Современные гормональные контрацептивные средства (в помощь начинающему врачу)

М.О.Кашежева
Кафедра детских болезней, акушерства и гинекологии (зав. – доц. З.Х. Узденова) Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова

Благодаря внедрению современных методов предупреждения беременности успешно решаются демографические, социальные и медицинские проблемы, связанные со снижением числа абортов, материнской и детской смертности.

Следует отметить, что контрацепция не только уменьшает число абортов, но и является профилактикой ряда заболеваний, в частности онкологических (рака яичников, эндометрия, шейки матки), что обусловливает еще большую популярность гормональных контрацептивов среди практических врачей.

Создание гормональной контрацепции явилось новой вехой в предупреждении беременности. Еще во второй половине прошлого столетия было отмечено, что во время беременности прекращается созревание фолликулов, т.е. в этот период становится невозможной повторная беременность.

Первым препаратом, предложенным для повседневной врачебной практики в виде таблеток, стал эновид (1960 г.). Он содержал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. С этого времени началась история развития комбинированных контрацептивных средств, которая может быть разделена на несколько этапов.

Препараты I поколения – комбинированные противозачаточные таблетки I поколения характеризовались низким индексом Перля, высоким содержанием гормонов (препараты эновид и инфекундин), а также нередко возникающими осложнениями, такими как тромбоэмболии. Развитие тромбозов и тромбоэмболий связывалось с высоким содержанием эстрогенов. Это объясняется тем, что эстрогены в зависимости от дозы увеличивают концентрацию и активность I, II, VII, Х и ХII факторов свертывания крови. Вместе с тем они снижают уровень антитромбина III. Эстрогены в больших дозах стимулируют синтез ангиотензиногена, что может вызвать повышение артериального давления. Среди других серьезных побочных действий следует отметить задержку жидкости, отеки, тошноту, возникновение чувства напряжения молочных желез и хлоазмы. Целью совершенствования комбинированных оральных контрацептивных (КОК) препаратов на первом этапе было максимальное снижение частоты развития этих осложнений.
Препараты II поколения (с низким содержанием эстрогенов) содержат гестагены в том же количестве, но содержание эстрогенов в них уменьшилось в 5 раз и составляло 30–35 мкг/день. В результате этого в 4 раза уменьшился риск возникновения тромбозов. Следует отметить, что у курящих женщин тромбогенный эффект эстрогенов усиливается за счет повышенного выделения тромбоксана. Поэтому курение, особенно у женщин старше 35 лет, являлось противопоказанием к приему любого контрацептивного препарата.
Различают две основные группы гестагенов, использующихся в пероральных контрацептивных препаратах: эстраны (например, норэтинодрел, норэтиндрон, диацетат этинодиола) и гонаны (например, левоноргестрел, дезогестрел, норгестимат и гестоден). Основными побочными действиями гестагенов являются следующие: уменьшение толерантности к глюкозе (что имеет особое значение при использовании данных препаратов у больных сахарным диабетом), повышение артериального давления, повышение массы тела, нежелательные изменения в составе липидов, усиление роста волос и депрессия. Возникновение некоторых из этих побочных явлений объясняется также андрогенным и минералокортикоидным действием прогестинов.
Хотя побочные явления, вызываемые эстрогенами, у препаратов II поколения стали менее частыми, менее выраженными и, как правило, обратимыми, было признано целесообразным дальнейшее совершенствование оральных гормональных контрацептивов в целях еще большего снижения свойственных им побочных действий. С этой целью необходимо было создать препараты III поколения, содержащие эстрогены и гестагены в еще меньшем количестве.

Препараты III поколения – к первой группе препаратов III поколения относятся контрацептивы, содержащие левоноргестрел. Левоноргестрел в минимальной эффективной дозе был включен в состав фазовых контрацептивных препаратов, разработанных впервые в США в начале 80-х годов с целью приблизить состав этих препаратов к уровню гормонов во время физиологического менструального цикла.
Левоноргестрел был первым прогестагеном, созданным синтетическим путем. В отличие от так называемых прогормонов он не требует для проявления своего действия дополнительных метаболических превращений. Биологическая доступность левоноргестрела (часть принятой внутрь дозы, которая достигла системного кровотока) составляет 100%. Левоноргестрел обладает наиболее сильным андрогенным, минералокортикоидным и глюкокортикоидным эффектами при применении в больших дозах. Малые его дозы вышеперечисленными эффектами не обладают. В настоящее время, по рекомендациям ВОЗ, доза эстрогенного компонента в КОК не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола (низкодозированные контрацептивы).

