Экология и профессиональные заболевания в общественном здоровье.

Jonathan Samet

В кн. Oxford Textbook of Public Health. Fourth Edition, ed by R.Detels, J. McEwen, R.Beaglehole, H.Tanaka. Oxford University Press, Oxford, 2004


Экология и профессиональные заболевания в общественном здоровье. Введение
Воздействие профессиональных вредностей и агентов, содержащихся в окружающей среде.
Действие на здоровье вредных факторов производственной среды и окружающей среды.
Планирование исследований для изучения воздействий на людей.
Токсикологические подходы.
Интерпретация доказательств о действии экологических и профессиональных вредностей.
Заключение
Литература


 

Введение.

Обзор.

Человечество давно уже интересовалось влиянием окружающей среды на здоровье и возникновение заболеваний. Еще в 500 году до нашей эры Гиппократ (Clifton, 1752) в своей работе «О воздухе, воде и ситуации» писал о значимости окружающей среды для здоровья человека, где он описывал влияние погоды и различных времен года, характеристик воды и расположения городов. Он призывал рассмотреть условия, в которых живет население, а также их привычки: «любят ли они слишком много есть и пить, насколько они любят работать, и любят ли физические нагрузки». На протяжении столетий это беспокойство о состоянии окружающей среды сдвинулось от общих теорий по возникновению заболеваний, связанных с окружением (например, теории миазмов), к сегодняшней, крайне сфокусированной и механистической формуле, направленной на специфические агенты или группы агентов, и определенные заболевания. Рабочее место стало одним из тех окружений, которые вызывают наибольшее беспокойство, поскольку воздействие не рабочем месте, как известно на протяжении столетий, может приводить к возникновению потенциально предотвратимых заболеваний.

Окружающая среда была в постоянном фокусе общественного здоровья и профилактических вмешательств, поскольку многие агенты, вызывающие заболевания, высвобождаются за счет деятельности человека и их можно контролировать, укрепляя, таким образом, здоровье, и предотвращая заболевания. Как общественное «благо», качество окружающей среды должно защищаться для того, чтобы всем было лучше, и можно было бы защитить себя от загрязнений, вызывающих заболевания. На протяжении столетий правительства пытались защитить и улучшить качество окружающей среды. В случае загрязнения воздуха, например, гражданские иски о загрязнении воздуха подавались в суд еще во времена Римской Империи, а государственные акты, регулирующие курение, были введены в районе 1300-х годов в Лондоне (Brimblecombe, 1999). Сегодня во многих развитых странах приняты достаточно важные законодательные акты, которые ограничивают выбросы в воздух загрязняющих веществ от автомобилей и стационарных источников, например, от электростанций. Очень часто существует и общее законодательство, обеспечивающее качество воды и безопасность продуктов питания. Развивающиеся страны также сталкиваются с проблемами предотвращения ухудшения состояния окружающей среды, и проблемами загрязнения рабочих мест, по мере того, как опасные производства передвигаются из развитых стран в развивающиеся страны. Аналогичным образом многие из этих стран все еще пытаются внедрить самые базовые методы общественного здоровья такие, как чистая питьевая вода и незагрязненная пища.

Исторически рабочие места представляли собой особый интерес для исследования и законотворчества. Клиницисты уже давно отметили, что у работников могут возникать заболевания, связанные с веществами, с которыми они сталкиваются на рабочем месте (Raffle и соавторы, 1987). Рамацини (Ramazzini), которого считают «отцом профессиональной медицины», опубликовал свою знаменитую работу о заболеваниях рабочих De Morbis Artificum Diatriba в 19700 году (Raffle и соавторы, 1987). Эти случаи заболеваний обнаруживались часто, поскольку они имели очень ярко выраженные клинические признаки – селикоз и асбестоз, например; или заболевания, возникающие в результате необычно комплектующихся групп – например, злокачественные новообразования легких у шахтеров, работавших в шахтах, заполненных радоном в Шенеберге и Джахимшталле. Рабочие условия во время индустриальной революции привели к попыткам реформирования условий труда в Европе, но законодательные акты, которые защищают работников от вредных воздействий на рабочем месте, были приняты в основном в двадцатом веке (Raffle и соавторы, 1987; Rosen, 1993).

На протяжении столетий беспокойство о здоровье работников и популяции в целом в основном мотивировалось доказательствами, которые указывали на наличие негативных эффектов от пребывания на рабочем месте или от воздействий, которые находятся в окружающей среде. Эти доказательства поступали из различных источников, включая наблюдения внимательных клиницистов (например, исследования Рамацини), эпидемиологических исследований и токсикологических исследований. Большое количество разных процедур, некоторые из которых достаточно сложные и тщательно разработанные, были выработаны для того, чтобы превратить научные доказательства о возникновении побочных эффектов, в политические действия. В Соединенных Штатах и многих других странах, как развитых, так и развивающихся, были созданы правительственные организации для того, чтобы защищать общественное здоровье от агентов, находящихся в окружающей среде и на рабочих местах. Например, в Соединенных Штатах имеется агентство по защите окружающей среды, комиссия по регулированию ядерной энергии, администрация по безопасности шахт и здоровью шахтеров, а также администрация по безопасности и здоровью на рабочем месте. Даже при наличии этих агентств и существующих законодательных актов, для оценки действующих программ и внедрению их в жизнь остается необходимым постоянный эпиднадзор.

Данная глава посвящена научным методам в общественном здоровье для оценки негативных последствий воздействий на рабочем месте и воздействия со стороны окружающей среды. После этого мы сможем обсудить те же самые темы несколько глубже. Данная глава предоставляет общую схему для концептуализации воздействий агентов окружающей среды, и анализа общих исследовательских методов, используемых для сбора данных о негативных последствиях, вместе с ограничениями этих методов. Рассматриваются также специальные методы исследований в определенных областях. И наконец, обсуждается также процесс превращения научных доказательств в политику. Для тех, кто хотел бы познакомиться с этой темой подробнее, ведущим учебником мог бы стать учебник Rom «Environmental and Occupation Medicine» (Rom,1998). Он предоставляет обзор широких областей экологической медицины и эпидемиологии, и анализирует последствия для общественного здоровья наиболее серьезных факторов внешней среды и воздействия их на рабочих местах. Учебники по профессиональным заболеваниям, включают учебники, написанные Raffle с соавторами (1987) и Rom (1998), а также разделы, посвященные профессиональным заболеваниям респираторного тракта, вызванными факторами окружающей среды в книге «Occupation and Environmental Respiratory Disease» под редакцией Balmes и соавторов (1996). Эпидемиологические исследования сыграли ключевую роль в характеристике эффектов производственных агентов и агентов окружающей среды. Несколько книг представляют методы эпидемиологии профессиональных заболеваний (Monson, 1990; Checkoway 1989), а некоторые специфические вопросы экологической эпидемиологии анализируются также и в других изданиях (National Research Council, 1991a; Steenland и Savitz, 1997; Lippmann, 1999).

Эти труды, как и большая часть научной литературы, фокусируются на воздействии на здоровье окружающей среды, а также на профессиональных заболеваниях в развитых странах мира. Значительно меньше внимания уделялось развивающимся странам, многие из которых сейчас сталкиваются с двойными проблемами - еще существующих, не поддающихся контролю, инфекционных заболеваний и быстрой индустриализацией с ее последствиями для работников, и качеством окружающей среды в целом. Кроме того, растущее население развивающихся стран и централизация популяции в громадных «мега - городах», таких как Мехико, с более чем 20 миллионами жителей, представляет собой новые, ранее не виданные экологические проблемы (McMichael, 1995).

Кроме того, мир сейчас сталкивается с новыми формами экологических проблем, которые отражают глобальные изменения в экологии земного шара: истощение озонового слоя в результате высвобождения фреонов и других разрушающих озон хлорфторуглеродов, а также увеличивающаяся концентрация двуокиси углерода и других «парниковых» газов. Истощение озонового слоя вызывает обеспокоенность в результате увеличивающегося воздействия на землю канцерогенной ультрафиолетовой радиации. Атмосфера земли нагревается вследствие увеличения концентрации парниковых газов. Потенциальные последствия для здоровья включают в себя увеличивающуюся смертность от воздействия крайне высоких температур, изменение характеристик распространения инфекционных заболеваний, и изменяющиеся характеристики аллергенов, в результате все увеличивающейся генерации тепла, а также связанных с двигателями внутреннего сгорания загрязнителей воздуха (McMichael, 1995). Описание этих новых проблем можно найти в отчете Всемирной Организации Здравоохранения Climate Change and Health (WHO, 1996).

Идентификация профессиональных и экологических рисков.

Клиническая медицина и исследовательские методы общественного здоровья уже давно совместно играли серьезную роль в идентификации профессиональных и экологических агентов, которые угрожают здоровью людей. За счет идентификации необычных случаев очень часто клиницисты первыми выявляли новые профессиональные заболевания. Примеров тому крайне много: связь винилхлорида и ангиосаркомы печени, идентифицированные хирургом, который лечил нескольких пациентов с одного и того же подразделения полимеризации на одном и том же заводе (Сreech и Johnson, 1974), связь асбеста и мезотелиомы, выявленные патологом, который выявил и описал целую группу пациентов (Wagner и соавторы1960). На уровне общины клиницисты также могут играть серьезную роль, хотя начальные предупреждения о рисках обычно исходят от статистики общественного здоровья и системы эпиднадзора. Потенциально смертельные эффекты загрязнения уличного воздуха были четко продемонстрированы в результате серии катастроф в начале двадцатого века, которые были связаны с четким увеличением смертности (American Thoracic Society 1996a,b; Densоn и соавторы, 1998); во время лондонского смога 1952 года (удивительного эпизода атмосферного застоя с крайне высоким уровнем загрязнения воздуха), когда за неделю пребывания этого смога над Лондоном произошло несколько тысяч дополнительных смертей (Logan, 1953). Достаточно сложные методы временного анализа теперь могут использоваться на больших базах данных, для того чтобы отделять значительно меньшие эффекты из окружающего их «шума», от большого количества факторов, влияющих на смертность (Samet и Jaakkola, 1999).

