ВВЕДЕНИЕ В ТЕОРИЮ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ

(с) С.Л.Плавинский, 2001

В приемное отделение поступает 67-летняя женщина с нормосистолической формой мерцательной аритмии. Попытки восстановления синусового ритма, предпринятые ранее, успехом не увенчались. Проведенное обследование показало отсутствие патологии клапанного аппарата сердца и тиреотоксикоза. Перед врачом встает вопрос о дальнейшей тактике. Известно, что при такой форме мерцательной аритмии основным осложнением является развитие инсульта. Базируясь на литературных данных, Ezekowitz и Levine (1999) показали, что частота инсультов у пациентов с мерцательной аритмией без других факторов риска составляет около 4,3% в год. Основной причиной инсультов является тромбообразование в предсердиях, риск которого можно снизить антикоагулянтной терапией. Данные клинических исследований, собранные Catherwood и соавт. (1999), показывают, что назначение аспирина значительно снижает риск развития инсульта (на 22%-36% ), однако назначение антикоагулянтов непрямого действия (варфарин) снижает этот риск еще больше (на 68%). Вместе с тем назначение антикоагулянтов немного увеличивает риск серьезных кровотечений (1,2% против 1,0% в группе плацебо), тогда как аспирин значимо не увеличивает риск кровотечения. Какой препарат назначить? Как сбалансировать риск осложнений терапии и ее эффект? Последний вопрос особенно интересен тем, что на самом деле мы не знаем, что произойдет с пациентом, поможет ли ему терапия. В некотором смысле врач и пациент играют с природой, играют в азартную игру, ставка в которой жизнь. Однако, как и в любой игре, решение надо принимать до того, как игра началась и решение надо принимать в условиях неопределенности. Дисциплина, которая занимается тем, как следует принимать решения в условиях неопределенности называется анализом принятия решений (decision analysis) и выросла она из общей математической теории, известной под названием теории игр.

Прежде чем, рассматривать эту методику в деталях, в качестве введения в проблему приведем упрощенный вариант клинического анализа принятия решений (КАПР).

Оценка соотношения пользы и вреда терапии

D.Sackett и соавт.(2000), а также McAlister и соавт. (2000) приводят методику, которую может использовать любой, даже очень занятый клиницист (согласно их данным среднее время оценки данной модели составляет около 3 минут). Данная методика включает оценку показателей эффективности, принятых в научно-доказательной (НДМ). В НДМ было предложено использовать несколько показателей, опирающихся на абсолютные характеристики риска (Laupacis et al., 1988). Одним из них является снижение абсолютного риска (ARR-absolute risk reduction). Если одно лечение снижает риск смерти с 80% до 40%, а второе - с 0,8% до 0,4%, то снижение абсолютного риска составит 80%-40%=40% в первом случае и 0,8-0,4=0,4% - во втором. Проблема заключается в том, что для практикующего врача такие показатели не всегда наглядны. С целью увеличения их наглядности было предложено брать величину, обратную снижению абсолютного риска. Эта величина оказывается числом больных, которых необходимо лечить для того, чтобы предотвратить один случай нежелательного события (NNT – number needed to treat). Легко показать, что для первого случая из нашего примера необходимо лечить более двух человек (100/40=2.5), чтобы предотвратить одну смерть, а во втором необходимо лечить двести пятьдесят человек, чтобы предотвратить одну смерть (100/0,4=250).

Если для принятия решения используется показатель NNT, то описываемая методика включает нескольких простых шагов:

1. Выявить предпочтения пациента. На этом этапе устанавливается, насколько высоко пациент ценит то, что он может приобрести в результате лечения и то, что может потерять. Для получения относительной ценности используется визуальная аналоговая шкала, на которой 1 означает полное здоровье, а 0 – смерть.

2. Рассчитывается отношение вероятности пользы к вероятности вреда. Для этого клиницист может использовать NNT и количество лиц, которым лечение может повредить (NNH – величина, обратная разности частоты побочных эффектов в группе лечения и контроля) – тогда отношение будет равно NNH/NNT. При этом можно модифицировать NNT, если эффект от лечения у данного пациента ожидается более высоким, чем в исследовании, на результаты которого опирается клиницист.

3. Умножить полученную величину на отношение ценности приобретаемого в ходе лечения к теряемому в результате побочных эффектов. Полученная величина и позволяет принять решение о назначении препарата.

