Время инфекций

Из P.Ewald. Plague time. Anchor books, New York, 2002


Вирулентность острых инфекций.

Мы их пища. Те микроорганизмы прошлого, которые наилучшим образом использовали наши тела, для своего размножения, стали микроорганизмами настоящего. Те микроорганизмы настоящего, которые наилучшим образом используют наши тела для своего размножения, будут микроорганизмами будущего. А почему мы должны думать по поводу успехов одного микроорганизма и неуспехов другого? Не являются ли они все просто плохими ? Простой ответ - нет. Мы никогда не сможем избавиться от них, их будущее - это наше будущее. Если их будущее пойдет одним путем, мы будем относительно здоровы. Если оно пойдет другим путем, мы будем больными, или даже мертвыми. Поэтому вопрос заключается в следующем, как они выживают, или даже вернее, как они эволюционируют?

Удивительно, что пренебрежение ко взгляду на мир с точки зрения микроорганизма, не ограничивается одним средним человеком. Оно справедливо для медицины, как целого, на протяжении всей ее истории. Только в течении последних двадцати лет исследователи стали обращать внимание на важность анализа эволюционных возможностей микроорганизмов. Этот анализ предлагает решение для наиболее серьезных проблем медицины, так же, как и для тех проблем, которые вызывают наибольшее раздражение. СПИД, туберкулез и малярия важны, потому, что они наносят очень большие повреждения человечеству. Хотя большинство людей, которые читают эту книгу, не будут страдать от этих заболеваний, тем не менее, они настолько часто встречаются, что наши жизни находятся под их влиянием, пусть и не в прямом смысле. С другой стороны грипп и простуда не угрожают для жизни, но они также являются важными, потому, что они тоже оказывают большое влияние на нашу жизнь.

Анализ заболеваний, с точки зрения микроорганизма, наилучшим образом проанализирован в отношении острых инфекционных болезней. Это те заболевания, которые большинство из нас вспоминают, при упоминании понятия - инфекционные болезни. Этими заболеваниями являются: простуда, стрептококковое воспаление, пневмония. Обычно они появляются внезапно, в течении недели или двух после того, как микроорганизм проник в тело и, как правило, под воздействием нашей иммунной системы, они проходят без следа в течении нескольких недель.

Обычно возбудители острых инфекционных заболеваний хотят получить быстрый доход, за короткий промежуток времени. Их возбудители похожи на игроков на бирже, которые быстро хотят стать богатыми, а не поддерживать здоровье тех, на кого они набросились. Если они зависят от того, насколько хорошо себя чувствует их хозяин, то тогда их эффект будет достаточно положительным.

Биологические паразиты используют пищу, и они тратят эту пищу на репродукцию для своего воспроизводства. На самом деле для любого типа паразита, микроорганизма или человека, его возможности для эксплуатации зависят от того, является ли относительно здоровый хозяин необходимым, для того, чтобы захватить следующего хозяина. Если достаточно иметь больного хозяина, тогда даже самый вредный паразит может процветать.

Микроорганизмы не могут сознательно планировать свои действия, но естественный отбор создает патогенные микроорганизмы таким образом, что они действуют стратегически, как бы планируя свои действия, создавая впечатление, что они создают какие-то планы. Стратегические возможности могут быть поняты как конкуренция, которая возникает в двух конкурсах. Первый конкурс возникает внутри хозяина, где выигравшим является тот конкурент, который наиболее эффективно использует хозяина, как пищу для своего собственного размножения. Второй конкурс - это передача патогена к новому хозяину. Те патогены, которые успешно растут внутри хозяина, теперь конкурируют друг с другом, для того, чтобы заразить неинфицированных членов общества. Патоген, который никогда не передается новому хозяину - обречен. Если его не разрушает иммунная система хозяина, конец его гарантирован после смерти хозяина, в котором он живет.

Эти два конкурса требуют абсолютно разных талантов. Самые лучшие конкуренты, или наилучшие для выживания те микроорганизмы, которые способны проявить их в обоих случаях и, которые могут создать наибольшее количество жизнеспособных потомков, таким образом, доминируя следующий цикл. Естественный отбор оценивает сильные и слабые стороны конкурирующих патогенов точно так же, как судьи биатлона оценивают сильные и слабые стороны конкурентов в разных областях. Естественный отбор, однако, присуждает очки за количество копий генетических инструкций, которые были переданы в популяцию. Патогены зарабатывают эти очки, размножаясь. Патоген, который берет от хозяина слишком много и таким образом мешает своим способностям перейти к следующему хозяину, может оставить меньше потомков, чем менее активный патоген. Другой конкурент может произвести меньше потомков внутри хозяина, но сохраняя своего хозяина относительно здоровым, он может передать их следующему хозяину, если, например, тяжелое заболевание ухудшает возможности для передачи. Если патоген для передачи полагается только, например, на чихание в офисе или в школьном классе, то для него будет катастрофой человек, который заболел и остается лежать в кровати. Но абсолютно справедливым тогда будет и обратное, если патоген не должен полагаться на мобильность хозяина, тогда более быстрые конкуренты могут получить большие оценки в биатлоне эволюции. Иными словами, поскольку генетически закодированные характеристики микроба, помогли ему выиграть конкуренцию на одной стадии эволюции, могут ухудшить его возможности на другой. Эволюционные биологи стараются взвесить все факторы, которые связаны с каждой характеристикой. Быстрый рост внутри хозяина обычно включает такую эволюционную балансировку. Польза от производства большого количества потомков внутри человека взвешивается, против уменьшенных шансов обнаружить уязвимого нового хозяина, если инфицированный хозяин слишком болен, для того, чтобы передвигаться. Эволюционные биологи - это эксперты по эффективности, когда они оценивают выгоду, по отношению к затратам.

Базовые эволюционные принципы, на которых базируется такой анализ, трансформировали современное понимание инфекционных болезней и обещают трансформировать саму медицину, поскольку они указывают на фундаментальные ошибочные воззрения на природу заболеваний. На протяжении всего двадцатого столетия ведущие авторитеты в науках о здравоохранении верили, что совместная эволюция патогенов и их хозяев неизбежно ведет к более доброкачественному сосуществованию. Они пришли к этому ошибочному выводу, в связи с тем, что не учитывали ту самую балансировку, которая является частью любой конкуренции. Они фокусировались на долгосрочном выживании некоего вида паразитов, как целого, а не на успехи отдельных конкурентов внутри вида. Эту ошибку можно частично отнести за счет привлекательности фразы "выживаемость видов". Когда эта фраза вертится в голове, как припев из песенки, многие ученые медики решили, что естественный отбор каким-то образом напрямую способствует выживанию видов. Он этого не делает. Скорее, естественный отбор работает на основании разницы скорости, с которой определенные генетические инструкции, передаются различным генетическим инструкциям, которые встречаются у индивидуумов одного и того же вида. Выживаемость вида может быть более хорошей или более плохой, как результат этого. Но исчезновение вида, если оно действительно возникает, не может повлиять на любую конкуренцию, которая возникает до этого исчезновения.

Естественный отбор получает свою власть от различий в выживаемости и репродукции конкурентов внутри вида, что в свою очередь определяет различия в передаче генетических инструкций, которые находятся внутри этого индивидуума. Вот именно на это и должен смотреть человек, если он хочет понять, почему инфекционные болезни являются тем, чем они являются, и что мы можем сделать, для того, чтобы контролировать их, поскольку это как раз является той стратегией, при помощи которой формируются возбудители этих инфекций.

На крыльях и по воде.

Взаимосвязь между хозяином и паразитом может вылиться в любое сочетание - от крайне летальной до взаимно-успешной; настолько успешной, что ни один из участников этой связи не может выжить без другого. Анализ пытается объяснить, почему данная инфекция расположилась именно в данной точке этого континуума на протяжении миллионов лет или только в течение нескольких месяцев. Скорость, с которой происходят изменения, зависит от многих вещей. Какая степень вариации существует среди микроорганизмов, как много времени требуется для того, чтобы сгенерировать вариабельность, которая будет полезной для микроорганизма, различия в успешности между конкурирующими микроорганизмами, и что хозяин имеет и может использовать для борьбы с микроорганизмом. Результаты могут и не быть стабильными.

Особым значением для анализа результатов, является зависимость передачи патогена от мобильности хозяина. Если способ передачи позволяет патогену достигать уязвимого хозяина, даже в том случае, если инфицированный хозяин полностью иммобилизован заболеванием, в этой ситуации мы ожидаем, что естественный отбор будет способствовать появлению тяжелых болезней. Среди заболеваний, которые передаются москитами, например, даже больной человек может служить источником инфекции, поскольку москиты заботятся о передаче возбудителя. На самом деле, больные индивидуумы могут даже являться более хорошим источником инфекций, поскольку они значительно хуже могут сгонять с себя москитов. Как можно ожидать от этой точки зрения, заболевания, которые передаются москитами, мухами цеце, вшами и другими насекомыми, имеют тенденцию быть более опасными, чем те заболевания, которые полагаются на прямую передачу от человека к человеку. Этот простой аргумент объясняет, почему возбудители малярии, желтой лихорадки и сонной болезни значительно быстрее приводят к иммобилизации хозяина, чем возбудители респираторных заболеваний, таких как простуда, которая в обычно вызывает только насморк, кашель и чихание.