В то время как этиологические гипотезы, полученные на основании клинических наблюдений и анализа данных общественного здоровья, все еще являются ключевыми стратегиями для идентификации вредоносных агентов, в настоящий момент для оценки возможных рисков новых агентов, стало доступным также большое количество токсикологических подходов. Эти методы включают всеобъемлющие биопробы, базирующиеся на воздействии агента на животных, с четкой оценкой заболеваний, возникающих при этом, и появление доказательств повреждения на тканевом, клеточном или даже молекулярным уровнях (Clayton и Clayton 1991; Нayes,1994; Fan и Chang, 1996; Niesink и de Vries, 1996; Hodgson и Levi 1997; Crosby, 1998; Rose 1998; Shaw и Chadwick 1998; Marquaedt и соавторы, 1999). Современные методы также включают тесты, использующие клеточные или другие системы и знания взаимоотношений между структурой и активностью. Взрывное развитие клеточной и молекулярной биологии позволяет разработать более чувствительные методы тестирования. В то же время в производство запускается громадное количество агентов, с которыми человек может потенциально столкнуться, но большинство подобных веществ до сих пор не проходили никакой оценки, или проходили только ограниченную оценку. Биопробы на животных являются крайне дорогостоящими, а экстраполяция от животных на человека может являться источником неопределенности, и будет зависеть от агента и повреждения, которое изучается.

Эпидемиологические подходы также играют ключевую роль в оценке неблагоприятных факторов воздействия, как на рабочем месте, так и в оценке воздействия экологических агентов; они предоставляют прямые и важные доказательства воздействий, по мере их возникновения в популяции, определяя риски на значимом для данной популяции уровне воздействия, и для различного диапазона человеческой уязвимости. Однако эпидемиологические исследования могут предоставить доказательства неблагоприятного воздействия только после того, как воздействие возникло. Эпидемиологические данные являются особенно мощными для характеристики рисков с выраженными и достаточно хорошо измеряемыми воздействиями с сильными эффектами. Ошибки при измерении воздействия обычно замазывают чувствительность эпидемиологических исследований, и для некоторых агентов, особенно для тех, которые не оказывают выраженного воздействия на риск, могут и не быть получены достаточно точные и определенные данные.

Подход к характеристике рисков, связанных с профессиональными и экологическими агентами, в настоящий момент обычно мультидисциплинарен. Токсикологи анализируют захват, распределение, метаболизм и механизмы токсичности; ученые, оценивающие воздействие (часто называемые «оценщиками воздействия»), изучают распределение и детерминанты воздействия, а эпидемиологи оценивают риски для популяции, которая подверглась воздействию. Результирующие данные могут быть достаточно большими и требующими синтеза, для того чтобы придти к выводу о существовании угрозы от данных веществ. Для этой цели имеется больше количество методов - от неформальных методов и экспертных оценок, до формальных методов комбинирования и анализа данных.

Определение наличия угрозы для человека во многом связано с принятием решения о том, что взаимосвязь между агентом и заболеванием является причинно-следственной. Критерии, предложенные Hill (1965), или очень похожий подход, использованный в отчете главного врача Соединенных Штатов по риску курения (USDHEW, 1964), очень часто используются для того, чтобы определить причинность. Большое количество агентств разработали собственные руководства и общие подходы для той же самой цели. Примером может являться международное агентство по исследованию рака (WHO/IARC, 1972), которое предпринимает формальную количественную оценку риска, а также агентство по охране окружающей среды США (USEPA, 1986).

Пути формирования политики.

Для агентов профессиональных заболеваний и экологических агентов имеется большое количество путей, ведущих от научных доказательств к формулировке политики (Таблица 1). Эти пути и результирующие контрольные стратегии могут варьировать в зависимости от источника загрязнения среды, в которой возникает воздействие, участка воздействия, а также людей, подвергающихся воздействию. Имеется также значительная гетерогенность в регуляторных подходах в разных странах. В Соединенных Штатах, например, администрация по безопасности и здоровью на рабочем месте имеет юрисдикцию над всеми рабочими местами, за исключением шахт, которые находятся под контролем администрации по безопасности и здоровью в шахтах. Радиационное воздействие регулируется различными властями и агентствами, которые раздельно регулируют профессиональное воздействие, медицинское воздействие и воздействие, связанное с ядерной индустрией. Вопросы, связанные с продуктами питания, находятся в ведомости администрации по контролю за качеством лекарственных и пищевых продуктов, а агентство по охране окружающей среды следит за качеством воздуха и питьевой воды. Риски измеряются не одинаково и не одинаково управляются в различных агентствах и при разных уровнях воздействия.

Таблица 1.Некоторые пути перевода эпидемиологических доказательств в политические решения.

Регуляторные

Безопасность и охрана здоровья на рабочем месте

Качество окружающей среды

Безопасность лекарственных средств

Рекомендации в области общественного здоровья

Вакцинация

Диета

Курение

Судебная система

Причины травм

Предоставление услуг здравоохранения

Стандарты оказания помощи

Оценка исходов

Политика управления рисками направлена на то, чтобы удостовериться в том, что воздействие дает приемлемый уровень риска, как на рабочем месте, так и в окружающей среде в целом (Lowrance, 1976). В соответствии с рекомендациями национального исследовательского совета национальной академии наук США (National Research Council, 1983) четырьмя элементами количественной оценки риска являются следующие вопросы:

·         Идентификация вреда – есть ли вред?

·         Взаимоотношение между дозой и результатом – каково взаимоотношение между действующей дозой и риском?

·         Оценка воздействий – каково распределение воздействия?

·         Характеристика риска – каков риск для популяции?

На первом этапе необходимо принять решение по поводу того, представляет ли воздействие риск для здоровья. Для многих политических вопросов, связанных с производственными и экологическими факторами, доказательства оказываются полученными из большого количества различных, часто гетерогенных, исследований. С целью принятия политических решений синтез подобных данных часто проводится в рамках экспертного обзора, возможно принятие решения консенсусом, табличным суммированием, или же применением критериев причинно-следственной связи. Эти подходы оказываются эффективными, особенно для сильных взаимосвязей, но неопределенность в доказательной базе иногда приводит к тому, что заключения оказываются недостаточно обоснованными, особенно, если необходим баланс между выводами и последствиями принятия политических решений. Примером могут являться эпидемиологические данные о пассивном курении, которые явились научной основной для принятия программ по уменьшению распространенности курения в общественных местах, выводы, которые постоянно атаковались табачной индустрией и учеными, работающими в качестве консультантов в этой индустрии (Samet и Wang, 2000).

Комбинирование данных из многочисленных исследований вне зависимости от того, являются ли они экспериментальными или обсервационными, является эффективным подходом для синтеза доказательств. Это комбинирование может быть выполнено в форме мета-анализа при комбинации суммарных оценок индивидуальных исследований, или же за счет обобщенного анализа, который анализирует данные, полученные от всех индивидуальных участников множественных исследований. Хотя некоторые считают, что использование мета-анализа является проблематичным (Bailar, 1997), тем не менее, проведенный адекватно мета-анализ может предоставить полезные, а иногда и неожиданные результаты. Обобщенный анализ является более мощным подходом, он предоставляет возможность контроля за вмешивающимися переменными и помогает изучению модификаций эффектов, или взаимодействий различных факторов на индивидуальном уровне, но для анализа он требует создания обобщенного набора данных. Данный подход был использован, например, для создания модели риска возникновения рака легких в результате воздействия радона, для него были обобщены результаты, полученные на 68000 участниках из 11 когортных исследований шахтеров, работающих в подземных шахтах (Lubin и соавторы, 1994). Обобщенные результаты предоставили однозначные доказательства того, что радон вызывает рак легких, даже у не курящих, и предоставили относительно точные данные о взаимоотношениях между воздействием и результатом. Для синтеза исследовательских данных существуют и другие альтернативные подходы - от экспертной точки зрения, до количественного суммирования. Однако они не были достаточно жестко оценены, в связи с этим более предпочтительными кажутся современные подходы, включая систематические обзоры и качественное суммирование данных.

Для формулировки политики управления рисками, которая привела бы к установлению четкого и приемлемого уровня риска, необходимо понимание взаимоотношений между дозой и результатом и воздействием и результатом. Различные кривые связи между дозой и результатом имеют различные последствия для популяционных рисков и стратегии управления рисками, и все они могут быть биологически значимыми (рисунок 1). Кривая доза-результат без порогового значения указывает на то, что любой уровень воздействия является в некоторой степени рискованным, в то время как наличие порога указывает на тот уровень, который может использоваться для установления стандарта. Пределы безопасности должны быть включены в стандарты воздействия с использованием факторов «безопасности» для того, чтобы установить предельно допустимую концентрацию в некоторой точке, которая бы находилась выше пороговой. Кривые взаимоотношений между дозой и результатом могут оказаться и не линейными (рисунок 1).

Рисунок 1. Примеры кривых взаимоотношений между дозой и результатом при воздействии карциногенов: 1, линейная модель без порога; 2, линейная пороговая модель; 3, сублинейная беспороговая модель; 4, супралинейная беспороговая модель (Samet и Burke, 1998).

Для того чтобы закончить описание популяционного риска, необходимо получить информацию о распределении воздействия (рисунок 2), включая форму распределения воздействия и тот факт, насколько широко распространено воздействие, а также пропорцию популяции, оказавшуюся под воздействием неприемлемых уровней агента. Для того чтобы охранять общественное здоровье, стратегии управления рисками должны анализировать как типичные воздействия, которые описывают общий риск в популяции, так и воздействия в верхней части распределения, которые приводят к тому, что некоторые индивидуумы оказываются в зоне неприемлемого риска. Комбинируя анализ распределения воздействия и отношение между дозой и результатом, можно охарактеризовать общий риск и оценить альтернативные стратегии для контроля рисков. Вне зависимости от определенного подхода к контролю, управление рисками должно базироваться на доказательствах оценки риска.

Рисунок 2. Характеристика распределения воздействия, включая форму и разброс, а также размеры популяции с высоким уровнем воздействия и неприемлимым воздействием.

Воздействие профессиональных вредностей и агентов, содержащихся в окружающей среде.

Обзор.

Агенты, присутствующие в окружении и на рабочем месте, могут вызывать повреждения, когда происходит контакт с этим агентом. Данный раздел представляет общую идеологию для анализа внешних воздействий, которые воздействуют на здоровье. В своем докладе 1991 года «Human Exposure Assessment for Airborne Рollutants»(National Research Council 1991b), американский национальный совет по исследованиям предложил достаточно полезную общую схему для описания путей от зараженных источников к эффектам на здоровье (рисунок 3). Источники загрязнения заражают основные среды, при помощи которых происходит воздействие: воздух, воду, почву и продукты питания. Для некоторых типов агентов воздействие возникает при физическом контакте, а не при помощи какого-то посредника передачи - ионизирующей и не ионизирующей радиации, тепла, например. Загрязненная среда может переносить агент на большие расстояния, или же загрязняющие вещества могут концентрироваться в продуктах питания, как это может происходить в отношении ртути в рыбе, которая поглощает растения, содержащие ртуть. Для некоторых воздействий, например, свинца, важными могут оказаться различные среды. В некоторых странах воздействие свинца происходит от свинца, попадающего в воду из труб, из продуктов питания и напитков, загрязненных свинцом в посуде, которая покрыта эмалью, содержащей свинец, а также и от распыленного в воздухе свинца, попадающего в него в результате сгорания топлива в автомобилях.