Небольшой пример, взятый из книги Sackett, позволяет прояснить методику. При исследовании применения интерферона для задержки прогрессирования рассеянного склероза (РС) было установлено, что частота прогрессирования в контрольной группе составляет 50%, а в группе лечения – 39% (NNT=100/(50-39)=9). Осложнения (гриппо-подобные симптомы и воспаление в месте укола) наблюдались в 37% случаев в контрольной группе и в 64% в группе лечения (NNH=100/(64-37)=4). Пациент, будучи снабжен информацией о тяжести прогрессирующей формы РС и побочных эффектах решил, что ценность состояния в развернутой форме РС составляет 0,05 (очень близко к состоянию смерти), а вот ценность состояния с побочными эффектами терапии составляет 0,95. Ценность предотвращаемого случая РС составляет 1-0,05=0,95, а уплачиваемая за это цена побочных эффектов 1-0,95=0,05. Отношение этих двух величин составляет 19. Умножая эту величину на отношение NNH/NNT получаем 4/9*19=8.5:1 в пользу применения интерферона.

Если теперь предположить, что абсолютно такие же результаты были получены для лечения значительно более легкого заболевания (например, лечения головных болей) и пациент считает, что ценность состояния с головной болью составляет 0,8, то тогда отношение ценностей составит 1,2, а умножение на отношение NNH/NNT даст 4/9*1,2=0,53 или почти 2 к 1 в пользу отказа от лечения.

При применении любого, а в особенности подобного ориентировочного метода, весьма большой проблемой является определение адекватных для данного конкретного пациента показателей эффективности терапии. Надо отметить, что найти информацию, полностью соответствующую данному пациенту весьма сложно и, как утверждает одно из следствий шутливого закона Мэрфи "Чем важнее для Вас данная информация, тем выше вероятность, что найти ее не удастся". Ниже будут описаны некоторые подходы принятия решений в условиях отсутствия информации (критерии Вальда и Гурвица), однако иногда клиницист может воспользоваться несколько более точным методом оценки эффекта. Дело в том, что клинические исследования довольно часто приводят не только частоты наступления патологических изменений в группе лечения и группе контроля, но и отношения шансов их развития. Этот показатель - отношение шансов развития осложнений в группе контроля и лечения (OR - odds ratio) может использоваться для оценки показателей эффективности для данного конкретного пациента. При этом необходимо знать, какова вероятность развития этих осложнений у пациента при отсутствии терапии (CER - control event rate, частота развития осложнений в контрольной группе). Эти данные могут быть получены из результатов наблюдения за группой контроля рандомизированных клинических исследований, но могут быть взяты и из результатов проспективных эпидемиологических исследований. Зная отношение шансов (т.е. эффективность терапии в некоем, наиболее приближенном к анализируемым условиям исследовании) и вероятность развития патологического процесса у пациента при отсутствии лечения можно оценить NNT:

Аналогичным образом можно оценить и возможный "вред" от терапии (побочные эффекты и осложнения). Для них применяется формула расчета NNH:

здесь под CER понимается частота развития подобных эффектов и осложнений в группе контроля.

Для примера проанализируемуем использование этого подхода при выборе терапии для 65-летней женщины с артериальной гипертензией и сахарным диабетом, перенесшей достаточно легкий инсульт и имеющей умеренный стеноз (50-60%) левой сонной артерии (пример взят из работы McAlister и соавт., 2000). Стоит ли рекомендовать этой пациентке эндартериоэктомию?

Если известно, что отношение шансов развития инсульта для группы перенесшей эндартериоэктомию в сравнении с контролем составляет 0,49 (Barnett и соавт, 1998), а вероятность повторного инсульта у 65-летнего пациента с сахарным диабетом составляет 8,4% в год (Elnelholum и соавт., 1998), то эффективность терапии можно оценить как

NNT=[1-0.084*(1-0.51)]/[(1-0.084)*0.084*(1-0.51)]=24

(по соглашению, NNT всегда округляется до ближайшего целого числа).

Однако риск инсульта у женщин этого возраста значительно ниже, поэтому NNT должно быть увеличено. Согласно McAlister и соавт., риск ниже примерно в четыре раза, поэтому NNT составляет 24*4=96. С другой стороны даные мета-анализа 51 исследования эндартериоэктомии показывают, что периоперативная смертность составляет 1,6% (Rothwell и соавт.,1996). Из этих данных оценить NNH можно напрямую NNH=100/1,6=63. Однако данные другого исследования (Rothwell и соавт., 1995) показывают, что при проведении энартериоэктомии периоперативная смертность женщин значительно выше, чем у мужчин (OR=1,44). Кроме того, у пациентки имеется гипертензия, что еще больше повышает риск развития осложнений. Поэтому клиницист может посчитать, что для нее вероятность осложнений эндартериоэктомии, принимая во внимание пол и наличие гипертензии в два раза выше. Тогда откорректированное значение NNH составит NNH/2=63/2=32 (NNH также округляются до ближайшего целого числа).