Москиты и другие организмы, которые переносят возбудителей от человека к человеку, называются вектором. Заболевания, которые они переносят, достаточно логично обозначаются как заболевания, передающиеся вектором. В группе заболеваний, которые передаются при помощи вектора, наиболее часто встречаются заболевания с возможным летальным исходом, включая малярию, сонную болезнь и желтую лихорадку. Но даже те возбудители, которые не являются смертельными, имеют тенденцию быть достаточно тяжелыми и иммобилизующими. К этой группе, например, принадлежит вирус лихорадки денге. Близкий родственник желтой лихорадки и вируса лихорадки Западного Нила, он передается тем же самым москитом, который передает желтую лихорадку: Aedes aegypti. Вирус лихорадки денге убивает менее, чем одного из каждой сотни людей, которых он инфицирует, но малая вероятность смерти, является слабым утешением для пациента, у которого возникла эта лихорадка. Как совершенно четко видно из описания, сделанного экспертом по тропическим заболеваниям Аланом Спиром, описывающим свой собственный случай лихорадки денге, которой он заразился в Восточной Африке. "Головная боль, с ощущением стука молотком, начинающаяся в глубине глаз, с ощущением давления и распирания, которое можно было сравнить с кипящим чайником, лихорадка, сначала достаточно мягкая, но затем все более и более усиливающаяся, сопровождалась потливостью и сильными мышечными болями. Эта боль возникала в глубине спины и икр, и было полное впечатление, что их выворачивают наизнанку". Лихорадку денге очень часто называют костоломной лихорадкой, поскольку боль, возникающая при этом, заставляет пациента поверить, что его кости медленно ломаются.

Вирус лихорадки денге по всей вероятности перешел от обезьян много столетий тому назад. Хотя она обычно встречается в узкой полосе, равной двадцати пяти градусам долготы от экватора, она обнаруживается в Индии, Юго-Восточной Азии, Африке, на Карибских островах и в Мексике. Используя в качестве своего транспортировщика москитов, она очень быстро заражает одну деревню, за тем переезжает в другую деревню, городок или даже крупный город, где москиты вида Aedes, а соответственно и вирусы имеют легкий доступ к своей человеческой пище. Затем вирусы возвращаются для того, чтобы повторить этот процесс с новым количеством уязвимых людей в группе, если их количество достаточно возросло, путем новых рождений, новых эмигрантов, или постепенным снижением иммунитета после предыдущей инфекции. Лихорадка денге - это ужасное испытание для зараженного. Однако, иммобилизация, которая возникает при этом, позволяет вирусу денге быстрее переноситься с одного человека на другого, делая его более удобной целью для москитов.

Зависимость передачи от подвижности хозяина также объясняет, почему некоторые диарейные заболевания, являются смертельными, а другие просто вызывают некоторые неудобства. Люди, сами того не желая, создали "культурный спектр", который транспортирует патогены от одного иммобилизированного хозяина к другому, примерно таким же образом, каким москиты переносят малярию и денге. Если запасы воды недостаточно хорошо защищены, стирка одежды и постельного белья может заражать воду, таким образом инфицируя сотни других людей, даже если человек, который заразил эти материалы полностью иммобилизован, страдая от тяжелой холеры или дизентерии. Патогены, передающиеся водой, платят крайне низкую стоимость за передачу, если они эксплуатируют человека настолько интенсивно, что человек полностью иммобилизирован, поскольку они все еще могут быть переданы от иммобилизированного хозяина, и они выигрывают очень много, эксплуатируя инфицированного хозяина, поскольку зараженная вода может передать этого возбудителя значительно большему количеству людей, чем сам инфицированный человек. Патогены, распространяющиеся водой, не ограничиваются только друзьями и знакомыми инфицированного человека, любой человек, который пьет эту воду, является их потенциальной жертвой.

Сравнение человеческих диарейных заболеваний подтверждает центральное предсказание данного типа анализа,- чем более водозависимой является диарейная бактерия, тем более она смертельна. Эта взаимосвязь объясняет почему холера, брюшной тиф и дизентерия высоко летальны, и что бактерии, которые инфицируют кишечник, жителей, живущих в богатых странах, обычно настолько мягкие. Эта эволюционная перспектива также объясняет, почему путешествие в бедные страны без адекватной защиты питьевой воды, является весьма опасным, даже тогда, когда такая страна не имеет высокой распространенности заболеваний, передаваемых вектором, таких как малярия, денге и желтая лихорадка. Диарейный патоген, который проникает в тело путешественника через зараженную пищу или питье, имеет длительную эволюционную историю трансмиссии, которая не полагалась на мобильных людей. Путешественник чувствует это наследие значительно более интенсивно, чем местные жители, поскольку у местных жителей уже имеется иммунитет. Местные жители обычно уже заплатили цену в начале жизни, когда они были новорожденными или грудничками и их жизнь зависела от защиты, которую может дать их иммунная система. Те дети, которые не прошли этот тест, присоединились к трем миллионам детей, которые хоронятся в бедных странах каждый год, детей, которые умерли от чего-то настолько простого, как диарея. У путешественника мало вероятности умереть от инфекции, обычно потому, что путешественник имеет доступ к простым, но жизне-спасающим дозам антибиотиков и регидратирующим растворам. Путешественник сам может получить опыт из первых рук, увидеть, что такое жить в бедных странах, и оценить, то как жили люди в богатых странах, всего лишь несколько поколений тому назад. В девятнадцатом веке почти все городские центры имели те же самые ужасные диарейные микроорганизмы. Разрешая загрязнять фекалиями питьевую воду, технология того времени способствовала распространению высоко летальных возбудителей. Дети богатых и бедных стран играли в одной и той же лотерее, которая сейчас проводится только в бедных странах. В тех областях, где имеются плохие источники воды, один из десяти детей, обычно, умирает. В тех случаях, когда источники воды защищены, даже наиболее опасные микроорганизмы исчезают также предсказуемо, как уходят актеры со сцены в конце игры.

Что пациенты приносят из больницы?

Больничные инфекции имеют свой собственный культурный вектор врачей, медицинских сестер и санитаров, которые, сами того не желая, переносят микроорганизмы от пациента на свои руки, а затем со своих рук, другому пациенту либо напрямую, либо непрямым способом, загрязняя объекты, имеющиеся в больнице. Такая передача является основным путем переноса возбудителей для всех серьезных инфекций, возникающих в больницах, таких как стафилококковая, стрептококковая, энтерококковая инфекции и инфекция, вызываемая Clostridium difficile, которая может вызывать угрожающие жизни инфекции кожи, легких и кишечника. Сам медицинский персонал обычно не инфицируется, частично потому, что они менее уязвимы, чем их пациенты, частично потому, что они моют руки, прежде чем уйти из больницы, а частично потому, что они уже выработали иммунитет к больничным микроорганизмам. Эта истории стара, как сами больницы.

Вначале 1850-х годов венгерский врач Игнац Земмельвейс удивлялся тому факту, что одна из восьми здоровых рожениц, которые были госпитализированы в больницу Венского университета, для родовспоможения, покидали эту больницу в гробах. Лихорадка рожениц, которая убивала рожениц вскоре после родов, характеризовалась сепсисом, который в середине девятнадцатого века означал проникновение в кровь гнилого или гниющего материала. Сегодня это означает, что они страдали от заболевания, которое было вызвано наличием микробов или их токсинов в крови, обычное последствие больничной инфекции.

Удивление Земмельвейса превратилось в ужас, когда он начал понимать причины для такой странной статистики больничных смертей. Он обнаружил, что женщины умирают от того же самого заболевания, которое врачи и студенты медики изучали в морге, в промежутках между вагинальным обследованием будущих рожениц. Что еще более важно, он обратил внимание, что те женщины, которым проводилось вагинальное обследование, с большей вероятностью заболевали, чем те, которым оно не проводилось. За десятилетие до того, как Пастер и Кох создали инфекционную теорию возникновения заболеваний, он пришел к выводу, что врачи и студенты медики сами того не желая, убивали рожениц, передавая им некий невидимый агент заболевания. После того, как женщины были отправлены в морг, агент, который убил их, возвращался назад в отделение на руках медицинского персонала и передавался от пациента к пациенту, во время вагинального обследования. Для того, чтобы нарушить этот цикл, Земмельвейс ввел практику мытья рук дезинфицирующим раствором, содержащим хлор. За мытьем рук следовало нанесение на руки масла, которое должно было служить в качестве барьера для любого микроорганизма, который остался на руках- эквивалент, современному использованию перчаток из латекса.