Рисунок 3. Пути от сред воздействия и источников к эффектам на здоровье (по National Research Council 1991b)

При измерении или оценке воздействия вне зависимости от того, происходило ли это для мониторирования соответствия предельно допустимым воздействиям, или для исследовательских целей, показатели воздействия должны быть адекватны для изучаемого негативного эффекта на здоровье. Отбор адекватных индикаторов должен базироваться на понимании механизмов и временного периода, в течение которого воздействие приводит к поражению. Например, кумулятивное воздействие может оказаться наиболее адекватным для изучения риска возникновения рака, в то время как краткосрочное воздействие с высокими уровнями раздражителей, могут приводить к поражению легких или к бронхиальной астме. Таким образом, риск рака легких у шахтеров, подвергавшихся воздействию радона, может оцениваться с использованием кумулятивного воздействия или воздействия за время предыдущих временных периодов (National Research Council, 1998), в то время как даже краткосрочное воздействие толуидина диизоцианата может приводить к развитию бронхиальной астмы (Banks, 1998). Для многих агентов может быть не определено, какой временной период является важным, и соответственно, за какой временной период следует оценивать воздействие, кроме того, для стратегии измерения этих агентов также важнейшими могут оказаться адекватность и наличие инструмента.

Определение.

Термины концентрация, воздействие и доза концептуально различны, однако в контексте исследования в области общественного здоровья они очень часто смешиваются друг с другом. Под концентрацией понимают количество материала, присутствующего в среде; уровень хлороформа в питьевой воде, или количество вдыхаемых частичек в определенном объеме уличного воздуха. Концентрации часто находятся под законодательным контролем и, соответственно, очень часто имеются данные по концентрациям и очень часто они постоянно измеряются. Подобные данные могут оказаться полезными также и для исследований. Воздействие может быть определено, как контакт загрязняющего вещества с уязвимой поверхностью тела, который для веществ, загрязняющих воздух, включает глаза, нос, рот, глотку, дыхательные пути и кожу (National Research Council 1991b). Воздействие обычно измеряется в единицах концентрации и времени, и оценивается как произведение концентрации вещества и количества времени, проведенное в контакте с этим веществом. Воздействие на индивидуума на протяжении определенного периода времени может быть охарактеризовано, как функция концентрации – времени, или как функция воздействия – времени. В зависимости от типов эффектов на здоровье и механизмов этих эффектов может оказаться полезным определить воздействие, как среднее воздействие на протяжении определенного периода времени, или как кумулятивное воздействие на протяжении всей жизни (или интересующего нас периода времени). Методы измерений воздействия зависят от биологического механизма, который ведет от самого воздействия к эффекту на здоровье. Для рака, например, наиболее адекватным индикатором риска будет являться кумулятивное воздействие.

Для целей общественного здоровья представляют интерес как индивидуальное воздействие, так и распределение воздействий в популяции. Для каждого индивидуума воздействие должно быть достаточно низким для того, чтобы не превышать порога приемлемости, связанного с этим воздействием риска. Для популяции распределение не должно приводить к тому, чтобы общий уровень риска оказался бы неприемлемым. Для изучения рисков на популяционном уровне используется методология оценки рисков. Доза определяется как количество материала абсорбированного или же отложившегося в теле. Имеются различные показатели дозы: общая доза, потенциальная доза, внутренняя доза и биологически эффективная доза. Общая доза относится к общему количеству материала, полученного из всех загрязненных сред, потенциальная доза – это количество материала, которое могло бы быть абсорбировано, если бы абсорбция была полной. Внутренняя доза – это материал, который на самом деле был абсорбирован тканями тела. Биологически эффективная доза определяется как количество материала, которое достигло места своего биологического действия, такое как определенный орган, клетка, хромосома или ген, в зависимости от уровня определения. Прежде чем агент смог бы вызвать поражение, в том месте, где он действует, очень часто необходимы метаболические этапы, которые приводят к появлению токсических метаболитов. Фармакокинетические модели описывают взаимоотношения между дозой и биологически эффективной дозой.

Схема оценки воздействия.

Как для исследовательских целей, так и для охраны общественного здоровья, могут потребоваться оценки воздействия и дозы для агентов, находящихся в окружающей среде. Для этих целей очень полезной может оказаться концептуальная схема, представленная на рисунке 3. Любая стратегия должна проанализировать, в каких средах возникает воздействие, и какие действия связаны с возможными воздействиями, а также факторы, которые влияют на уровень воздействия, взаимоотношения между воздействием и дозой и детерминанты биологически эффективной дозы в организме-хозяине. Концепция микроокружения была специально разработана для того, чтобы оценить воздействие веществ, загрязняющих воздух, особенно загрязняющих воздух в помещениях. Микроокружение – это пространство, где концентрация, интересующих нас загрязняющих веществ, достаточно гомогенна для того, чтобы оценить это самое воздействие.

Полезным примером применения схемы, описанной на рисунке 1, является изучение воздействия радона, находящегося в воздухе помещения (National Research Council, 1998). Концентрация радона варьирует в различных помещениях, причем она обычно выше в жилых помещениях, чем на рабочем месте или в общественных местах. При любом определенном уровне воздействия большая физическая активность увеличивает количество радиоактивного материала, которое было поглощено и, соответственно, увеличивается объем радиации, достигающей клеток-мишеней в легких. Взаимоотношение между воздействием и дозой может оказаться под влиянием наличия хронических заболеваний легких, или изменений в легких в результате курения. Концентрация очень часто используется в качестве суррогатного показателя, вместо воздействия и дозы, особенно для тех агентов в окружающей среде, для которых часто измеряются концентрации. Однако для некоторых агентов концентрация может оказаться плохим суррогатом ввиду сложных взаимосвязей между концентрацией, воздействием и дозой.

Биомаркеры.

Общий термин «биомаркеры» определяется как измерение показателя уязвимости воздействия или дозы, или ответа, который происходит в биологическом материале, таком например, как слюна, кровь, клетки, ткани или моча (Hulka и соавторы, 1990; National Research Council 1991b). Для воздействия или дозы были разработаны биомаркеры с возможностью получения индикаторов, которые могут предоставить более точную оценку риска, не имеющие столь большой ошибки, воздействующей на оценки, которая бывает при эпидемиологических подходах.

 Биомаркер воздействия – это экзогенное вещество или его метаболит, продукт взаимодействия между ксенобиотиком и молекулами-мишенями в организме, который может измеряться в определенных средах человеческого тела, включая ткани, клетки, жидкости тела или выдыхаемый воздух (National Research Council, 1998). Имеется достаточно большое количество биомаркеров, которые ранжируются от индикаторов воздействия, до ранних признаков негативных эффектов на здоровье. Биомаркеры являются суррогатными показателями для воздействия или дозы. С физиологической точки зрения взаимоотношение биомаркеров с воздействием может быть достаточно сложным и варьировать от одного индивидуума к другому. Имеется достаточно много хорошо известных примеров биомаркеров воздействия, которые в настоящий момент оказываются достаточно полезными не только для исследовательских целей, но также и для выявления воздействия на популяцию в целом или на различные профессиональные группы. Например, для оценки недобровольного воздействия  сигаретного дыма на людей, которые не курят, можно измерять уровень никотина или котенина в жидкостях тела, что дает достаточно специфичный и достоверный маркер воздействия (Benowitz, 1999; Samet и Wang, 2000). Могут быть также измерены производные карциногенов, связанные с ДНК в лейкоцитах, а производное полициклического ароматического углеводородного канцерогена бензоаперена оказалось связанным с воздействием веществ, загрязняющих уличный воздух (Perera и соавторы, 1992), и с воздействием сигаретного дыма (Crawford и соавторы, 1994).

Некоторые биомаркеры могут измеряться без использования инвазивных методов и достаточно дешево. Уровень монооксида углерода в выдыхаемом воздухе потенциально полезный показатель дозы воздействия этого газа в городских районах, или воздействия его в результате активного курения. Другие биомаркеры требуют взятия крови или других биологических образцов. Маркеры генетического риска на современном уровне развития технологических возможностей могут быть оценены на основании клеток тканей щеки, которые получаются путем соскоба шпателем с внутренней поверхности щеки, и нанесением полученного материала на предметное стекло.

Оценка воздействия внешней среды.

Для веществ, загрязняющих воздух, подходы к оценке воздействия могут быть разделены на прямые и непрямые методы оценки. Та же самая широкая схема разделения может использоваться и при оценке других загрязняющих веществ. При прямой оценке воздействия проводятся измерения для каждого индивидуума отдельно. Например, при измерении воздействия вещества загрязняющего воздух, каждый изучаемый индивидуум носит с собой личный монитор, постоянно регистрирующий концентрации, с которыми сталкивается человек, или суммирует эти концентрации за определенный период времени. Изменение биомаркеров также представляет собой прямой показатель воздействия. При непрямой оценке воздействие на индивидуумов оценивается при помощи моделей. Например, воздействие веществ, загрязняющих воздух, часто оценивается при помощи метода микроокружения, который рассматривает каждое из микроокружений, где человек проводит свое время. В этом микроокружении оценивается концентрация загрязняющих веществ, и количество времени, проведенное в каждом из этих помещений. Общее кумулятивное (суммарное) воздействие Etot на индивидуума может оцениваться умножением концентрации Cij  в каждом из микроокружений, на время Tij, потраченное в этом окружении, а затем суммированием таких концентраций, взвешенных по времени пребывания:

Etot = S Cij Tij .

Концентрации в микроокружении могут быть получены либо при помощи измерений, либо при помощи моделирования. Аналогичным образом Tij может быть задокументировано за счет опросника, изучающего время, проведенное в различных местах, или же получено на основании модели.