На этой стадии отношение NNH/NNT составляет 32/96 или 3 к 1 против эндартериоэктомии. Теперь необходимо принять во внимание отношение пациента к тому состоянию, от которого врач пытается его избавить (инсульт) и то, какую плату за это, возможно, придется заплатить. Данная пациентка очень опасается развития парализующего инсульта и поэтому она приравнивает его к неминуемой гибели (ценность исхода 0,0). С другой стороны, она указывает, что возможность гибели при каротидной эндартериоэктомии не полная, поэтому осложнения при данной процедуре получают оценку 0,25. Таким образом, ценность предотвращения инсульта для нее составит 1-0=1, а вот цена, которую за это придется заплатить 1-0,25=0,75. Отношение ценностей составит 1/0,75=1,3. Используя это соотношение, получаем, что даже с учетом страха пациентки перед инсультом наиболее адекватной тактикой будет консервативное лечение 32/96*1,3=0,43 или 2 к 1 против эндартериоэктомии. Для мужчины того же возраста и с теми же сопутствующими заболеваниями вывод будет иным - 63/24*1,3=3,4, или 3 к 1 в пользу эндартериоэктомии.

После рассмотрения упрощенных методик КАПР, познакомимся с теоретическим базисом теории принятия решений - теорией игр.

Теория игр

В 1944 году математик Джон фон Нейман и экономист Оскар Моргенштерн сформулировали и опубликовали теорию приятия решений в условиях неопределенности. Их книга называлась "Теория игр и экономическое поведение". Надо отметить, что теория носила нормативный, а не психологический характер, т.е. она пыталась сформулировать правила принятия наиболее оптимального решения, а не попытаться объяснить, каким образом люди принимают решения.

В игре могут сталкиваться интересы двух и более противников - в первом случае игра называется парной, а во втором - множественной. Участники игры могут образовывать коалиции. Множественная игра с двумя постоянными коалициями превращается в парную игру. В клинических условиях врач и пациент образуют коалицию, которая играет против природы (этот тип игр называется играми с природой или статистической теорией принятия решений). Надо заметить, что, в отличие от разумных игроков, которые делают все, чтобы противник проиграл, природа никоим образом не заинтересована в исходе игры. На самом деле это усложняет процесс принятия решения, поскольку никто не знает, что в действительности произойдет при отказе от лечения.

Следует различать понятия "игра" и "партия игры". Игра представляет собой совокупность правил, регламентирующих поведение игроков. Каждый конкретный случай разигрывания игры от начала до конца представляет собой индивидуальную партию игры. Понятно, что предсказать исход конкретной партии невозможно и поэтому решение принимается, исходя из предположения о многократной повторяемости ситуации. Поэтому поведение в соответствии с рекомендациями теории является оптимальным "в среднем". Иными словами, как отмечает J.Steiner "мы не можем быть уверены, что польза от лечения будет принесена именно этому пациенту, но мы рекомендуем его, поскольку так мы делаем все возможное, чтобы предотвратить негативный исход".

Каждая партия игры есть процесс, развивающийся во времени. Элементами этого процесса являются ходы. Правила игры определяют последовательность ходов и указывают характер каждого хода. Ход может быть личным, который осуществляется в результате сознательного выбора игроком одного из множества возможных действий. В нашем примере врач может решить назначить аспирин, варфарин или оставить пациента без антикоагулянтов. Случайный ход также представляет собой выбор одного из вариантов действий, но здесь выбор осуществляется не игроком, а неким механизмом случайного выбора. Развитие инсульта или осложнений антикоагулянтной терапии является примерами случайных ходов.

Для наименования результатов личных и случайных ходов в теории игр используются разные термины. Решение, принятое при личном ходе называется выбором. Выбор, осуществленный при случайном ходе, называется исходом этого хода.

В результате игры игрок приобретает или проигрывает что-то. При этом каждый исход игры имеет для игрока некоторую ценность. В своей книге Дж. фон Нейман и О. Моргенштерн сформулировали понятие о полезности или ценности исхода (utility). Это понятие базируется на основных аксиомах теории игр. В современной интерпретации они выглядят следующим образом.