В течение месяца прекрасное изобретение Земмельвейса снизило смертность в родильном доме от примерно одной смерти на каждые восемь госпитализированных, до одной смерти на каждые тридцать госпитализированных. В 1850 году его отблагодарили, выгнав с работы. Земмельвейс был вынужден вернуться в Венгрию. В течение нескольких месяцев он получил место в университете Пешта и был назначен врачом без зарплаты в больнице Сант-Роша в Будапеште, где он также ввел свои гигиенические практики, хотя и с некоторым сопротивлением, но меньшим, чем он встретил в Вене. Земмельвейс умер достаточно молодым в 1865 году, от того же самого заболевания, которое он старался предотвратить, после того, как случайно порезал палец во время аутопсии, выполнявшейся на женщине, умершей от лихорадки рожениц. В 1969 году, примерно через столетие после его смерти, самый древний и знаменитый медицинский ВУЗ Венгрии, который поддерживал его, после увольнения из Венского университета, был переименован в Университет Медицины имени Земмельвейса.

В то время, когда Земмельвейс беспокоился о роженицах в Будапеште, Джозеф Листер проявлял точно такое же беспокойство относительно своих хирургических пациентов в Глазго. Половина лиц из тех, у которых проводилась ампутация конечностей, умирали от сепсиса. Примерно на десятилетие раньше, в 1851 году, когда Листер заканчивал свои медицинские исследования в Лондоне, а Земмельвейс начинал работать в больнице Сант-Роша, один из людей, который поддерживал Земмельвейса, фон Арнет, приехал в Эдинбург для того, чтобы представить на совещании медицинского общества идеи Земмельвейса. До этого ведущие Парижские акушеры с подобного выступления его выгнали. В противоположность другим научным обществам Европы медико-хирургическое общество Эдинбурга достаточно благосклонно отреагировало на представленные данные. 24- летний Листер переехал в Эдинбург примерно год спустя. Хотя Листер и не присутствовал на презентации фон Арнета, атмосфера в Эдинбурге способствовала тому мышлению, тем идеям, которые он впоследствии сформулировал. Сын продавца вин, Листер знал о работах Пастера, о роли микробов в ферментации, и поэтому он быстро установил связь между микробами и гигиенической профилактикой заболевания, даже до того, как это сделал Пастер. Листер был убежден в том, что микробы являются причиной постампутационного сепсиса и, что передача микробов может быть заблокирована адекватными гигиеническими методами. В поисках дезенфектанта, который смог бы уничтожить микробы в живой ткани, Листер вспомнил, что канализация обычно обрабатывается карболовой кислотой, сейчас именуемой фенолом. Первые попытки применения карболовой кислоты для борьбы с передающимися водой заболеваниями, были предприняты в Англии, примерно в девяноста милях к югу от Глазго. 12 августа 1865 года, за день до того, как жизнь Земмельвейса была оборвана бактериями, с которыми он боролся на протяжении всей своей жизни, Листер впервые использовал карболовую кислоту для дезинфекции сложного перелома в своей хирургической практике в Глазго. Вскоре он разработал методы дезинфицирования не только пациентов, но и хирургического оборудования, а также и самих процедурных кабинетов. Смертность в палатах упала с одной, на каждых двух ампутированных, до одного к семи, в течение первых лет, после того, как были применены дезинфекционные процедуры.

Листер не страдал от остракизма, который преследовал Зиммельвейса, частично, в следствие того, что техника, разработанная Листером, имела более легко демонстрируемый эффект, но в основном потому, что у него имелись друзья в высших эшелонах власти. Пастер, например, хвалил работу Листера, также как и Листер хвалил работу Пастера. Имея поддержку Пастера, техники, разработанные Листером, были приняты в Париже в 1873 году, шесть лет спустя после публикации его работы в Ланцете и двадцать два года спустя после того, как Парижские акушеры оставили без внимания идеи фон Арнета. Пастер завершил формирование идеологии десятилетия спустя, спустя, примерно, полстолетия после того, как Зиммельвейс обнаружил, что медики переносили инфекцию, идентифицировав стрептококковую бактерию, которая вызывает лихорадку у рожениц.

Угрожающие жизни инфекции, сейчас появляются в больницах не так часто, как это было раньше, но они все еще вызывают очень большое количество страданий как в бедных, так и в богатых странах. В зависимости от года и от того, как классифицируются причины смерти, больничные инфекции в США, обычно находятся в числе десятой ведущей причины смерти. Естественно, многие из этих летальных исходов возникают вследствие того, что иммунная защита пациента серьезно повреждена хирургическими процедурами, лекарствами, которые ее подавляют, или вследствие других проблем, таких как тяжелые ожоги. Но точно также понятно, что врачи могли бы быть и более внимательными в отношении своей гигиенической практики. Насколько далеко мы зашли? В 1991 году исследование палаты новорожденных в Чикаго показало, что сестры следовали адекватным стандартам по мытью рук ровно в половине случаев, врачи же выполняли их всего в четверти случаев. По всей вероятности, эффективность антибиотиков в больницах США, привела к тому, что современное поколение больничных сотрудников больше полагаются на антибиотики, чем на гигиену.

Это упование на антибиотики привело к гонке вооружений с микробами. Большинство антибиотиков более ядовиты для микробов, чем для нас, но с другой стороны понятно, что в интересах пациента принято использовать более низкие дозировки антибиотиков, которые позволяют справиться с заболеванием. Внутри микробных популяций, однако, существует вариабельность по уязвимости к антибиотикам; некоторые микробы имеют биохимические особенности, которые позволяют им связывать антибиотик, или ферменты, которые разрушают антибиотик или биохимические насосы, которые выкачивают антибиотик из клетки. Если дозировка антибиотика недостаточно высока, для того, чтобы убить всех микробов, резистентные микробы, которые остаются после применения антибиотиков, размножаются и дают начало новому поколению, которое будет в результате более резистентным к антибиотикам, чем предыдущее поколение. Увеличение резистентности к антибиотикам, приводит к потребности увеличения дозировки лекарства, а если дозировка уже находится на пороге приемлемости, то возникает необходимость в разработке нового антибиотика. Этот процесс и является эволюционной гонкой вооружения. Микробы развиваются к тому, чтобы увеличивать резистентность, в свою очередь, это приводит к тому, что люди используют более высокие дозы антибиотиков и новые антибиотики, что в свою очередь приводит к увеличенной резистентности и так далее.

Проблема антибиотикорезистентности в больницах, в настоящий момент широко признана. Однако взаимосвязь между антибиотикорезистентностью и вирулентностью больничных патогенов, очень часто не получает необходимого внимания. У многих исследователей есть чувство того, что антибиотикорезистентный патоген, который циркулирует в больницах, является особенно опасным, но когда они сравнивают патогены, изолированные в больницах, то ожидаемые различия между опасностью антибиотикорезистентных и антибиотикочуствительных штаммов очень часто не обнаруживаются. Антибиотикорезистентный Staphylococcus aureus, например, высоко летален в больницах. Считается, что большая часть опасности, которая обнаруживается у этого возбудителя, связана с нарушенными защитными силами у самого пациента, поскольку чаще всего от этого возбудителя погибают пациенты с ожогами. Это становится заметным, когда антибиотики работают недостаточно. Но стафилакокковые вспышки у медицинских сестер более тяжелые, по сравнению с тем, что можно было бы ожидать, если бы это была вспышка возбудителя, который встречается в популяции, где примерно одна треть всех людей являются носителями Staphylococcus aureus, и только небольшой процент имели хоть какие-то признаки серьезного заболевания. Эволюционная перспектива предполагает, что сравнение одной больничной формы возбудителя с другой, может немножко напоминать поиск потерянного ключа под фонарем, а не там, где его потеряли, хотя больничное окружение и является наиболее удобным местом, для того, чтобы смотреть на виды, чувствительные к антибиотику. Может быть, значительно более информативным было бы сравнение больничных штаммов со штаммами, которые изолированы в популяции. Такие прямые сравнения в настоящий момент, к сожалению, отсутствуют.

Хотя эволюция вирулентности в больницах изучена недостаточно, имеющаяся на сегодняшний день информация, поддерживает идею о том, что постоянное обращение патогена внутри больницы делает его более опасным. Например, анализ всех больничных вспышек иногда достаточно доброкачественной, а иногда весьма опасной бактерией Escherichia coli продемонстрировало, что чем дольше данный штамм находится в больничном окружении, тем выше летальность вспышки. Штаммы, которые циркулируют около недели, крайне редко вызывали смерть, но те штаммы, которые циркулировали на протяжении многих месяцев, убивают одного из десяти новорожденных.

Хотя наиболее пугающими больничными штаммами патогенов являются высоко вирулентные антибиотикорезистентные штаммы, эволюционные соображения предполагают, что не генетические инструкции для антибиотикорезистентности приводят к тому, что микроорганизмы становятся более опасными. Эволюционные аргументы предполагают, что именно трансмиссия в больничном окружении делает микроорганизмы, как более опасными, так и более резистентными к антибиотикам. Больничные штаммы, вне зависимости от того, являются ли они антибиотикорезистентными или антибиотикочуствительными, похоже, значительно более опасны, чем нормальные штаммы, циркулирующие вне больниц. Для того, чтобы справиться с этой проблеммой, нам необходимо вызвать дух Земмельвейса: гигиеническая практика в больницах должна быть улучшена.