Для некоторых веществ, загрязняющих внешнюю среду, воздействие может возникать в результате содержания их в разных средах. Воздействие полициклических ароматических углеводородов может являться следствием контакта с воздухом, загрязненными автомобильными выхлопами, или индустриальными выбросами такими, как возникают на сталелитейном производстве, или в результате деятельности электростанции, а также в результате потребления приготовленной пищи. Относительная важность источников и сред на общее воздействие на человека зависит от мощности источника и индивидуального поведения, включая характеристики приготовления пищи и потребления ее, а также время, проведенное в каждом из мест (Lioy и соавторы, Butler и соавторы 1993). В исследовании десяти домов в одном из американских индустриальных городов было обнаружено, что потребление пищи является основным источником воздействия бензоапирена, несмотря на то, что в данном районе также присутствовали и промышленные источники загрязнения (Butler и соавторы, 1993). На протяжении двухнедельного периода собирались образцы воздуха (как уличного, так и воздуха в помещениях) на протяжении 24-х часов в течение двух недель. Каждый день для анализа бензоапирена собирались образцы пищи из семейных обедов, а также были взяты два образца воды и один образец почвы. Кроме того, в каждой семье один человек ежедневно заполнял опросник, посвященный тому, как проводилось распределение времени по различным видам деятельность (Lioy и Waldman, 1990). Выяснилось, что для воздействия бензоапирена вода и почва являются относительно незначительными факторами, в то время как воздух и пища были наиболее значительными источниками. При сравнении уровня бензоапирена в воздухе и пище выяснилось, что основным источником воздействия является пища.

Воздействие свинца также может происходить различными путями: (а) вдыхание воздуха, загрязненного выхлопами автомобилей, которые работают на этилированном бензине; (б) потребление воды, загрязненной свинцом от свинцовых труб; (в) потребление загрязненных свинцом пищевых продуктов, а также вдыхание загрязненных свинцом остатков, которые включают в себя домашнюю пыль и небольшие кусочки свинцовой ткани (Centers for Disease Control и Prevention 1991; National Research Council 1993; Breen and Stroup 1995; Howson и соавторы, 1996). Относительная важность трех источников воздействия в мире варьирует. Во многих странах уже не используется этилированный бензин, что приводит к уменьшению воздействия загрязнения свинцом через вдыхаемый воздух, в то время, как в некоторых странах кухонная посуда традиционно покрывается эмалью, содержащей свинец, поэтому она остается достаточно серьезным источником воздействия свинца, особенно если в этой посуде пища хранится. В Соединенных Штатах многие старые дома в центрах городов красились краской, содержащей свинец. При оценке воздействия свинца уже на стадии планирования будет необходимо рассмотреть каждый из потенциальных источников загрязнения. Длительное время в качестве биомаркера воздействия дозы используется уровень свинца в крови, хотя в последнее время, в качестве инструмента измерения кумулятивной дозы для измерения свинца в костях, стала применяться рентгеновская флюоресценция. Понимание источников, приводящих к той дозе, которую получает человек, является важным не только для исследований, но также и для реализации программ контроля за загрязняющими веществами, которые должны быть направлены против самого мощного и самого легко контролируемого источника.

Оценка воздействия на рабочем месте.

Для исследования эффектов воздействия загрязняющих веществ на здоровье, возникающих вследствие воздействия на рабочем месте, исследования обычно разбивались на две большие категории: (а) исследования, которые определяют, насколько промышленное производство, профессия или определенный агент увеличивают риск заболеваний; и (б) исследования, оценивающие взаимоотношения между воздействием и результатом, между уровнем воздействия и риском. Для того чтобы классифицировать воздействие в различных профессиональных группах, может использоваться большое количество различных стратегий (таблица 2) (Checkoway и соавторы, 1989). Самым простым путем является оценка работы в определенной профессии, или на определенном рабочем месте и использование ее в качестве индикатора воздействия. Могут использоваться и значительно более сложные подходы, включая мониторирование рабочего места и биомаркеры. Стратегия разработки количественных или полуколичественных показателей воздействия может базироваться на исторических данных о концентрации на рабочем месте агента, интересующего исследователя, дополненное измерениями, сделанными во время проведения исследования (Stewart и соавторы, 1991). Нехватка данных в базах данных, содержащих эту информацию, может значительно ослабить привлекательность подобного подхода.

Таблица 2. Типы воздействий в исследованиях эпидемиологии профессиональных заболеваний.

Тип данных

 Апроксимация дозы

Количественные измерения у каждого индивидуума

 Наилучший

Количественные данные по определенным помещениям или районам, или видам деятельности

 

Ранжирование видов деятельности или заданий

 

Продолжительность работы в данном промышленном производстве

 

Работал ли когда-либо в данном производстве

 Худший

По Checkoway и соавт., 1989

Промышленная гигиена, как дисциплина, уже давно занималась измерением воздействия загрязняющих веществ на работников, и старалась обеспечивать такие условия, чтобы воздействие находилось в приемлемом диапазоне. До начала двадцатого века здоровье работников не очень сильно интересовало общественность. В восемнадцатом и девятнадцатом веке было выявлено лишь небольшое количество профессиональных заболеваний. В начале 1990-х годов появилась обеспокоенность и понимание важности наблюдения за здоровьем рабочих, и на эти вопросы было обращено внимание общественности, после того как врач Элис Хамельтон впервые представил четкие доказательства, что токсины вызывают заболевания, а затем предложил способы профилактики подобных заболеваний. Понимание общественностью рисков, связанных с промышленным производством, привела к новым законодательным актам о компенсации деятельности работников и «периоду возрождения» для промышленной гигиены и медицины труда.

Американская ассоциация промышленной гигиены была основана в 1939 году, когда профессиональный интерес к промышленной гигиене значительно вырос. Промышленная гигиена в серии книг под названием «Patty's Industrial Hygiene and Toxicology» (Clayton и Clayton, 1991) определяется следующим образом:

«Наука и искусство, направленные на распознавание, оценку и контроль тех факторов окружающей среды и воздействий, которые возникают в (или на) рабочем месте и могут вызывать заболевания, нарушать здоровье и хорошее самочувствие, вызывать значительный дискомфорт или нарушения функционирования организма у рабочих или жителей».

Промышленный гигиенист обучается специальным образом, чтобы уметь оценить воздействие, и уделить внимание вопросам безопасности рабочего места, включая изменение воздействия, наиболее часто встречающихся агентов. В принципе этот подход руководствуется моделью микроокружения, и внимание фокусируется на окружающей среде на рабочем месте или в рабочих группах, имеющих одинаковый уровень воздействия. Различия в загрязняющих веществах на рабочем месте и разнообразные рабочие группы требуют, чтобы специалист в этой области имел достаточно широкую подготовку в различных областях, таких как инженерия, биология, химия и физика, что должно сочетаться с дополнительным специализированным обучением и достаточно большим опытом. Очень часто измерения, которые производятся промышленными гигиенистами, являются компонентами данных, используемых для оценки воздействия в современных исследовательских группах, изучающих профессиональные воздействия, и поэтому такие группы практически всегда в свой состав включают промышленного гигиениста.

Измерение воздействия на рабочем месте и другие данные промышленной гигиены, чаще всего собираются для контрольных целей. Этот подход к мониторированию воздействия может, однако, оказаться под воздействием систематических ошибок, особенно если он направлен на тех людей или те районы, где стандарты, по всей вероятности, будут превышены. Кроме того, при использовании ретроспективной оценки воздействия, неизбежны провалы в данных изменений, а меняющиеся методы измерения и технологий воздействия, могут только осложнить реконструкцию воздействия. 

Другим часто используемым подходом является матрица работа-воздействие, которая базируется на использовании вида деятельности (выполняемой работы) в качестве суррогата для воздействия. Типичная матрица работа-воздействие – это таблица различных показателей воздействия и видов деятельности, которые могут быть связаны друг с другом для того, чтобы оценить риск воздействия индивидуального работника, или для того, чтобы создать профиль воздействия. Простые матрицы могут включать основные категории деятельности (например, двузначные коды стандартной международной классификации профессий) и бинарные категории статуса воздействия. Более сложные матрицы могут включать определенные подвиды деятельности (например, четырехзначные коды международной классификации стандартной классификации профессий) и задачи ранжирования уровней воздействия для определенного вида деятельности, количество лет работы и календарного года воздействия. Матрицы работа-воздействие могут быть разработаны как для популяционных, так и для промышленных или других исследований. В то время как для разработки подобных матриц требуются эксперты, для их применения эксперта не требуется, не требуется также эксперта и для оценки каждого индивидуального работника, и благодаря этому были разработаны стандартные модули (Stewart и Stewart 1994; Stewart и соавторы, 1996; Stewart и соавторы, 1998). Подход с созданием матриц работа-воздействие являются экономически более приемлемым методом оценки воздействия, особенно для более крупных когортных исследований, когда прямые измерения воздействия недоступны. Этот метод также позволяет избегать возможности получения ошибки в дифференциальной информации, которая возникает при интервьюировании, поскольку воздействие само по себе напрямую не обсуждается и мало вероятно, что самоотчет о том, какой деятельностью занимался человек, будет отличаться в зависимости от разных интервьюеров или разных респондентов. 

Стандартизованные матрицы работа-воздействие были предложены несколько десятилетий тому назад, когда было инициировано достаточно большое количество исследований на профессиональных когортах. Hoаr и соавторы (1980) разработали систему, помогающую установлению взаимосвязей между видом деятельности и потенциальным воздействием профессиональных канцерогенов. Общий подход был улучшен Siemiatycki (1991), который применил эту систему для больших популяционных исследований и изучения профессиональных рисков развития рака в Монреале, исследования, которые были выполнены в формате исследований случай-контроль. Данный метод включает в себя достаточно детальное кодирование воздействия при помощи хорошо обученного эксперта по промышленной гигиене, с использованием данных интервью и других источников. Этот подход использует информацию по предыдущим местам работы и тем заданиям, которые выполнял человек на работе, для того чтобы оценить воздействие, а не полагаться на воздействие, которое описывает, или пытается вспомнить сам человек. Таблица 3 суммирует те шаги, которые предпринимаются для оценки индивидуального воздействия. Методы являются динамичными и могут добавлять новую информацию о воздействиях, но они являются достаточно интенсивными и дорогостоящими.

Таблица 3. Метод оценки индивидуального воздействия.