1. Предпочтения существуют и они транзитивны. Для любой пары альтернатив либо первая из них предпочтительнее второй, либо вторая предпочтительнее первой, либо альтернативы одинаково привлекательны (непривлекательны). Кроме того, если существует три возможных исхода и первый исход предпочтительнее второго, а второй исход предпочтительнее третьего, то первый исход предпочтительнее третьего.

2. Независимость. Для индивидуума не важно, наступает исход в две стадии или в одну, если при этом вероятности конечного исхода одинаковы. Переводя это на медицинский язык можно сказать, что для индивидуума не важно, наступает ли после принятия решения о назначении терапии Х смерть с вероятностью р или за назначением терапии следует развитие осложнения Y с вероятностью р1, которое приводит к смерти с вероятностью р2, если р=р1*р2.

3. Непрерывность предпочтений. Если имеется три исхода, причем первый исход предпочтительнее второго, а второй предпочтительнее третьего, то всегда существует некоторая вероятность р при которой индивидууму все равно, наступит ли второй исход со 100% вероятностью или наступит первый исход с вероятностью р, или третий исход с вероятностью 1-р. В медицине это означает, что если у человека с патологией есть возможность вылечиться (первый исход), остаться в данном состоянии (второй исход) или умереть (третий исход), то всегда существует некая вероятность, при которой он сможет рискнуть возможностью смерти в процессе лечения (вероятность р) для избавления от заболевания (вероятность 1-р).

Полезность исхода в классическом варианте определяется при помощи процедуры т.н. стандартной азартной игры (standard gamble, SG). Следует отметить, что азартные игры это те игры, в которых присутствуют только случайные ходы.

При проведении процедуры стандартной азартной игры вначале выбираются три возможных исхода. Один из них наиболее желательный, второй явно неприемлемый и третий - тот, полезность которого необходимо выяснить. Изучение ценности состояния может проводиться либо после предъявления испытуемому полного описания состояния (если надо получить ценности для конкретного пациента) или на основе опроса лиц, переживших его. Затем испытуемому предлагают представить ситуацию выбора, в которой он может с определенностью выбрать либо третий вариант, либо смесь первого и второго. При этом вероятности первого и второго исходов в этой "смеси" варьируются. То соотношение вероятностей желаемого и неприемлемого исходов, при котором испытуемый не может решить, что он предпочитает: "смесь" первого и второго исходов или третий и называется полезностью исхода.

Поясним сказанное на примере. Необходимо выяснить полезность (ценность) умеренной постгеморрагической анемии (уровень гемоглобина от 70 до 90 г/л). Ценность данного состояния определяется относительно двух референтных состояний - полного здоровья и смерти. Вначале испытуемого просят представить себе ситуацию, что он стоит перед двумя дверями. Если он войдет в одну из них он навсегда останется с симптомами постгеморрагической анемии, если войдет во вторую, то с вероятностью 1:1 симптомы полностью пройдут, но с такой же вероятностью пациент погибнет. Испытуемый выбирает жизнь с симптомами. Далее шансы выжить повышаются до 2:1, 3:1 и т.д. Наконец, при шансах выжить 20:1 испытуемый сообщает, что оба варианта равнопривлекательны. Шансы 20:1 соответствуют соотношения вероятности смерти и полного здоровья 0.05 и 0.95. Соответственно для данного испытуемого ценность состояния постгеморрагической анемии составляет 0.95. Величина, равная вероятности нижнего референтного состояния (в нашем случае смерти) иногда называется ценой данного состояния. Она показывает, чем готов пожертвовать испытуемый для того, чтобы избежать неблагоприятного исхода.

Процедура стандартной азартной игры не являются единственной, используемой для изучения ценностей исходов в рамках клинического анализа принятия решений (КАПР). Другими используемыми методиками являются процедуры временной эквивалентности (time trade-off), визуальные аналоговые шкалы и оценка готовности заплатить (willingness to pay, используется, в основном, в экономических приложениях).