Грипп в нашем будущем.

По мере того, как осень переходит в зиму, ежегодно возникает опасность новой эпидемии гриппа. Некоторые люди боятся эпидемии гриппа по очень даже понятным причинам. Другие имеют ни на чем не основанные опасения, которые базируются лишь на ограниченных знаниях про эпидемии гриппа, например такой, какая возникла в 1918 году. Обоснованные опасения, происходят из факта наличия особо уязвимых групп, таких, например, как пожилые люди и что эти, именно эти, уязвимые группы, и отвечают за примерно 20 тысяч смертей от гриппа, которые возникают каждый год в США . Это примерно половина из того количества людей, которые ежегодно умирают от СПИДа. Однако, в противоположность людям, относящимся к группе риска СПИДа, те, кто является группой риска гриппа, более равномерно распределены во всей популяции. Поэтому большинство американцев имеют сами, или знакомы с пожилым человеком, который или погиб от гриппа, или находился в очень тяжелом состоянии, как результат возникновения гриппа. Эта опасность существует в большинстве стран, расположенных в умеренном климате.

Необоснованное опасение базируется на ожидании эпидемии гриппа, столь же летальной, как пандемия 1918 года, во время которой в США от гриппа умерло в 30 раз больше человек, чем обычно. Примерно один из каждой сотни человек на земле, в течение 12 месяцев того года, умер от гриппа. На протяжении последних 25 лет, эксперты по гриппу со страхом искали новый штамм, который бы отвечал за катастрофу 1918 года. В особенности, они смотрели на два белка, расположенных на поверхности вируса гриппа. Один из них - это гемагглютинин, который позволяет вирусу связываться с нашими клетками для того, чтобы войти в них. Другой - это нейраминидаза, который препятствует молекулам вируса гриппа слипанию друг с другом. Эти два белка так внимательно анализируются не потому, что в 1918 году вирусы имели некоторую особую форму этих белков, которые бы сделали их особенно опасными, скорее они так внимательно анализируются потому, что эти два белка наиболее легко распознаются иммунной системой. Вирус окружен клеточной мембраной, для того, чтобы защититься от иммунной системы. Гемагглютинин и нейраминидаза торчат из этого камуфляжа таким же образом, как руки торчат из рубашки. Иммунная система производит, или генерирует антитела к белку и ученые могут обнаружить наличие этих антител. Если эксперт, занимающийся гриппом, обнаруживает комбинацию этих белков, аналогичную комбинации вируса, вызвавшего пандемию 1918 года, которая обозначается как H1N1, сокращенно гемагглютинин тип 1 и нейраминидаза тип 1, в этом случае начинает звучать тревога.

Именно это произошло в 1976 году, что вызвало целую цепь событий, вышедших из под контроля. Когда большая часть популяции длительное время не сталкивалась с определенным вирусом гриппа, возникает возможность для глобальной вспышки этого заболевания. Эксперты по гриппу в 1976 году опасались именно этого, поскольку приближался период, когда иммунитет комбинации H1N1 практически исчезнет из популяции. Люди, которые были инфицированы, будучи детьми в 1918 году и пережили эту эпидемию, в 1976 году уже были 60-ти летними. Поэтому любой человек, моложе 60 лет не имел иммунитета к вирусу 1918 года. Страх усиливался политическими силами, которые протолкнули программу вакцинации против "свиного гриппа", что вызвало около 500 случаев паралитического заболевания, называемого синдромом Гийена-Барре, из этих 500 человек у 25 человек наступил летальный исход. О положительных результатах этой программы судить очень трудно. По всей вероятности не более пары жизней было спасено в результате предотвращения вспышки гриппа, которая, судя по всему, прошла самостоятельно.

Тревога по поводу возникновения вируса пандемии H1N1 была обоснованной, но опасения по поводу возвращения вируса столь же опасного, как вирус гриппа 1918 года, не имели под собой никакой почвы. Эксперты по гриппу 1976 года к своим биохимическим анализам должны были добавить анализ, с точки зрения эволюционной медицины. Они слишком быстро и слишком резко отреагировали на обнаружение H1N1 среди вирусов в 1976 году. На самом деле их реакция немного напоминала то, что если бы человек в 1976 году выступил с политической речью и при этом бы у него были бы усы, как у Гитлера, то в этой ситуации мы бы заключили, что данный человек является угрозой для мира во всем мире и попытались бы посадить этого человека за решетку. Внешняя похожесть вирусов 1976 года и вирусов 1918 года не означала, что они должны иметь одинаковый уровень опасности. Маркер H1N1 имелся на опасных вирусах, но не было никаких оснований для того, чтобы заключить, что именно этот маркер сделал вирусы опасными. Со своей высокой скоростью мутации, вирус гриппа может создать громадное количество разных вариантов в течение нескольких недель, несмотря на то, что он все еще будет сохранять маркеры H1N1.

Эволюционный подход к оценке опасности вируса гриппа, должен был начинаться с анализа условий, которые позволяют передаваться вирусу от больных индивидуумов. Сейчас с трудом можно представить те условия, которые были бы настолько полезными, или настолько подходящими для высокой вирулентности вируса, как те, что существовали на Западном Фронте во время Первой Мировой Войны. Если люди поставлены перед необходимостью тесного проживания с другими людьми, например в окопах или армейских бараках и затем один из них заболевает, все, кто расположен близко к нему имеют очень высокие шансы на заражение. Людей, заболевших на передовой, обычно транспортируют в эвакуационный госпиталь, поблизости от передовой. Здесь вирус гриппа от больного человека может, обнаружить для себя большое количество потенциальных жертв, на расстоянии одного кашля. В течение нескольких часов после прибытия в эвакогоспиталь, больной человек будет отправлен в переполненный постоянный госпиталь. Некоторые из этих госпиталей были созданы для того, чтобы вмещать примерно две сотни пациентов, однако в конце 1918 года, через них проходило до двух тысяч человек в день. Солдаты в этих госпиталях находились как в палатах, так и в коридорах. Большинство из них быстро перенаправлялись в другие госпиталя - например, на носилках в поездах. В такой системе даже иммобилизованный человек мог инфицировать сотни людей, прежде чем его инфекционный период заканчивался.

Но появились ли эти, чрезвычайно опасные штаммы вируса гриппа на Западном Фронте? Для того, чтобы понять происхождение пандемии 1918 года, один из ведущих экспертов по инфекционным болезням, Макфарлен Борнет попытался реконструировать события в своей небольшой книге с длинным названием - " Грипп: Анализ последних 50 лет в свете современных данных по поводу эпидемии вируса гриппа " - эту книгу он опубликовал вместе со своим коллегой Е.Кларком в 1942 году. Они отследили пандемию гриппа среди армейских рекрутов, которые были расположены в Соединенных Штатах весной и летом 1918 года. Авторы отметили, что летальность этой инфекции не была чрезвычайно высока. Первые случаи с крайне высокой смертностью были обнаружены в американских войсках на Западном Фронте, осенью 1918 года. Как теория, так и доказательства таким образом предполагают, что именно Западный Фронт являлся источником эпидемии. Это не та идея, которая могла бы быть проверена при помощи контролируемых исследований, но до тех пор, пока люди не создадут заново возможности для передачи гриппа от иммобилизованных лиц, аналогичные тем, что существовали в 1918 году, идея может быть оценена большим количеством слабых тестов, а не единственным убеждающим. Точно так же, как гипотеза происхождения человека от обезьяны может быть оценена большим количеством слабых тестов. Если идея является правильной, мы сможем увидеть одни вещи в будущем и не увидим других. Мы увидим вирусы гриппа, которые имеют комбинацию H1N1, но не имеют крайне высокой вирулентности. Мы не увидим возврата пандемии гриппа с тем же уровнем смертности, который характеризовал пандемию 1918 года.

В 1990 году я впервые опубликовал это предсказание в печати, подчеркивая, что мы, в настоящий момент проходим через тот период, когда эксперты по гриппу ожидают возврата вируса H1N1. В тот момент, когда людям, рожденным в 1918 году, уже более 80 лет, мы практически полностью прошли период максимальной уязвимости к возврату вирусов H1N1. И если предсказания эволюционной медицины являются правильными, у нас не возникнет другой эпидемии гриппа, которая будет иметь вирулентность инфекции 1918 года.

Но эта эволюционная перспектива все еще чужеродна для большинства исследователей вируса гриппа. Они сейчас постоянно используют эволюционные реконструкции для различных вирусов гриппа, для того, чтобы определить как эти вирусы связаны с другими вирусами, но они все еще путают источники вариации, мутацию и рекомбинацию генов - с процессом эволюции при помощи естественного отбора. И они все еще путают подобность гемагглютинина и нейраминидазы среди различных штаммов вируса, с одинаковостью вирулентности этих штаммов. Этот вид ошибок широко открывает дверь для будущих ошибок, которые могут повторить катастрофу 1976 года. Не исследуя селективные процессы, которые способствуют увеличенной или уменьшенной вирулентности штаммов вируса, эксперты все еще рискуют потратить слишком много времени и слишком много ресурсов для того, чтобы заблокировать пандемию типа той, что случилась в 1918 году, и слишком мало времени они отведут на то, как бороться с более опасными угрозами.