Шаги

 Внешние сотрудники

Источники

Разработать список возможных веществ, которые оказывают воздействие

 Промышленные гигиенисты, химики, инженеры

 

Разработать опросник

   

Разработать и применить детальный полу - структурированный опросник

 Промышленные гигиенисты, химики, инженеры

 

Собрать данные для кодирования воздействия

 

Интервью, работодатели, консультанты, библиографические источники (технические руководства, журналы, монографии)

Обучить экспертов процедуре кодирования

 Промышленные гигиенисты, химики

 

Закодировать опросники: степень определенности, способ контакта, концентрация, частота

 Дополнительные кодировщики

 

По Siemiatycki, 1991

Матрицы работа-воздействие продолжают эволюционировать, и начинают базироваться на все более и более сложных алгоритмах. На основании данных Национального исследования по профессиональным вредностям, Национальный институт профессионального здоровья и безопасности разработал компьютеризированную матрицу, которая включает эти данные для оценки воздействия (Sieber и соавторы, 1991). Национальный институт рака разработал компьютеризированное телефонное интервью, компьютерную программу, которая помогает проводить интервью для целей сбора информации о воздействии, за счет традиционных вопросов о работе и дополнительных вопросах об определенных аспектах работы, которые были сформулированы промышленными гигиенистами (Stewart и Stewart, 1994; Stewart и соавторы, 1996). Ответы на вопросы приводят к разветвлению вопросов и к тому, что участникам задаются более конкретные вопросы, связанные с оценкой воздействия, которой они подвергались на той или иной работе. Если необходимо больше информации, промышленный гигиенист может проанализировать трудовой путь индивидуума, и сформулировать дополнительные вопросы, которые интервьюер может затем задать сотруднику. Этот механизм взаимодействия промышленного гигиениста и работника является уникальным, поскольку обычно сбор данных и оценка воздействия являются различными процессами.

Вместе с тем в использовании матрицы работа-воздействие имеются и недостатки, основными из которых является ошибочная недифференциальная классификация воздействия, которая неизбежна в результате гетерогенности воздействий для определенных видов работы и заданий, особенно в различных промышленных производствах и в различное время. Данная проблема может оказаться особенно сложной в популяционных исследованиях, в которых сотни видов деятельности могут оказаться сгруппированными всего лишь в несколько дюжин категорий. Более точные матрицы работа-воздействие могут быть разработаны для определенных компаний и определенных рабочих мест (Goldberg и соавторы, 1993), с использованием более четких кодов деятельности, для того чтобы избежать чрезмерного объединения видов деятельности и заданий, и не создавать громадного количества категорий. Другим недостатком матриц работа - воздействие является неадекватное или неполное получение информации о месте работы. Практически невозможно избежать провала в информации, а попытка основываться на воспоминаниях может привести к тому, что будут появляться ошибки. В системах, вовлекающих промышленных гигиенистов, валидность оценки воздействия также будет зависеть от знаний эксперта и его знакомства с особенностями профессиональных групп и промышленностью, которая имеется в данном месте.

Измерение воздействий.

Для целей исследования и регулирования измерение воздействий должно адекватно отражать биологические взаимоотношения между воздействиями и рисками заболеваний. Воздействия могут быть охарактеризованы различными способами (таблица 4). Адекватность этих способов измерения для оценки соответствующих эффектов на здоровье, зависит от того, каким образом агент вызывает повреждение, и от взаимоотношений данного процесса и процесса развития заболевания. Для хронических обструктивных заболеваний легких, например, риск зависит от общего количества выкуренных сигарет (USDHHS, 1984), в то время как для бронхиальной астмы индуцированный толуеном диизоцианатом, краткосрочные воздействия (причем не обязательно на высоком уровне), могут приводить к увеличению чувствительности (Banks, 1998). Стратегии оценки воздействия или стандарты руководства для оценки воздействия должны по возможности отражать то, насколько измеряемый показатель воздействия соответствует нашему пониманию биологических механизмов развития заболевания.

Таблица 4. Способы измерения воздействия в экологической эпидемиологии.

Кумулятивное воздействие

Воздействие в период уязвимости

Недавнее воздействие

Время, прошедшее с момента первого воздействия

Возраст во время первого воздействия

Частота воздействия

Максимальное воздействие

Воздействие, превышающее пороговый уровень

Действие на здоровье вредных факторов производственной среды и окружающей среды.

Введение.

Здоровье, как определяется Всемирной Организацией Здравоохранения – это всеобъемлющая концепция, которая включает в себя не только отсутствие заболеваний, но также и достижение состояния хорошего самочувствия (ВОЗ, 1946). В то время как исторически исследования и стратегии по контролю за заболеваниями были направлены на заболевание и на его профилактику, для здоровья в его широком определении, имеет значение значительно более широкий диапазон негативных воздействий. На самом деле современные исследования в области профилактики профессиональных вредностей и состояний окружающей среды могут быть направлены на изучение эффектов действия окружающей среды на настроение, функционирование и качество жизни. Благодаря использованию биомаркеров, можно выявить свидетельства повреждения вследствие воздействия факторов внешней среды; однако значения повышенного уровня биомаркеров будущих рисков развития заболеваний могут быть не совсем понятными. Например, работники, которые профессионально сталкиваются с бензоапиреном, имеют повышенный уровень производных бензоаперена в ДНК лейкоцитов, по сравнению с индивидами, не подвергавшимися воздействию (Schulte и соавторы, 1993). В то время как эти производные являются полезным индикатором воздействия и внутренней дозы, значение этого воздействия на развитие злокачественных новообразований в будущем не определено. Постоянная эволюция токсикологической науки на молекулярном и клеточном уровне, по всей вероятности, приведет к появлению все более и более чувствительных биомаркеров повреждения на самых ранних стадиях заболевания. Благодаря использованию информации о воздействии, возможным станет также предсказание будущих рисков развития некоторых заболеваний, в особенности злокачественных новообразований, как для отдельных индивидуумов, так и для популяции в целом. Какой уровень риска является приемлемым, и какая степень неопределенности необходима для принятия решений? Использование этой информации для определения границ между негативными и позитивными эффектами будет являться проблематичной. По мере того, как станут формулироваться более точные модели процессов развития заболеваний, все более полезным станет углубленное понимание механизмов развития заболеваний, что предоставит нам возможности для интерпретации информации, получаемой от биомаркеров. Перед обществом также станет проблема отделить эффекты, требующие срочного вмешательства, от эффектов, с влиянием которых можно смириться. Кроме того, могут возникать различные взгляды на отношение к воздействию среди людей, которые подвергались воздействию, и чиновниками в разных правительственных кругах. Например, для эффектов, направленных на качество жизни в развивающихся странах, по сравнению с индустриально развитыми странами, может быть большее желание терпеть индустрию, явно загрязняющую окружающую среду. С появлением новых областей применения оценки риска, развивается анализ методов определения приемлемости риска, но в настоящий момент крайне это крайне редко происходит систематически, особенно с учетом точки зрения различных общественных групп (Rodricks 1992).

Проблемы, с которыми сталкиваются исследователи при идентификации вредных эффектов на здоровье, недавно были проанализированы американским пульмонологическим обществом (American Thoracic Society, 2000) на примере загрязнения воздуха. При разработке стандартов или рекомендаций по определению качества воздуха вне зависимости от того, производятся ли они для воздуха помещений или для уличного воздуха, человек принимающий решение, должен интерпретировать все увеличивающийся диапазон доказательств побочных эффектов на здоровье – доказательств, которые простираются от эффектов на молекулярном уровне до увеличенной смертности. Даже интерпретация данных по смертности не является чрезвычайно простой, поскольку степень укорочения жизни, которая должна лежать в основе нахождения взаимосвязи между уровнем загрязнения воздуха и смертностью в каждый конкретный день, не очень хорошо установлена. Если найденные связи отражают только незначительные изменения в наступлении времени смерти людей с тяжелыми терминальными заболеваниями сердца и легких, то такие эффекты не могут рассматриваться как негативные. Идеи американского пульмонологического общества являются весьма интересными, поскольку они разделяют роли ученого и человека, принимающего решения и интерпретирующего доказательства. На протяжении всего спектра эффектов - от не вредоносных до явно вредоносных, линия разделения должна базироваться на точке зрения общества в целом.

Эффекты на здоровье вредных промышленных воздействий и воздействий окружающей среды.

Спектр эффектов для здоровья человека, возникающих от воздействия производственных вредностей и факторов окружающей среды, исключительно широк, затрагивает каждый орган и включает как острые, так и хронические заболевания. Эффекты для здоровья могут быть достаточно быстрыми (такие как смерть от удушения в результате действия оксидов азота или монооксида углерода), или являться следствием процесса с длительным инкубационным периодом, который требуется для того, чтобы развилось заболевание (как в случае мезотелиомы, когда требуется 30-40 лет от первого воздействия асбеста до развития заболевания). Если рассматривать только злокачественные новообразования, то производственные факторы оказываются связанными с опухолями кожи, мозга, пазух, гортани, легких, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, мочевого пузыря, а также с лейкемиями и другими гематологическими новообразованиями (таблица 5). Если анализировать дыхательный тракт, производственные факторы и факторы окружающей среды вызывают и ухудшают течение острых и хронических обструктивных заболеваний легких, включая бронхиальную астму, и вызывают специфические профессиональные заболевания легких такие как асбестоз, силикоз и пневомкониоз шахтеров угольных шахт (таблица 6). При изучении производственных факторов и факторов окружающей среды оценка эффектов на здоровье должна выполняться достаточно эффективно, для того чтобы обеспечивать достоверность данных и уменьшить ошибки классификации. Для многих исходов стандартизированные подходы к оценке разрабатываются для того, чтобы использовать в большинстве ситуаций. ВОЗ предлагает стандарты для классификации причин смерти, международную классификацию заболеваний, которая периодически обновляется (ВОЗ, 1992). Например, для исследования заболеваний легких уже длительное время используются стандартизованные опросники и различные методы физиологической оценки. Доступность стандартизированных опросников облегчает сравнение между различными популяциями и обеспечивает сравнимость при повторных изменениях исходов. Использование стандартизированных подходов для физиологических показателей аналогичным образом обеспечивает сравнимость. Ряд предложенных методов часто используются для тестирования функций внешнего дыхания, измерения артериального давления и нейропсихологического функционирования.

Описание специфических методов измерения исходов находится за пределами темы данной главы. Исследователи просто должны понимать, что они должны по возможности использовать стандартизованные и общепринятые методики.

Таблица 5. производственные факторы, связанные с различными формами рака.