Ко второй группе относятся препараты, содержащие гестагены нового типа, синтезированные в целях уменьшения свойственных этим гормонам побочных действий. Их испытания проводились в Швейцарии, Голландии и США. Эти препараты получили название гестагенов III поколения.

К препаратам III поколения относятся препараты, содержащие дезогестрел, который так же, как и норгестимат, является прогормоном. В печени и желудочно-кишечном тракте дезогестрел быстро и полностью превращается в активное производное – 3-кето-дезогестрел. Биологическая доступность дезогестрела составляет 76%. Достоинствами оральных гормональных контрацептивов, содержащих дезогестрел, являются слабо выраженное андрогенное действие и отсутствие способности изменять толерантность глюкозы, низкая частота побочных реакций. Увеличение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) является благоприятным фактором снижения риска развития атеросклероза, инфарктов и инсультов. Минимальные изменения некоторых параметров свертывающей системы крови и фибринолиза указывают на то, что эти препараты не влияют на баланс системы гемостаза и не провоцируют тромбообразование. К недостаткам этих препаратов относится менее выраженный контроль менструального цикла.
Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться и расширяться.

Существующие в настоящее время гормональные контрацептивы в зависимости от состава и метода их применения подразделяются на:

1. Комбинированные оральные препараты, имеющие в своем составе эстрогенный и гестагенные компоненты.

2. Последовательные (секвентициальные) препараты: в I фазу цикла в течение 10–15 дней применяют только эстрогены и во II фазу цикла в течение 10 дней назначают эстрогены в сочетании с гестагенами.

3. Мини-пили, состоящие из микродоз гестагенов, которые принимают непрерывно с 1-го дня менструального цикла.

4. Посткоитальные препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов и принимаемые в первые часы после coitus.

5. Пролонгированные препараты.

Наибольшее распространение в настоящее время получили комбинированные эстроген-гестагенные препараты. По данным литературы, в последние десятилетия в разработке комбинированных эстроген-гестагенных препаратов прослеживаются три тенденции: снижение дозы стероидов, синтез стероидов с минимальными побочными эффектами и создание многофазных препаратов.

КОК в свою очередь подразделяются на два основных типа: 1) монофазные – с постоянной ежедневной дозой эстрогена и гестагена (микрогинон, регивидон, фемоден, диане-35, марвелон, силест, логест, новинет, регулон и др.); 2) многофазные: двух- и трехфазные — с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания уровня яичниковых гормонов (триквилар, трирегол и др.).

Действие гормональных контрацептивов осуществляется на различных уровнях системы гипоталамус-гипофиз-яичники-матка-маточные трубы. Они подавляют гонадотропную функцию гипофиза посредством торможения овуляции, вследствие чего наступает временная стерильность; тормозят функцию яичников, в связи с чем они уменьшаются в размерах, содержат много атретических фолликулов, секреция ими гестагенов снижается почти в 2 раза. Эндометрий также претерпевает изменения — подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла и преждевременной секреторной трансформации, позднее наблюдаются и атрофические изменения. Под влиянием гормональных контрацептивов замедляется перистальтика маточных труб и соответственно прохождение по ним яйцеклетки, изменяется биохимический состав цервикальной слизи, а отсутствие циклических изменений в ней, свойственное нормальному менструальному циклу, делает ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов.