Основная идея процедуры временной эквивалентности заключается в том, что пациенту предлагается выбрать, что бы он предпочел - прожить остаток жизни с данным заболеванием или иметь более короткую жизнь, но в полном здравии. Продолжительность здоровой жизни уменьшается до тех пор, пока пациент не отметит, что обе альтернативы равнозначны. Соотношение продолжительностей здоровой жизни и жизни в изучаемом состоянии и принимается равной ценности данного состояния. Хотя эта техника считается более понятной для пациента, она поднимает ряд вопросов. Во-первых, чем больше продолжительность предстоящей жизни, тем легче человек согласен пожертвовать временем в ее конце (известный феномен "подешевения" времени). Как отмечают Torrance и Feeny (1989), методики временной эквивалентности и стандартной азартной игры дают одинаковые результаты только в том случае, если функция, описывающая полезность дополнительных лет жизни линейна со временем, что наблюдается редко. Поэтому метод эквивалентности недооценивает полезность состояний (особенно хронических). Read и соавт. (1984) показали, что результаты, полезности, полученные при помощи метода временной эквивалентности оказалсь на 0.07 - 0.17 меньше, чем полезности, полученные по методу стандартной азартной игры.

Методика визуальной аналоговой шкалы, популяризированная Straus и соавт. (Sackett и соавт., 2000; McAlister и соавт., 2000) предполагает, что пациенту дается визуальная шкала, на концах которой находятся референтные состояния (например, полное здоровье и смерть). Затем пациента просят расположить на этой шкале изучаемые состояния (например, инсульт и тяжелое желудочно-кишечное кровотечение). Относительное расстояние от начала шкалы до соответствующего маркера состояния и является ценностью данного исхода. Хотя Torrance и Feeny (1989) считают, что эта методика выявляет не полезности (в смысле фон Неймана и Моргенштерна), а предпочтения, другие авторы считают, что для занятого клинициста эта методика наиболее приемлема. Более того, она позволяет "приравнять" предотвращаемую в результате лечения патологию осложнениям терапии (используя так называемую относительную цену терапии - отношение цены осложнений терапии к цене предотвращаемой патологии).

Согласно данным, приводимым Guyatt и соавт (1999), пациенты считают, что 1 случай тяжелого инсульта равноценен 5 эпизодам тяжелого желудочно-кишечного кровотечения (ценность относительно инсульта 0.83). При этом ценность самого инсульта составляет 0.4. Используя эти данные можно оценить ценность кровотечения относительно смерти в 0.9 (хотя Guyatt и соавт., приводят иное значение полезности - 0,8)

Еще одной методикой выявления ценностей является т.н. конджойнтный (conjoint) анализ. В рамках этого подхода испытуемым предлагают ранжировать по привлекательности разные сценарии, а затем используют специальный математический аппарат для того, чтобы рассчитать полезности отдельных составляющих этих сценариев. Поскольку эта методика плохо применима у постели больного, она используется только при оценке технологий здравоохранения, и будет обсуждаться позднее, так же как и оценка откорректированных на качество жизни лет (QALY).

Ценность некоторых состояний приведена в табл. 1

Табл.1 Ценности некоторых состяний (по Torrance и Feeny, 1989; Guyatt и соавт, 1999)

Ценность

Полное здоровье

1,0

Менопаузальные сиптомы

0,99

Побочные эффекты гипотезивной терапии

0,95-0,99

Стенокардия легкой степени тяжести

0,90

Пересадка почки

0,84

Стенокардия умеренной степени тяжести

0,70

Кровоизлияние в следствие терапии, в т.ч.

0,63

Тяжелое в ЦНС

0,4

Легкое в ЦНС

0,8

Желудочно-кишечное

0,8

Гемодиализ на дому

0,54-0,64

Тяжелая стенокардя

0,50

Инсульт, в т.ч.

0,50

тяжелый

0,4

легкий

0,8

Депрессия и одиночество

0,45

Слепой или глухой

0,39

Потребность в помощи другого человека для того, чтобы ходить

0,31

Смерть

0,0

Прикован к постели с тяжелыми болями

<0,0

Бессознательное состояние

<0,0

После того, как ценности состояний были получены, их нужно свести в одну таблицу. По традиции, идущей от анализа экономических ситуаций и игр, эта таблица называется платежной матрицей или матрицей выигрышей (в зависимости от того, находятся ли в ней цены или ценности исходов). Если мы говорим про игры с природой, то в строках этой таблицы находятся возможные стратегии игрока (врача), а в столбцах - возможные стратегии природы. В ячейках таблицы будут находиться цены (ценности) состояния в зависимости от стратегии игрока. В условиях клинических задач это будет не что иное, как полезность исхода, умноженная на его вероятность в сравнении с референтной стратегией (отсутствие лечения).