Лежа в засаде.

Все предыдущие примеры имеют нечто общее. Высокий уровень опасности объясняется возможностями для перехода с иммобилизованного индивидуума к новому хозяину. Опасные патогены могут переезжать с одного человека на другого при помощи москитов, воды, на руках медперсонала или от одного инфицированного человека к другому, когда этот больной человек перевозится из одной группы уязвимых, к другой группе уязвимых. Но имеется и другой способ, при помощи которого патоген может добраться от очень больного инфицированного хозяина к не инфицированному хозяину - он может полагаться на мобильность, пока еще не инфицированного хозяина. Эти патогены могут использовать стратегию "сидеть и ждать". Если патогены крайне стабильны во внешней среде, они остаются в том месте, где они вышли из тела хозяина и ждут до тех пор, пока новый хозяин не придет к ним. Они также могут заражать одежду, одеяла и другие вещи, которые могут быть переданы от одного человека к другому, после смерти их хозяина, и на этих вещах долго ждать нового хозяина. Подобно тем патогенам, которые транспортируются москитами или водой, такие устойчивые патогены могут превратить большую часть своего хозяина в своих собственных детей, поскольку неподвижность больного хозяина для них не очень дорого стоит.

Эта стратегия очень широко распространена среди микроорганизмов, инфицирующих насекомых, которые могут оставаться жизнеспособными вне пределов хозяина в течение многих лет и даже десятилетий, а затем превратить в суп любого насекомого, который будет пробегать мимо. Но эта стратегия также объясняет, почему некоторые патогены респираторного тракта человека более опасны, чем другие. Самый мягкий из всех респираторных патогенов человека, таких как риновирус, который вызывает простуду, теряет свою жизнеспособность за несколько часов нахождения вне хозяина. На другом полюсе находится вирус оспы, самый смертельный из всех патогенов респираторного тракта человека. Никто не знает, как долго он может жить во внешней среде. В одном исследовании корочки от оспин хранились в конверте, который был оставлен на полке в шкафу в лаборатории. Периодически, используя образцы этой корки, исследователи сумели продемонстрировать, что вирус оставался в живом состоянии на протяжении 13 лет. Они не могли продолжить свое исследование дольше, в связи с тем, что за 13 лет тестирования, в конверте просто не осталось материала для изучения, в котором мог бы находиться вирус.

Теперь вообразите людей, которые по не знанию заходят в зараженный дом или входят в контакт с зараженным материалом на протяжении 13-летнего периода. Именно эта выживаемость возбудителя объясняет, почему американские индейцы в колониях в Нью-Йорке и Пенсильвании были уничтожены оспой. Прожить несколько дней или недель на знаменитых оспенных одеялах, распространенных среди американских индейцев из колониального форта, было бы сложно для большинства вирусов, но не для вируса, который может жить более 13 лет на полке в лаборатории. Существует даже еще более неприятные последствия такой выносливости. В 1757 году после того, как французские войска захватили форт Вильям Генри, на северо-востоке штата Нью-Йорк, их индейские союзники начали разрывать английские могилы. Они получили скальпы, из-за которых они и разрывали могилы, но, кроме того, по всей вероятности, они раскопали вирус оспы, который лежал в этих могилах в телах, погибших от инфекции, и ждал своего часа.

Патогены респираторного тракта человека на самом деле настолько опасны, насколько они выносливы в окружающей среде. Например, бактерии, вызывающие туберкулез, могут жить недели и месяцы вне человеческого тела. До того, как появились эффективные противотуберкулезные лекарства, такие как изониазид и рифампин, туберкулез был второй причиной смерти у инфицированных людей, после оспы. Следующий, наиболее опасные патогены респираторного тракта, те, что вызывают дифтерию, коклюш и пневмококковую пневмонию, могут жить во внешней среде от нескольких дней до нескольких недель. Самые мягкие формы патогенов, те, что вызывают только заложенность носа, кашель, насморк обычно теряют свою жизнеспособность в течение нескольких часов нахождения вне организма.

Сфера вирулентности.

На протяжении большей части двадцатого века плохое понимание естественного отбора и тенденция выбирать и неправильно интерпретировать специфические примеры привело медицину к неправильному пониманию вариабельности, вирулентности, которая обнаруживается среди заболеваний человека. Плохое понимание естественного отбора привело их к предположению о том, что доброкачественное сосуществование является наилучшей политикой для любого паразита. Селективный отбор и неправильная интерпретация специфических примеров, дало им чувство того, их ошибочные идеи поддерживаются доказательствами.

Очень много обсуждений, например, концентрировалось вокруг идеи о высокой вирулентности патогенов, которые впервые встречаются у нового хозяина. Современный пример этому - это вирус Эбола, который часто вызывает ужасные разрушения тканей, но имеет тенденцию не заражать других людей в данной популяции. Это правда, вирус Эболы плохо адаптирован к нам, правда и также, что он недавно проник в человеческое общество и скорее всего был бы немножко мягче, если бы у него были шансы адаптироваться к нам. Но эта правда не приводит нас к заключение о том, микроорганизмы обычно эволюционируют к доброкачественности, по мере того как они адаптируются к своему хозяину. Как я предполагаю, более внимательное применение эволюционных принципов, приводит к заключению, что некоторые патогены будут эволюционировать к доброкачественности, а некоторые нет, в зависимости от того, что они приобретут или потеряют в конкуренции с другими патогенами, которые используют хозяев в качестве пищи и для передачи новым хозяевам. Мы можем ожидать, что патогены, которые плохо адаптированы к нам, имеют весь спектр вирулентности. При этом некоторые из них являются более мягкими, а другие наоборот являются более опасными. На самом деле крайне мягкие формы особенно хорошо представлены среди плохо адаптированных патогенов, поскольку иммунная система развилась для того, чтобы защищать нас именно от громадного количества плохо адаптированных потенциальных патогенов, которые постоянно сыплются на нас, когда мы гуляем в лесу или дышим в доме. Они могут являться организмами, которые адаптировались к кошкам, собакам и мышам, которые живут в наших домах или бактериям и грибам, которые растут на земле, в наших ваннах, на наших подоконниках, или тех, что населяют нашу вентиляционную систему. Если бы не наша иммунная система некоторые из этих организмов превратили бы наши тела в желе, но у них не было возможности для адаптации к нам и они легко контролируются нашей иммунной системой, которая очень хорошо защищает против громадного количества микроорганизмов, которые в противном случае, использовали бы нас, как пищу. Когда некоторые из микроорганизмов все-таки прорываются сквозь эту защиту, мы их обнаруживаем. Хотя такие, плохо адаптированные микробы скорее всего были достаточно счастливы, что они избежали иммунологической защиты, отсутствие их адаптации означает, что у них отсутствует механизм для тонкой регуляции использования человеческой пищи, к которой они получили доступ. Результат наступает быстро и может оказаться смертельным, как в случае лихорадки Эбола. Если мы забудем про то, что значительно больше имеется плохо адаптированных микробов, которые никогда не беспокоят нас, чем плохо адаптированных микробов, которые беспокоят, мы можем ошибочно заключить, что микробы, как правило, либо вымирают, обеспечивая вымирание своего хозяина, либо эволюционируют к более мягкой форме и соответственно вирулентность - это состояние дезадаптации. Слишком много медицинских исследователей сделали именно это.

Эта ошибочная интерпретация неправильно поддерживается данными из австралийской компании по борьбе с кроликами. Кролики были выпущены в Австралии в 1859 году, на ранчо в Виктории и быстро выросли до такого количества, что стали захватывать пастбища, используемые для сельскохозяйственных животных и естественными обитателями, дикими животными. Австралийские пастбища стали неприятно напоминать арктическую тундру во время бума леммингов, маленькие млекопитающие, которые покрывают всю видимую поверхность.

Для того, чтобы бороться с кроликами, решили найти микробов, решив, что чем более опасный микроб, тем лучше. Поиск привел к вирусу миксомы, который не очень опасен для южно-американских кроликов, в которых он обычно паразитирует, но убивал почти всех австралийских кроликов, на которых тестировался. Когда впервые в 1950 году вирус был впервые применен, он оказался чрезвычайно эффективным, убивая свыше 90% кроликов, которых удалось заразить. Но на протяжении нескольких последующих десятилетий, смертность резко упала, как результат как сниженной вирулентности вируса, так и увеличенной резистентности кроликов. Смертность стабилизировалась на цифре около 20%.