Рак

 Производственный фактор

Мочевой пузырь

 4-аминобифенил, мышьяк, аурамин, бензидин, 2-нафтиламин, О-толуидин, полициклические ароматические углеводороды

Мозг

 Мышьяк, хром, полициклические ароматические углеводороды, венилхлорид

Соединительные ткани, саркома

 Диоксины, феноксигербициды

Желудочно-кишечный тракт

 Мышьяк, асбест, хром, этиленоксид, ионизирующая радиация, железо, полициклические ароматические углеводороды

Почки

 Мышьяк, хром, полициклические ароматические углеводороды

Гортать

 Асбест, полициклические ароматические углеводороды, серная кислота

Печень

 Мышьяк, трихлорэтилен, винилхлорид

Легкие

 Мышьяк, асбест, бериллий, бисхлорэтиловый эфир, кадмий, хлорированнные углеводороды, хром, ионизирующая радиация, железо, иприт, никель, полициклические ароматические углеводороды, кремний, серная кислота, винилхлород

Злокачественные новообразования лимфатической системы и кроветворных органов

 бензен, 1,3-бутадиен, диоксин, этиленоксид, ионизирующая радиация, феноксигербициды, полициклические ароматические углеводороды, тетрахлорэтилен, трихлорэтилен

Носоглотка и пазухи

 Мышьяк, хром, формальдегид, никель

Простата

 Мышьяк, кадмий, хром

Кожа

 Мышьяк, хром, полициклические ароматические углеводороды

Данные по: Blair и Kazerouni (1997), Boffetta и соавторы, (1997), Lynge и соавторы, (1997), Vineis и Pirastu (1997), Veys (1996), Monson и Christiani (1997), Hayes (1997), и Rom (1998).

Таблица 6. Некоторые факторы внешней среды и профессиональной вредности, связанные с заболеваниями легких.

Воздействие

 Заболевание

Курение

 Хронические обструктивные заболевания легких

Соевые бобы

 Бронхиальная астма

Толуен диизоцианад

 Профессиональная астма

Угольная пыль

 Пневмокониоз шахтеров угольных шахт

Асбест

 Асбестоз

Кремний

 Селикоз

Голуби

 Пневмонит гиперчувствительности

Радон

 Рак легких

Асбест

 Мезотелиома

Планирование исследований для изучения воздействия на людей.

Краткое содержание.

Дизайн обсервационных исследований, используемых для изучения рисков воздействия промышленных вредностей и вредностей окружающей среды, следует правилам, используемым во всех других эпидемиологических исследованиях, будь то кросс-секционное исследование или опрос, когортное исследование или исследование по типу случай-контроль, а также в исследованиях могут применяться и недавно разработанные методы вложенных дизайнов (Gordis 1996). Для изучения воздействия факторов окружающей среды также используются экологические исследования, выполняемые на групповом уровне, особенно в том случае, если воздействие относительно равномерно распределяется в разных популяционных группах. Экспериментальные дизайны используются довольно редко, хотя выполняются исследования, направленные на выявление «естественных экспериментов» и, кроме того, проводятся испытания профилактических мероприятий. Для изучения, как профессиональных вредностей, так и факторов окружающей среды были предложены определенные варианты дизайнов исследований, которые наилучшим образом соответствуют задачам исследований. Ключевые виды дизайнов исследований для изучения факторов окружающей среды и производственных вредностей, описаны ниже.

Экологические исследования.

В качестве единицы анализа экологические исследования обычно включает группы, определяемые либо по их географическому положению, либо по времени и демографическим характеристикам. Воздействия анализируются для различных групп индивидуумов, а затем в этих группах оцениваются характеристики здоровья, согласно тем воздействиям, которые, как предполагается, оказываются на эту группу. Например, было проведено изучение ежегодной смертности от рака легких в различных графствах США в сравнении со средними данными по концентрации радона в этом графстве (Cohen и Colditz, 1994). Адекватность такого дизайна исследования усиливается, если используются данные, которые постоянно собираются для административных целей или с целью контроля, такие как данные по смертности или по загрязнению воздуха. Серьезным ограничением, очень часто называемым «экологическим заблуждением», является предположение о том, что взаимосвязь между воздействием и результатом, наблюдаемая на групповом уровне, будет сохраняться и на индивидуальном уровне. Кроме того, оказывается достаточно сложным контролировать влияние третьих переменных, поскольку при данных на групповом уровне очень часто отсутствует информация о потенциальных третьих переменных, а экологические регрессионные модели не могут полностью позволить откорректировать потенциальное влияние третьих переменных (Robins и Greenland, 1989; Stidley и Samet, 1993).

Более новые формы иерархического дизайна исследования, включающие в себя индивидуальную информацию о потенциальных третьих переменных и групповую информацию о воздействиях экологических факторов, предоставляют возможность не только контролировать влияние третьих переменных, но и изучать модификацию эффекта. Например, Рeters и соавторы, 1999 a, b) оценили эффект загрязнения воздуха на состояние здоровья детей в регионе Лос-Анджелеса. В этом исследовании были выделены двенадцать общин, имевшие интересующий уровень загрязняющих веществ, особенно озона. На основании измерений, выполненных в школах, которые были расположены в этих общинах, оценивалось воздействие на уровне индивидуума. Эти оценки были дополнены информацией, базировавшейся на индивидуализированной информации о времени, проведенном в школе, и об уровне физической активности во время нахождения в этих помещениях.

Экологические исследования уже давно рассматриваются как полезные для «генерирования гипотез», но они не рассматриваются, как методы тестирования гипотез, вследствие наличия «экологического заблуждения». Тем не менее, исследования с экологическим дизайном широко используются для того, чтобы протестировать гипотезы о риске, связанном с воздействием факторов окружающей среды. На самом деле, риски, которые относительно гомогенно распределяются внутри общины, для некоторых воздействий со стороны факторов окружающей среды могут быть проанализированы только при использовании экологического дизайна исследования. Дизайны исследований, включающие временные серии, по своей природе также являются экологическими, и они очень широко используются для изучения воздействий, меняющихся со временем, таких как степень загрязнения воздуха, а также показатели исходов для здоровья, например, количество госпитализаций или количество умерших. При использовании подобных дизайнов временных серий, нас достаточно мало интересует влияние третьих переменных на индивидуальном уровне, поскольку личностные характеристики не варьируют от одного временного промежутка к другому, а влияние третьих переменных на экологическом уровне за счет факторов, меняющихся в зависимости от времени (например, времени года), может быть легко включено в рамки статистического анализа.

Подобные формы исследования с экологическим дизайном широко применялись для изучения загрязнения воздуха в помещениях и для изучения загрязнения уличного воздуха. На самом деле одни из наиболее четких доказательств эффекта на здоровье загрязнения воздуха явились следствием хорошо изученных катастроф с загрязнением воздуха в двадцатом веке, например, Лондонского смога 1952 года (Brimblecombe, 1999). Четко заметное повышение заболеваемости и смертности возникало в том момент, когда наблюдался крайне высокий уровень загрязнения воздуха. Для того чтобы проанализировать негативные последствия загрязнения воздуха использовались, как кросс-секционные подходы, так и анализ с использованием временных серий. Например, сравнивалась смертность от рака легких в городских и сельских регионах для того, чтобы выяснить, насколько загрязнение воздуха в городах является фактором риска развития рака легких (Samet и Cohen, 1999), а также анализировалась смертность от различных причин в зависимости от степени загрязнения воздуха (Lave и Seskin 1977), при этом использовались данные по смертности на уровне графств. Анализ небольших регионов с использованием данных от небольших географических районов, в которых воздействие может рассматриваться как относительно гомогенное, также использовалось для анализа эффектов загрязнения воздуха и других факторов окружающей среды (EIIiott и соавторы, 1992b).

Например, EIIiott и соавторы (1992a) изучили риск рака легких и гортани, связанный с воздействием веществ, образующихся при сгорании отходов, при этом в качестве индикаторов уровня воздействия они использовали круговые регионы вокруг десяти заводов по сжиганию отходов. Для каждого подобного региона были определены две округлых географических области вокруг заводов по сжиганию отходов, при этом внутренняя область находилась в радиусе от нуля до 3-х километров от завода по сжиганию отходов, а внешняя область находилась на расстоянии от 3-х до 10 километров от этого места. В основной части своего анализа EIIiott и соавторы проанализировали наблюдаемое и ожидаемое количество злокачественных новообразований в этих десяти регионах, окружающих заводы по сжиганию отходов, скомбинировав информацию из внутреннего и внешнего регионов. Для того чтобы проанализировать, имеется ли тенденция к уменьшению риска развития рака по мере увеличения дистанции от места сжигания отходов, использовались небольшие дополнительные регионы внутри десятикилометровой зоны. Несмотря на адекватную мощность исследования, полученную за счет объединения данных большого количества участков по сжиганию отходов, не было найдено никакого статистически значимого увеличения количества рака легких и гортани ни вблизи (0 – 3 км), ни вдали (3 – 10 км) от заводов по сжиганию отходов.

В последнее время стали значительно шире использоваться дизайны с временными сериями, поскольку прогресс, с которым развивается компьютерная техника, программное обеспечение и статистические методы, позволил проводить те виды анализа, которые ранее не представлялось возможным проводить (Diggle и соавторы, 1994). Гибкие подходы к математическому моделированию, такие как генерализованная суммационная модель (Hastie и Tibshirani, 1990) в настоящий момент могут использоваться для контроля влияния третьих переменных, связанных со временем, таким как времена года и другие факторы. Эти модели могут также справляться со сложными или высоко коррелирующими данными, которые при использовании других подходов могли бы привести к неконтролируемым систематическим ошибкам. Методы временных серий в настоящий момент широко используются для анализа взаимоотношений между загрязнением воздуха и заболеваемость и смертностью, при этом для анализа заболеваемости используются такие показатели, как количество госпитализаций или приходов в отделение неотложной помощи. Общий подход к контролю потенциальных временных факторов, таких как время года или эпидемия гриппа, с использованием соответствующих методов сглаживания, позволяет оценить краткосрочные взаимосвязи между загрязнением воздуха и смертностью (Kelsall и соавторы, 1997). Исследования подобного дизайна, выполняемые в отдельных городах во всем мире, продемонстрировали, что даже на современном уровне загрязнение воздуха, особенно загрязнение мелкодисперсными частицами, остается связанным с заболеваемостью и смертностью (American Thoracic Society 1996 a,b; Denison и соавторы, 1998; Pope and Dockery 1999).