Помимо высокой контрацептивной эффективности оральные контрацептивы обладают рядом терапевтических эффектов, непосредственно не связанных с их контрацептивным действием. Так, использование оральных контрацептивов в 2–3 раза снижает риск воспалительных заболеваний органов малого таза, оказывает благоприятный лечебный эффект при нейроэндокринных синдромах, альгоменорее, снижает вероятность возникновения железодефицитной анемии, ревматоидного артрита, успешно предупреждает развитие новообразований молочной железы, яичников и эндометрия.
Известно, что у части женщин в течение 1–3 мес применения эстроген-гестагенных контрацептивов возможно возникновение побочных реакций, которые объединяют в симптомокомплекс "псевдобеременность". Возникновение этих побочных реакций обусловлено метаболическими эффектами стероидов, входящих в их состав. Так, появление тошноты, рвоты, головокружения, отеков, обильных менструальноподобных реакций связано преимущественно с влиянием эстрогенного компонента. Жалобы на увеличение массы тела, раздражительность, повышенную утомляемость, депрессию, снижение либидо, появление акне чаще связывают с влиянием гестагенного компонента контрацептивов. Некоторые побочные реакции, такие как головная боль, нагрубание молочных желез, межменструальные кровянистые выделения, могут быть результатом воздействия обоих компонентов контрацептивного препарата. Как правило, побочные реакции чаще всего регистрируются в первые месяцы приема эстроген-гестагенных контрацептивов и самостоятельно исчезают без дополнительного лечения, не являясь показанием для прекращения гормональной контрацепции. Только у небольшого числа пациенток можно наблюдать индивидуальную непереносимость (рвота, аллергический дерматит, депрессия и др.), что заставляет прекратить прием препаратов и перейти на другие методы предупреждения беременности. Выраженность побочных реакций, а следовательно, и индивидуальная приемлемость гормонального контрацептива обусловлены помимо типа и дозы стероидных компонентов в контрацептиве исходным состоянием здоровья женщины, использующей этот метод предупреждения беременности. Поэтому необходимо осуществлять индивидуальный подбор гормональных контрацептивов у различных групп женщин с учетом особенностей здоровья пациенток и характеристик рекомендуемого контрацептива.

Абсолютными противопоказаниями к применению КОК, когда риск их применения превышает пользу, являются: тромбоэмболические заболевания, тяжелые поражения сердечно-сосудистой системы, сосудов головного мозга, нарушения функции печени, цирроз печени, желтуха, злокачественные опухоли органов репродуктивной системы, тяжелая форма сахарного диабета, беременность или подозрение на нее, кровотечения из половых путей неясной этиологии.

В связи с тем, что гормональные контрацептивы обладают способностью оказывать влияние на различные звенья репродуктивной системы женщины, они широко используются для лечения различных гинекологических заболеваний. Наиболее часто с терапевтической целью используются монофазные КОК, в которых сочетается эффект малых доз эстрогенов и относительно больших доз гестагенов. Механизм лечебного действия КОК состоит не только в торможении секреции гонадотропин-рилизинг-гормонов, гонадотропных и яичниковых гормонов, временном подавлении овуляции, но и в подавлении пролиферации эндометрия и митотической активности миометрия, снижении пролиферативных процессов в молочных железах. В целом патогенетический механизм их действия заключается в так называемом эффекте торможения гиперпроцессов в репродуктивной системе, что используется при ряде патологических состояний, преимущественно связанных с эндокринными расстройствами, в частности при нарушениях менструального цикла — от гиперполименореи и дисфункциональных маточных кровотечений до олигоменореи и некоторых форм аменореи.

Гормональная контрацепция представляет собой один из самых эффективных и приемлемых методов контрацепции для женщин репродуктивного возраста.

Литература
1. Богданова Е.А., Уварова. Опыт применения регулона и новинета у подростков.
2. Брилль К., Шниткер Дж., Албринт М. Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. 1996; 3: 68–73.
3. Мануйлова Н.М. Современные контрацептивные средства. Научн.-практ. изд-е. Изд. 2-е, перераб. и доп. М.,
1993; 200.
4. Назарова Н.М., Межевитинова Е.А., Куземин А.А. Гинекология 2000; 1.
5. Пал Шиклош. Мультицентровое исследование контрацептивных препаратов регулон и новинет/RGD: 52803.
6. Прилепская Н.В., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М. Опыт применения регулона и новинета у женщин репродуктивного возраста.
7. Прилепская Н.В., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А., Роговская С.И. Гормональная контрацепция. М., 1998; 216.
8. Тхостова Е.Б., Межевитинова Е.А. Клинические и фармакологические особенности дезогестрела.
Гедеон Рихтер в СНГ. 2000; 1: 39–43.
9. Хетчер Р., Ковал Д., Гест Ф. Руководство по контрацепции. Русское международное издание, 1994.
10. Bengiano G. Int J Fertil 1989; 34: 31–9.
11. Billota P, Favili S. Arzneimittelforschung 1988; 38: 932–4.
12. Burcman
RT. Am J Obstet Gynec 1993; 168: 1033–40.
13. Palatsi R, Hirvensalo E, Luicco P. et al. Acta derm Venerol 1984; 64: 517.
14. Follow К, Jushem M, Grill JH. et al. Contraception 1989; 40: 32541.
15. Rekers H. Acta obstet gynec scand. 1988; 67: 171–4.
16. Sp
itzer WO. Am J Obstet Gynec 1998; 179: 43–50.
17. Vinica L. J Steroid Biohem 1979; 10: 353–7.