Те, кто верил в то, что патогены всегда эволюционируют к большей доброкачественности, быстро оценили этот эксперимент, как доказательство, поддерживающее их точку зрения. Правда, кролики бы не согласились. Вирус, который появился в результате эволюционного процесса, был настолько же опасен для кроликов, как оспа для нас. На самом деле, эксперимент с миксомой не дает никаких доказательств тому, что микроб эволюционирует к доброкачественности. Вместо этого, этот эксперимент показывает, что микроб, выбранный в качестве агента биологического контроля на основе высокой летальности, эволюционировал вместе с новым хозяином до уровня вирулентности, который был ниже, но тем не менее нигде даже не приближался к доброкачественности. Поскольку миксома является патогеном, переносимым москитом, этот вирус достиг равновесия в летальности, которая соответствует летальности других векторных патогенов человека, правда, на более опасной стороне этого диапазона.

Одна из наиболее интересных вещей, которая была продемонстрирована экспериментом с миксомой, это то, что эволюционные изменения в вирулентности могут возникнуть крайне быстро, на протяжении всего лишь нескольких десятилетий. Эта идея вместе с очень простой эволюционной логикой, открывает несправедливость традиционного аргумента о том, что патогены эволюционируют к доброкачественности. Рассмотрим, например, парадокс постоянства. Как мы можем объяснить большую вариабельность вирулентности, которая имеется как внутри, так и между различными видами патогенов. Адвокаты универсальной эволюции доброкачественностью были вынуждены заключить, что вариабельность вирулентности - это не что иное, как шум или влияние случайных ошибок в системе. Но если опасные патогены, как предполагается, находятся в неблагоприятной позиции, они должны были исчезнуть на протяжении относительно короткого промежутка времени, точно так же, как наиболее опасные штаммы вируса миксомы исчезли на протяжении всего лишь нескольких десятилетий. Если опасность является следствием вариабильности в чувствительности хозяина, то тогда уязвимые хозяева также должны были бы исчезнуть на протяжении времени. Естественно, что время для того, чтобы этого достичь могло быть достаточно длительным, но, тем не менее, это все равно должно было происходить на протяжении нескольких поколений, точно также, как снижение уязвимости кроликов растянулось на очень небольшое количество поколений кроликов. Через много тысячелетий воздействия болезнетворных агентов, таких как оспа и туберкулез, мы должны были бы ожидать, что вся популяция будет состоять из индивидуумов, резистентных к заболеваниям.

То как на самом деле работает естественный отбор, не создает подобного парадокса. Та вариабельность, которую мы наблюдаем в уязвимости хозяев и в вирулентности патогенов, является ни чем иным, как нынешней стадией в длительной гонке вооружений, точно также как возникает гонка вооружений между использованием антибиотиков и резистентностью к антибиотикам. Но в данном случае, это гонка между биологическим оружием, которое использует наше тело в защите от патогенов, и резистентностью патогенов к ним. Эта гонка между нашей резистентностью к патогенам и резистентностью патогенов к нам. Вирулентность продолжает существовать, поскольку гонка вооружений продолжается. По мере того, как резистентностные люди становятся более многочисленными, патогены, которые не контролируются иммунной системой, находятся в более благоприятной ситуации и они начинают процветать. В результате появляются новые механизмы резистентности у хозяина.

Вариации вирулентности острых заболеваний не просто шум в системе. Различия в опасности обычно настолько велики, насколько можно было бы ожидать на основании фундаментальных эволюционных принципов. Эволюционное объяснение помогает нам понять вариабельность вирулентности острых инфекционных болезней и это очень важное достижение, поскольку обычные, стандартные острые инфекционные заболевания составляют большую пропорцию заболеваний, которые нас интересуют. Но стандартные острые инфекционные заболевания, не являются наиболее сложными формами инфекционных заболеваний. Возбудители острых инфекционных заболеваний внедряются в нас и борются с нашей иммунной системой. Если мы успешны, мы их быстро изгоняем и приобретаем иммунитет, если нам не везет, они убивают, или серьезно повреждают нас. Вне зависимости от того, каков результат, битва и ее результаты имеют тенденцию быть хорошо определенными и явно заметными. Наши встречи с другими микробными противниками не так легко обнаружить. Эти другие микробы могут прятаться в наших телах на протяжении длительного периода времени и затем подниматься в неожиданное время, во все новом и более ужасном обличье.

Литература

Ведущие специалисты верили…: T. Smith, Parasitism and Disease (Princeton, N.J.: Princeton University Press, 1934); R. Dubos, Man adapting (New Haven, Conn.: Yale University Press, 1965); L. Thomas, "Notes of a biology-watcher: Germs," Nan England Journal of Medicine 247 (1972): 553-5.

Заболевания, передающиеся москитами, мухой цеце и вшами: P. W. Ewald, Eost-parasite relations, vectors, and the evolution of disease severity " Annual Review of Ecology & Systematics 14 (1983): 465-85.

Описание, данное экспертом по тропическим заболеваниям Аланом Спиром: A. Spire, «Dengue Fever» February 13, 1998; доступно по адресу <www.armchair.com/info/spira7.html>.

Чем больше передача зависит от воды, тем смертельнее заболевание: P.W. Ewald, "Waterborne transmission and the evolution of virulence among gastroin-testinal bacteria» Epidemiology and Infection 106 (1991): 83-119.

То же заболевание, которое студенты и врачи изучали в морге: L. F. Ciline, Mea Culpa and The Life and Work of Semmelweis, trans. R. A. Parker (Boston: Little, Brown & Co., 1937).

Фон Арнет представил данные Зиммельвейса в Эдинбурге: F. G. Slaughter, Immortal Magyar: Semmelweis, Conqueror of Childbed Fever (New York: Henry Schuman, 1950), pp. 138-9.

Листер вспомнил, что канализация обрабатывалась карболкой: C. E. A. Winslow, The Conquest of Epidemic Disease (Princeton, N.I.: Princeton University Press, 1943), pp 301-2.

На десятом месте по уровню смертности: R.Wadley et al., «The nationwide nosoco-mial infection rate: A new need for vital statistics» American Journal of Epidemiology 121 (2) (1985): 159-67; M. C. White, “Mortality associated with nosocomial infections-analysis of multiple cause-of-death data," Journal of Clinical Epidemiology 46 (1993): 95-100.

Исследование палаты новорожденных: T.N.K. Raju, D. Kobler, «Improving handwashing habits in the newborn nurseries," American Journal of Medical Science 302 (1991): 355-8.

При сравнении антибиотикорезистентных и антибиотикочувствительных штаммов: P. W. Ewald, "Guarding against the most dangerous emerging pathogens: Insights from evolutionary biology? Emerging Infectious Diseases 2 (1996): 245-57.

Escherichia coli: P. W. Ewald, "Transmission modes and the evolution of virulence, with special reference to cholera, influenza and AIDS» Human Nature 2 (1991): 1-30.

Ведущий эксперт двадцатого века, Макфарлейн Бернет пытался реконструировать: F. M. Burnet, E. Clark, Influenza: A Survey of the Last 50 Years in the Light of Modern Work on the Virus of Epidemic Influenza (Melbourne, Australia: Macmillan, 1942).

Оспенные корки: H. L. Wolff and J.I.A.B. Croon, «The survival of smallpox virus (Variola minor) in natural circumstances?” Bulletin of the World Health Organization 38 (1968): 492-3.

Оспенный вирус лежал и ждал J. A. Poupard, L. A. Miller, L. Granshaw, “A new look at the smallpox story” Amherst, winter 1989: 18-31.

Кролики были выпущены в 1859: F. M. Burnet, D. O. White, Natural History of Infectious Disease (Cambridge: Cambridge University Press, 1972), p. 139.

Вирус впервые внесли в 1950х: F. Fenner, F. N. Ratcliffe, Myxomatosis (London: Cambridge University Press, 1965).

 

Длинный бикфордов шнур заболеваний, передающихся половым путем.

Возбудители заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП), используют тайные и даже злобные стратегии. Основная причина, почему они так поступают, заключается в том, что люди занимаются сексом с новыми партнерами менее часто, чем они подходят к ним на расстояние одного чиха или одного кашля. Более редкие возможности для сексуальной трансмиссии, ставят перед патогенами, передающимися половым путем, сложную задачу. Они должны оставаться жизнеспособными внутри человека до тех пор, пока у человека не будет нового сексуального партнера. Они должны продолжать жить, несмотря на тот факт, что существует иммунная система, которая очень хорошо распознает и уничтожает чужаков. Они должны иметь возможность переноситься к новому сексуальному партнеру, когда такая возможность появится. И это только для начала. Для того, чтобы выиграть и для того, чтобы размножиться, эти патогены должны дождаться, как минимум, повторной смены партнера. Чем больше смен партнеров, тем лучше для их конкурентной стратегии. Респираторные патогены обычно репродуцируются только до той точки, когда они смогут размножиться, а затем они уничтожаются или по крайней мере, задерживаются иммунной системой, и все это происходит в течение одной или двух недель. Если бы патоген, передающийся сексуальным путем, использовал такую стратегию, то он был бы вытеснен из конкурентной схватки. Для того, чтобы избежать такой судьбы, возбудителям ЗППП приходится использовать целый ряд трюков.