Подходы с использованием временных серий в настоящий момент все улучшаются и усиливаются за счет того, что в них можно включать различные регионы в рамках одного и того же анализа за счет применения мета-анализа или суммарного анализа. Исследования по изучению загрязнения воздуха и здоровью, проводившиеся в Европе, используют общий аналитических подход для сбора информации по заболеваемости и смертности в различных регионах. Затем для каждого города, с использованием методологии мета-анализа, комбинируются оценки по эффектам загрязнения воздуха (Katsouyaruli и соавторы, 1996 a).  Dominici и соавторы (2000) разработали Байесовскую иерархическую модель для комбинирования данных эффектов загрязнения воздуха для здоровья для различных географических точкек. В исследовании National Morbidity, Mortality, and  Air Pollution, выполнявшемся в Соединенных Штатах, данные об эффекте для здоровья от загрязнения воздуха скомбинированы для 90 самых крупных городов (рисунок 4). С использованием этих методов стало также возможным изучать факторы, ответственные за гетерогенность эффектов загрязнения воздуха в разных географических регионах. Этот общий подход может быть также использован для других факторов окружающей среды.

Рисунок 4. Карта США, демонстрирующая суммарный эффект мелкодисперсной пыли (РМ10) в 90 городах семи регионов, из анализа National Morbidity, Mortality and Air Pollution Study (Samet и соавт., 2000)

Одномоментные исследования.

Одномоментные исследования, базирующиеся на опросах, несмотря на серьезные ограничения подобных типов исследований, остаются одними из наиболее широко используемых исследований для изучения рисков, профессиональных воздействий  и экологических факторов. Дизайн подобного исследования обычно довольно прост, его легко применять и стоимость подобного исследования обычно не очень высока. При проведении одномоментного исследования наблюдения, которые анализируют воздействие и исход, производятся в один и тот же момент времени, хотя можно попытаться выявить и ранее происходившие воздействия, и связать эти раннее происходившие воздействия, с состоянием человека или другими показателями в настоящий момент. Интерпретация данных одномоментного исследования на предмет выявления причинно-следственных связей серьезно ограничена, поскольку временные взаимоотношения между воздействием и результатом, могут быть не совсем понятными.

Для профессиональных групп одномоментные исследования чаще всего используются для того, чтобы проанализировать состояние здоровья работников и часто выявить доказательства повреждения тех органов, которые являются наиболее вероятными мишенями для воздействия профессиональных вредностей. Например, одномоментное исследование может быть направлено на работников, постоянно контактирующих с раздражающими веществами или пылью, которые могут вызывать заболевания легких. Методы оценки могут включать опросники на выявление состояния дыхательной системы, тесты, направленные на оценку функции внешнего дыхания, рентгенографию и даже клиническую оценку. Группы рабочих, работающие либо в одной компании, либо являющиеся членами одного профсоюза, могут быть использованы для того, чтобы определить целевую группу для исследования, чтобы таким образом можно было снизить потенциальную систематическую ошибку включения в исследование участников в зависимости от состояния здоровья. Было выполнено большое количество исследований подобного типа, направленных, например, на выявление факторов риска развития таких заболеваний как: асбестоз, силикоз, пневмокониоз шахтеров угольных шахт, профессиональные бронхиты и бронхиальную астму. В проведенном исследовании заболеваний легких у шахтеров, занятых на урановых родниках, Samet и соавторы (1983) отобрали работников, которые имели наибольший период работы в шахте, используя для этой цели регистрационные карточки работников. Это исследование продемонстрировало, что примерно 10% участников (все активно работающие шахтеры) имели рентгенологические признаки заболеваний легких, аналогичные таковым при силикозе, и что по мере увеличения времени работы на шахте, функция внешнего дыхания ухудшалась.

Одномоментные исследования также используются для того, чтобы изучать эффекты влияния факторов внешний среды на уровне общины. В этом случае ключевой причиной для использования этого подхода является легкость проведения исследования. Одномоментный подход может использоваться в тех случаях, когда существует беспокойство о действии определенного фактора или источников загрязнения. Таким образом проводились одномоментные исследования для того, чтобы изучать эффекты от выброса тяжелых металлов плавильными заводами на здоровье детей, живущих поблизости (McMichael и соавторы, 1988), а также изучалось влияние выбросов нефтехимических предприятий на состояние дыхательной системы у детей, живущих в долине Канавха (Kanawha) штате Западная Виржиния (Ware и соавторы, 1993). Таким же образом изучалась частота аллергических заболеваний и заболеваний дыхательных органов у детей в бывших Восточной и Западной частях Германии (von Мutius и соавторы, 1994).

Одномоментные исследования могут быть достаточно информативными, особенно если можно установить наличие градиента воздействия. С этой целью можно отобрать общины с большим диапазоном воздействия, базируясь на имеющейся информации по мониторингу загрязнения, и при этом выполнить сравнение в разных общинах, или же выявить градиент воздействия внутри одной общины. Например, в исследовании 24 городов, которое выполнялось специалистами из Гарвардского университета, для изучения эффектов кислотного загрязнения воздуха на здоровье детей (Cunningham и соавторы,1996), общины выбирались на основании собранных заранее данных мониторинга, которые позволяли оценить градиент воздействия кислотных аэрозолей. После этого для каждого ребенка были собраны данные по состоянию здоровья, поэтому подобный дизайн исследования может рассматриваться как иерархический, и обозначаться как «полу-экологический» (Kunzli и Tager, 1997). В то время как данные по результатам и потенциальным вмешивающимся переменным, а также модифицирующим факторам собирались на индивидуальном уровне, воздействие оценивалось на уровне общины в целом. В изучении детей школьного возраста в Западной Виржинии (Ware и соавторы, 1993) воздействие, которому подвергались дети внутри общины, оценивалось на основании результатов показания мониторов, измерявших содержание органических соединений в воздухе в 74 школах в разных общинах. 

Когортные исследования.

Когортный дизайн исследования, который включает в себя проспективное наблюдение за индивидами с анализом возникновения новых случаев заболевания или других исходов на протяжении определенного периода времени, играет центральную роль в изучении рисков, ассоциированных с профессиональными и экологическими воздействиями. Когортный дизайн исследования может применяться либо ретроспективно, если имеющиеся данные достаточны для отбора когорты оценки воздействия и характеристики исходов, либо проспективные, если имеется достаточно ресурсов для проспективного наблюдения за популяцией адекватного размера, оценки воздействия на протяжении времени и отслеживания исходов. Если исследование выполняется ретроспективно, такой дизайн исследования является более простым и эффективным, поскольку изучаемые события уже произошли. Однако, если исследование выполняется проспективно, дизайн позволяет охарактеризовать воздействие с использованием наиболее оптимальной и наиболее приемлемой стратегии. Вложенные дизайны исследования (вложенные исследования по типу случай-контроль, или, так называемые исследования, по типу случай-когорта) предлагают достаточно эффективный подход для выполнения когортных исследований, особенно, если требуются значительные ресурсы для измерения воздействия (Samet и Munoz, 1998).

Ретроспективные когортные исследования очень широко применялись для изучения здоровья профессиональных групп с использованием регистров работников и других типов регистров для выявления когорт и оценки воздействия, а также смертности либо общей, либо от отдельных причин. Эффект воздействия может оцениваться сравнением тех работников, которые не подвергались воздействию в той же самой популяции, оценки риска, связанного с различными уровнями воздействия, а также сравнение с внешней или референтной популяцией, за которую чаще всего принимается население в целом. Последний тип дизайна исследования используется чаще всего. Обычно рассчитываются стандартизованные отношения смертности для того, чтобы сравнить наблюдаемую смертность в профессиональной группе с ожидаемой смертностью на основании данных, полученных из популяции в целом. Эти данные стандартизуются по возрасту и другим характеристикам, интересующей нас популяции. Адекватность общей популяции в качестве группы сравнения является вопросом, который довольно часто дебатируется, поскольку популяция рабочих в той или иной индустрии по распределению потенциальных третьих переменных или модифицирующих факторов может достаточно серьезно отличаться от населения в целом.

«Эффект здорового работника» обычно определяется как особая форма систематической ошибки, которая может возникать в результате использования в качестве группы сравнения населения в целом (Checkoway и соавторы,1989). Термин «эффект здорового работника» впервые был использован в статье 1974 года McMichael и соавторами (1974). Дело в том, что активно работающие лица обычно более здоровые, чем те, кто не работает, поскольку заболевание и инвалидность обычно являются препятствиями для работы. «Эффект здорового работника» обычно отражает, как систематическую ошибку отбора (поскольку работающее население обычно здоровее), так и вмешивающиеся переменные (поскольку существуют различия в факторах риска между работающим и не работающим населением). Соответственно, сравнение смертности работающего и не работающего населения в том случае, если работа не оказывает негативного воздействия на смертность, будет приводить к тому, что у работающих лиц будет иметься более низкий риск смерти.

Оценки диапазона «эффекта здорового работника» в том случае, когда на рабочем месте нет опасных воздействий, ранжируют от примерно 10% , до 30% снижения истинного стандартизованного отношения смертности (Choi, 1992). Размер этого эффекта может варьировать в зависимости от целого ряда факторов, включая время с момента приема на работу и определенной причины смерти. Кроме того, со временем этот эффект может уменьшаться, поскольку исчезает эффект заболевания на статус работы. Степень систематической ошибки также может варьировать в зависимости от причины, она обычно выше для сердечно-сосудистых заболеваний. В литературе имеется очень много примеров ретроспективных когортных исследований смертности в различных группах работников. Среди наиболее хорошо известных примеров – это исследования рабочих, подвергавшихся воздействию диоксина, выполненное  Fingerhut и соавторами в1991 году по заданию американского национального института профессиональной безопасности и здоровья. Это большое исследование включило 5172 сотрудника 12 американских заводов, где производились химические вещества, и они были загрязнены 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксином, который обычно обозначается просто диоксин. Результаты исследования во многом повлияли на оценку риска диоксина. Используя информацию о персонале и выплатах, были выявлены сотрудники, находившиеся в контакте с диоксином, и эти сотрудники были включены в когорту. Хотя доказательства оказались коррелируемые с канцерогенностью диоксина, эти данные были ограниченными, поскольку было отмечено лишь небольшое количество рака каждого типа, но при этом отсутствовала информация о курении. Суммарные результаты этого исследования приведены в таблице 7.

Таблица 7. Смертность в результате всех видов злокачественных новообразований и новообразований дыхательной системы (трахеи, бронхов и легких) в зависимости от периода латентности и продолжительности работы на изучавшемся заводе.