Возбудители заболеваний, передающихся половым путем должны действовать как преступники, живущие в городе, который усиленно патрулируется нарядами полиции. Подобно людям преступникам, они разработали большое количество стратегий, для того, чтобы избежать распознавания, узнавания и ареста. Поскольку иммунологическая полиция очень быстро узнает их внешний вид, большинство патогенов, передающихся половым путем, должны прятаться.

Бактерии, которые вызывают сифилис, умудряются жить в организме за счет того, что они удаляют со своей поверхности все молекулы, которые могли бы позволить иммунной системе узнать их. Они напоминают преступников, которые выводят свои отпечатки на пальцах.

Вирус ВИЧ переодевается в полицейского офицера, заворачиваясь в мембрану иммунной клетки, когда он отщепляется от нее. Для того, чтобы не быть узнанным по фотографиям с доски "их разыскивает полиция", он очень часто модифицирует свои внешние признаки, мутируя и рекомбинируя свои генетические инструкции. Нечто вроде генно-инженерной пластической хирургии.

Бактерия, вызывающая гонорею - это художник переодеваний. Каждый день на своей поверхности она носит разные молекулы. И поэтому ее не могут обнаружить, после того, как эти молекулы распознаются. Кроме того, она уходит из тех областей, которые подвергаются наиболее активному патрулированию, вызывает повреждение репродуктивного тракта, но не настолько серьезные, чтобы вызвать мощный иммунологический ответ.

Вирус простого герпеса прячется в нейронах, там он находится в относительной безопасности, поскольку если иммунная система атакует нейроны, она может очень быстро и необратимо разрушить тело. Когда человек находится в состоянии стресса, вирусы в нейронах выходят из латентного состояния и, начинают продуцировать потомство, которое мигрирует вдоль нейрональных волокон. По всей вероятности стресс - это хороший индикатор для вируса, подсказывающий, что сейчас подходящее время вылезти из укрытия, или "смыться", до того, как нечто плохое произойдет с хозяином, или выползти наружу, пока иммунная система хозяина не в состоянии обеспечить адекватную защиту. Нейрональные волокна служат для этого возбудителя как тоннели метро, при помощи которых преступники могут выйти из города, не замеченные иммунной полицией. При этом конец этих тоннелей находится прямо под кожей. Здесь вирус вылезает и вызывает, известные всем, герпесные поражения, которые разрываясь, обеспечивают вирусу необходимый выход. Там они и ждут сексуальных контактов для того, чтобы получить доступ к новым телам и новым нейронам. Если контакт возникает и вирусы передаются, то удачиливые вирусы вначале инфицируют клетки слизистых мембран, возможно, клетки шейки матки, где они начинают размножаться. Некоторые из них, способны тут же передаваться новому хозяину, другие входят в нейрональные волокна, мигрируют в них до ядра клетки, где они продолжают свою стратегию, для того, чтобы заразить сексуального партнера в далеком будущем.

Вирусы папилломы человека - это организованная преступная группировка. Они захватывают клетки шейки матки и заставляют их работать на нового босса. Вместо того, чтобы клетка слушалась нормальных правил самоконтроля, которые необходимы для каждой клетки для выполнения своей роли в общине, называемой телом; эти клетки иногда превращаются в раковые разрастания, которые распространяются за счет подавления законопослушных клеток. Вызвать рак не является целью вируса папилломы, его цель - изменить привязанности. В своем предраковом состоянии вирус приводит к тому, что клетки делятся на уровне, который слишком высок для самого тела, но это клеточное размножение очень хорошо для вируса, поскольку он может размножаться вместе с клетками и при этом иммунная система не будет ничего замечать. Клетки уже работают на вирус, а не на тело и они создают некую субобщину, с привязанностями, которые конфликтуют с интересами более большой общины. Вирус папилломы сложно изгнать, поскольку он находится в клетках, которые являются клетками самого тела, и эти клетки покрывают их, выглядя как нормальные граждане. Вирусы могут в конце концов уничтожить все сообщество, все тело, поскольку нерегулируемый рост инфицированных клеток превращается в раковый, но до того момента, когда рак начнет развиваться, вирусы имеют все необходимые ресурсы и , по возможности, даже получают неплохой доход. К тому времени, когда рак разрушит тело, вирус папилломы будет уже существовать в новых телах.

Для этих патогенов заболевания не являются целью их активности. Это, если можно так назвать, стоимость их бизнеса, эти преступные стратегии кажутся странными, но тем не менее, патогены, передаваемые половым путем, крайне успешны и распространены в человеческих популяциях. Они так успешны, поскольку секс настолько интересен. С эволюционной точки зрения заболевания, передающиеся половым путем, дорогостоящи для человека, но стоимость отсутствия секса, еще выше. Если бы человек был генетически запрогоромирован не интересоваться сексом, эти генетические инструкции исчезли бы в течение одного поколения.

Летальный секс

Логика балансировки позволяет нам объяснить, почему некоторые патогены, вызывающие ЗППП, более опасны, чем другие. Конкуренты, которые эксплуатируют своих хозяев, вскоре после инфекции, могут произвести большее количество потомков. Поэтому они могут выиграть в конкурентной борьбе с любыми другими организмами внутри хозяина, и могут легче заразить любого нового партнера, совершающего сексуальный контакт с хозяином, по сравнению с тем, как если бы они размножались на более низком уровне.

Они и мы платим высокую цену, когда они эксплуатируют нас достаточно интенсивно, но эта цена приобретает характер, который отличается от таковой для типичного острого инфекционного заболевания. Трюки, которые используют патогены, передающиеся половым путем, в своем длительном существовании, могут в конце концов, вызвать разрушение систем хозяина. Та часть, которая разрушается, обычно зависит от того, в каких частях живет сам патоген. Поскольку ВИЧ живет внутри клеток иммунной системы, более агрессивные варианты ВИЧ имеют тенденцию разрушать иммунную систему. Поскольку вирус герпеса имеет тенденцию жить в нейронах, более агрессивные варианты вируса герпеса имеют тенденцию вызывать неврологические проблемы. Поскольку бактерия, вызывающая сифилис, может существовать, несмотря на активность иммунной системы, агрессивные варианты могут внедряться в большую часть тела, и вызывать разрушения тканей там, где они находятся. В мозгу они вызывают психические заболевания, в нейронах спинного мозга они вызывают нарушения координации, в сердечно-сосудистой системе они вызывают аневризмы.

Перспектива балансировки еще раз поднимает один критический вопрос. Какой фактор приводит к тому, что появляются более агрессивные, а не более благоприятные варианты? Эволюционная теория предполагает, что этим фактором является потенциал для сексуальной передачи. В некоторых популяциях потенциал является низким, поскольку люди имеют тенденцию к небольшому количеству сексуальных партнеров, или используют презервативы в качестве способа контроля за рождаемостью, или защиты от заболеваний. Эволюционная теория предполагает, что когда патогены заболеваний, передающихся половым путем, обнаруживают, что они находятся в таких популяциях, более благоприятные конкуренты, т.е. те, которые имеют генетические инструкции для сокращенной эксплуатации, начинают находиться в благоприятных условиях.

Предположим, что все в данной популяции имеют одного и того же сексуального партнера на протяжении пяти лет, а затем меняют партнеров. Если патоген теряет способность к передаче на четвертом году инфекции, в результате того, что он подвергается воздействию иммунной системы, или хозяин умирает, то такой патоген является проигравшей стороной. Для того, чтобы обеспечить хотя бы свое воспроизводство, патоген, передающийся половым путем, должен находиться в состоянии передачи на период, который перейдет на следующее сексуальное партнерство. Для того, чтобы процветать, патоген должен иметь возможность передаваться на протяжении более длительного периода, более, чем на одну смену сексуальных партнеров. Низкий потенциал сексуальной передачи, будет приводить к тому, что в благоприятных условиях будут находиться патогены с такой ограниченной активностью внутри человека, что инфекция будет оставаться передаваемой на протяжении десятилетий. Их ограниченная активность будет, естественно, приводить к тоненькому ручейку, а не потоку патогенов, выходящих из тела, но этого ручейка будет достаточно. Хотя ручеек будет снижать вероятность заражения в одном контакте, до низкого уровня, в условиях высокой верности патнеров друг другу, будут иметься годы сексуальных конактов, во время которых может произойти такая передача. Для патогена, передающегося половым путем, успех измеряется, как один сексуальный партнер за данный период времени. До тех пор пока сексуальное партнерство не разрывается, патоген не может сделать ничего большего, чем инфицировать этого одного партнера. Низкая вероятность инфекции на один сексуальный контакт, компенсируется большим количеством сексуальных контактов на каждого партнера, и естественный отбор будет благоприятствовать более хорошим взаимоотношением между хозяином и возбудителем.

А теперь представим себе другой полюс спектра сексуальной активности. Если люди меняют сексуальных партнеров каждую неделю, доброкачественный возбудитель, создающий ручеек микробов, проиграет конкуренцию. Те конкуренты, которые запрограммированы на более сильную эксплуатацию и для более быстрого воспроизводства, смогут выиграть от большого количества контактов с каждым сексуальным партнером. Каждый сексуальный партнер будет иметь увеличенную вероятность смерти или тяжелых повреждений на протяжении небольшого периода после заражения, но потеря одного единственного хозяина, естественным отбором будет компенсироваться, большим количеством новых хозяев, которые будут инфицированы в результате более агрессивной стратегии.

Эта эволюционная логика ведет к важному предсказанию. Патогены, передающиеся половым путем, будут эволюционировать к увеличенной вирулентности в популяции, которая имеет высокий потенциал для сексуальной трансмиссии. Это предсказание может быть протестировано, оценкой того, насколько она совпадает с информацией о вариабельности и вирулентности, которая имеется в медицинской литературе. Оно совпадает.

ВИЧ, например, может быть разделен на несколько групп. Наиболее известное деление заключается в том, что имеются два основных типа: ВИЧ - 1 и ВИЧ - 2. Основная группа внутри ВИЧ - 1 сформировалась в Центральной Африке, где потенциал для сексуальной трансмиссии был крайне высок. Соответствующей областью для ВИЧ - 2, была Западная Африка, где потенциал для сексуальной передачи был разный, но в основном, немножко ниже. Соответственно, ВИЧ - 1 разрушает иммунную систему и вызывает СПИД значительно быстрее, чем ВИЧ -2. Подобная же географическая модель возникает и внутри каждого из штаммов ВИЧ. ВИЧ -2 инфекция является более доброкачественной в Сенегале, где потенциал для сексуальной передачи относительно низкий, чем на Берегу Слоновой Кости, в Гвинее Биссау, где потенциал для сексуальной передачи выше. Подтипы ВИЧ -1, которые возникают в Таиланде, и в Восточно-Центральной Африке, где потенциал для сексуальной передачи был высоким, кажутся наиболее опасными.

Подобные же тенденции определяются и для других основных ретровирусов человека, тропного к лимфатическим T-клеткам человека (HTLV). Инфекция в Японии, где потенциал для трансмиссии достаточно низок, имеет тенденцию вызывать смертельные формы рака и паралича, с более низкой частотой, чем на островах Карибского моря, где потенциал для сексуальной передачи достаточно высок. В Японии большее количество случаев инфекции приобретается от матерей во время грудного вскармливания. Смертельный рак кровяных клеток, который возникает у примерно одного из двадцати пяти инфицированных людей, обычно развивается в конце жизни. Примерно половина возникает у людей старше шестидесяти лет. Практически все эти случаи рака возникают от инфекций, которые были приобретены в начале жизни от матери. Время между инфекцией и появлением рака, поэтому, составляет где-то около шестидесяти лет. На Карибах примерно половина людей, у которых развивается рак, моложе сорока пяти лет и большинство случаев инфицирования происходит через половой путь. Время между наступлением инфекции и развитием рака, поэтому, значительно короче на Карибах, по всей вероятности на много короче. Различия не являются просто последствием жизни на Карибах или в Японии, точно такие же различия обнаруживаются среди американских японцев и карибских американцев, которые приобрели вирус из тех стран, в которых они родились.

Ретровирусы, подобные ВИЧ и HTLV используют в качестве генетического материала рибонуклеиновую кислоту (РНК). Поскольку РНК вирусы имеют тенденцию к более высокой скорости мутации, чем ДНК вирусы, можно утверждать, что ВИЧ и HTLV являются особыми случаями. Можно, например утверждать, что эти РНК вирусы отвечают на изменения в возможностях сексуальной передачи, значительно быстрее, чем ДНК вирусы. Но подобные же географические взаимосвязи справедливы и для ДНК вирусов. Так, например, летальность вируса генитального герпеса была изучена в модели введения мышам одной чистой – инбредной - линии. Как и предполагалось в теории, вирусы герпеса из Таиланда были более опасными, чем вирусы герпеса из Японии.

Вирусы папилломы человека являются вирусами, содержащими ДНК, и они имеют, как генитальные формы, вызывающие рак шейки матки, так и кожные формы, которые вызывают бородавки. Только небольшое количество генитальных форм, по всей вероятности, отвечают за практически все случаи рака шейки матки. Как ожидается из эволюционных предположений, те женщины, у которых имеется большее количество сексуальных партнеров, скорее страдают более опасными, вызывающими рак, генитальными формами вируса, в то время как женщины, с небольшим количеством сексуальных партнеров, чаще имеют мягкие формы. Во время войны в бывшей Югославии, которая стала знаменитой своим использованием изнасилований в качестве оружия, опасные генитальные вирусы папилломы человека распространялись значительно быстрее, чем мягкие генитальные формы. Более опасные вирусы папилломы, по всей вероятности, лучше подходили для передачи, когда имелся высокий потенциал для сексуальной трансмиссии.

Эта теория не была протестирована с различными видами бактериальных патогенов, но различия между видами демонстрируют аналогичную картину. Наиболее опасной из всех бактерией, передаваемых половым путем, является Treponema pallidum, вызывающая сифилис. Она в основном зависит от высокого потенциала для сексуальной передачи. Возбудитель гонореи, Neisseria gonorreae , хламидидии, передаваемой половым путем, Chlamydia trachomatis, редко вызывают смерть у инфицированных взрослых и их пребывание в популяции, не так сильно зависит от высокого потенциала для передачи половым путем. Эти различия в зависимости связаны с относительным успехом мероприятий по контролю инфекционных заболеваний, что очень хорошо иллюстрируется программой, выполнявшейся с 1990 по 1993 годы, в городе Фукока в Японии и направлена эта программа была на увеличение использования презервативов проститутками. Использование презервативов увеличилось в четыре раза, по сравнению с начальным периодом. Инфекция C. Trachomatis снизилась примерно на четверть, гонорея наполовину и сифилис упал на 95 процентов.

Нынешние знания по поводу заболеваний, передающихся половым путем, дополняют картину, которая была нарисована при изучении острых инфекционных болезней. Эти данные опять- таки поддерживают идею, что те повреждения, которые вызываются инфекционными заболеваниями, это не просто случайные отклонения. Наоборот, имеющиеся доказательства показывают, что повреждающие отношения между нами и микробами, которые нами питаются, могут поддерживаться на протяжении очень длительного периода времени в том случае, если хозяин эксплуатируется крайне высоко и при этом, все это будет совпадать с естественным отбором. Для заболеваний, передающихся половым путем, естественный отбор, по всей вероятности, ведет к большим повреждениям в тех случаях, когда потенциал для сексуальной передачи, является высоким. Для заболеваний, которые попадают в категорию острых заболеваний, естественный отбор ведет к более повреждающим отношениям, когда трансмиссия может возникать от иммобилизированого человека.

Это заключение дает нам крайне важные предсказания по поводу природы заболеваний человека. Инфекции имеют больший потенциал постоянно вредить хозяину, чем любые другие возможные причины заболеваний . На протяжении длительного периода времени, даже относительно частые и опасные генетические заболевания, не смогут обеспечить своего выживания, только в том случае, если они не смогут продемонстрировать некое компенсирующее положительное свойство. Без компенсирующего положительного свойства, вредные генетические инструкции, могут поддерживаться в популяции только с частотой, которая соответствует их возникновению за счет мутаций. В состоянии равновесия потеря опасных генетических мутаций, которая происходит в результате их опасных эффектов, будет уравновешиваться частотой, с которой эти инфекции возникают за счет мутаций. Если генетические инструкции являются даже умеренно вредными, они могут поддерживаться в популяции только, как крайне редко встречающиеся инструкции. Даже если заболевание снижает репродуктивный успех на одну десятую одного процента, тогда, являясь средними по всей популяции, генетические инструкции, ответственные за это заболевание, будут со временем уничтожены

Литература

Американцы японского происхождения и карибские американцы: P. H. Levine et al., «The effect of ethnic differences on the pattern of HTLV-I-associated T-cell leukemia/lymphoma (HATL) in the United States," International Journal of Cancer 56 (1994): 177-81.

Генитальные формы вируса герпеса: K. Sunagawa et al., "Pathologic studies and comparison of the virulence of herpes simpler virus type 2 from Okinawa, Japan, and Chiang Mai, Thailand," International Journal of Experimental Pathology 76 (4) (1995): 255-62.

Женщины, у которых было больше половых партнеров: E. L. Franco et al., «Transmission of ethical human papillomavirus infection by sexual activity: Differences between low and high oncogenic risk types?» Journal of Infectious Diseases 172 (1994): 756-763.

Во время войны в бывшей Югославии: M. Grce et al., "Increase of genital human papillomavirus infection among men and women in Croatia," Anticancer Research 16 (2) (1996): 1,039-41.

Проститутки в городе Фукока, Япония: M. Tanaka et al., «Trends in sexually transmitted diseases in Fukuoka City, Japan, 1990-93» Genitourinary Medicine 72 (5) (1996): 358-61.