Продолжительность работы (годы)

Все раки

Раки дыхательной системы
 

Количество наблюдаемых случаев смерти

Стандартизованная смертность

Количество наблюдаемых случаев смерти

Стандартизованные отношения смертности

меньше 5

71

120

19

 96

5 до < 10

21

104

3

46

10 до < 15

18

89

7

105

15 до < 20

23

91

7

81

20 до < 25

34

134

12

133

25 до < 30

31

116

18

180а

более 30

54

135

19

126

Всего

252

116

85

112

a p<0.05

Данные Fingerhut и соавт., 1991

Проспективный когортный дизайн исследования также широко используется для и изучения профессиональных вредностей и факторов окружающей среды. Поскольку этот тип исследования выполняется проспективно, многие аспекты исследования могут быть осуществлены наиболее оптимальным образом. Исследователь может применить те методы оценки воздействия и результатов, которые будут настолько всеобъемлющими, насколько позволяют имеющиеся ресурсы, а внутри полного когортного исследования могут быть проведены исследования для подтверждения достоверности получаемой информации, также могут быть охарактеризованы и потенциальные вмешивающиеся переменные, и модифицирующие факторы. Эти сильные стороны проспективных когортных исследований позволяют рассматривать их как наиболее достоверные среди всех эпидемиологических исследований, однако современное когортное исследование, посвященное влиянию факторов внешней среды и профессиональным факторам, может потребовать очень значительных ресурсов и финансирования, а также значительного времени наблюдения. Информативность когортного дизайна также усиливается за счет новых методов лонгитюдного анализа, которые могут достаточно гибко моделировать взаимоотношения между переменными, варьирующими с изменением времени, а также включать коррелируемые переменные, которые связаны на протяжении определенного периода времени (Diggle и соавторы, 1994; Thomas, 1998).

Когортный дизайн исследования может использоваться либо в форме краткосрочного наблюдения, либо в форме долгосрочного наблюдения для изучения профессиональных факторов и факторов окружающей среды. Краткосрочные дизайны могут использоваться для того, чтобы изучить изменения в состоянии здоровья в рамках одной рабочей смены. Можно проанализировать измерение функций внешнего дыхания или нейропсихологического функционирования с одновременно изменяемым воздействием. Для факторов внешней среды, в особенности веществ, загрязняющих воздух, краткосрочные когортные исследования очень часто называются «панельными» исследованиями, и они могут использоваться для того, чтобы анализировать вариабельность физиологических показателей и симптомов в связи с изменениями воздействия. Очень часто потенциально уязвимые группы изучаются с целью усиления чувствительности исследования к выявлению эффектов, и получения доказательств, которые могли бы быть использованы для защиты здоровья этих групп. Например, панельные исследования загрязнения воздуха часто включают людей с бронхиальной астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких. Ostro и соавторы (1994) включили взрослых с бронхиальной астмой в два панельных исследования, посвященных заболеваниям органов дыхательного тракта, и их связи с загрязнением воздуха в помещении, и загрязнением уличного воздуха. Воздействие загрязнения воздуха помещений (продукты сгорания газа или дерева в плитах и каминах, а также пассивное курение) оценивались на основании ежедневных записей в дневниках, проводившиеся группой 164 больных бронхиальной астмой, кроме того, у них также анализировалось возникновение серьезных патологических симптомов со стороны дыхательного тракта (Ostro и соавторы,1994). В исследовании влияния загрязнения уличного воздуха 207 человек отмечали в ежедневно заполняемом ими дневнике, возникновение у них патологических симптомов со стороны дыхательной системы. В то же время данные по воздействию загрязняющих веществ, включая ионы водорода, дисперсные частицы, нитраты и сульфаты, получались за счет ежедневного мониторирования уровня загрязняющих веществ (Ostro и соавторы,1991).

Долгосрочные проспективные когортные исследования могут оказаться необходимыми для изучения долгосрочных эффектов воздействия факторов окружающей среды, профессиональных факторов на состояние здоровья и риск развития заболеваний. Подобные исследования, например, выполнялись для изучения эффектов загрязнения воздуха на смертность (Dockery и соавторы,1993), воздействие свинца на нейропсихологическое развитие (Needleman и Gatsonis 1990; Baghurst и соавторы,1992; Tong и соавторы, 1998), а также влияние угольной пыли на изменение функции легких (Attfield и Wagner, 1998). Одним из наиболее известных видов использования проспективных когортных исследований является изучение уникальных воздействий, таких как изучение лиц, переживших атомную бомбардировку или Чернобыльскую аварию.

Исследование Port Pirie, которое изучало детей, подвергшихся действию свинца, иллюстрирует сильные стороны дизайна исследования с возможностью включения повторного измерения уровня свинца в крови (показатели воздействия) и нейрофизиологического функционирования (показателя результата, рисунок 5)  (Tong и соавторы, 1998).

Рисунок 5. Дизайн когортного исследования в Port Pirie: BSID – шкала развития новорожденного Бейли; MSCA – шкала способностей ребенка Мак-Артура. (Tong и соавторы, 1998)

Когорта Port Pirie состояла из 537 детей, родившихся у женщин, которые проживали поблизости от завода, занимавшегося выплавкой свинца. Измерялся уровень свинца в крови матери до родов, затем во время родов, а уровень свинца в крови ребенка в первый раз был измерен из пуповинной крови во время родов, затем в возрасте 6 и 15 месяцев, а далее измерялся ежегодно с возраста 2 лет до 7 лет (McMichael и соавторы, 1988; Tong и соавторы, 1998). Дополнительные факторы и качественные показатели результатов оценивались на основании интервью матерей в момент забора каждого образца крови. Показатели нейропсихологического развития детей количественно оценивались на основании целого ряда поведенческих тестов и тестов когнитивного развития, включая тесты развития интеллекта в различных возрастных группах. Самая последняя по времени оценка данной когорты была проведена в возрасте 11-13 лет, и она продемонстрировала увеличенную частоту поведенческих и эмоциональных проблем, связанных с более высокой концентрацией свинца в крови.

Дизайн проспективных когортных исследований может быть усилен и сделан более эффективным при использовании промежуточных маркеров, интересующего нас исхода, а не ограничивать проведение исследования только до момента, пока не наступит самый финальный исход (Munoz и Gange, 1998). Например, скорость ухудшения функций внешнего дыхания может измеряться в качестве первичного показателя исхода, и при этом исследователь не будет ожидать развития клинически развернутой патологии легких или смерти от заболевания легких. Скорость ухудшения функции внешнего дыхания может быть определена в рамках проспективного когортного исследования за счет повторного измерения функции легких и оценки изменения этого показателя на протяжении периода наблюдения. Исследования подобных промежуточных маркеров лучше всего выполнять в рамках проспективного когортного исследования.

Исследования по типу случай-контроль.

Исследования по типу случай-контроль очень широко использовались для того, чтобы изучать профессиональные и экологические причины злокачественных новообразований, но для других заболеваний они использовались значительно реже. Этот дизайн исследования оказался наиболее полезным для злокачественных новообразований, поскольку обычно имеется достаточно длительный период от времени первого воздействия до того, как проявляется негативное воздействие изучаемого фактора. Полезность исследований по типу случай-контроль для изучения экологических факторов была хорошо продемонстрирована ранними работами по изучению влияния курения на возникновение рака легких (Doll и Hill 1950; Wynder и Graham 1950), которые предоставили убедительные доказательства, связавшие курение с раком легких. Исследования по типу случай-контроль в настоящий момент используются для того, чтобы проанализировать профессиональные, промышленные и экологические причины большинства из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований. Случаи и контроли являются основными источниками информации о воздействии. При такой организации исследования неизбежна недостаточно адекватная классификация воздействия, поскольку участников исследования просят снабдить исследователей информацией о том, каким экологическим и профессиональным вредностям они подвергались на протяжении всей своей жизни. Для некоторых воздействий таких, как загрязнение воздуха городов, может оказаться возможным получить только суррогатную информацию, такую как место проживания; а для некоторых воздействий, таких как диета, невозможно избежать неправильной классификации. С другой стороны, все увеличивающаяся адекватность методов сбора данных, такие как матрицы работа-воздействие, увеличивают качество информации, которая может быть получена в рамках исследования по типу случай-контроль.

Гибридные подходы, такие как вложенные исследования по типу случай-контроль, и исследования по типу случай-когорта, имеют характеристики исследований как по типу случай-контроль, так и типу когортных исследований. При вложенных исследованиях по типу случай-контроль, случаями называются те люди в когорте, у которых за время наблюдения развилось интересующее исследователя заболевание. Контроль отбирается обычно при помощи процедуры парного сравнения из группы людей той же когорты, откуда были выбраны случаи. Дизайн этого исследования очень часто используется, если оценка воздействия является достаточно сложным мероприятием, или она базируется на измерении биомаркеров. Эффективность исследования увеличивается, поскольку воздействие не рассчитывается для когорты в целом. Когда отбирается достаточное количество контрольных лиц, оценки эффекта от вложенного исследования по типу случай-контроль и полного когортного исследования полностью сравнимы друг с другом (Breslow и соавторы, 1982). Вложенные исследования по типу случай-контроль широко используются для профессиональных когорт, для которых полномасштабная оценка воздействия может оказаться весьма и весьма сложной. Например, Samet и соавторы (1989) выполнили исследование по типу случай-контроль, изучавшее воздействие радона на возникновение рака легких, при этом исследование включило 65 заболевших и 230 контрольных пациентов, отобранных из полной когорты в 3469 шахтеров. Был использован именно такой подход, поскольку оценка воздействия включала в себя достаточно длительное интервью с участниками, анализ их трудового пути и сравнение полученных результатов с достаточно большой базой данных уровня радона в различных шахтах. Результаты оказались аналогичны тем, что были получены, когда был закончен сбор информации для когорты в целом (Samet и соавторы, 1991).

В исследованиях по типу случай-когорта из когорты берется выборка вначале проспективного исследования и для этих людей оценивается воздействие, а также воздействие оценивается для тех членов когорты, у кого затем развивается заболевание (Prentice, 1986). Этот дизайн исследования пока не получил широкого применения для изучения экологических и производственных факторов.

Исследование по типу случай-перекрест было недавно предложено для изучения достаточно быстро происходящих событий, которые связаны с короткими воздействиями (Maclure,1991). Подобные исследования являются вариантом исследования по типу случай-контроль, однако они включают только случаи и сравниваются воздействия во времени биологически значимого периода времени, и в период времени, используемый в качестве сравнения. На самом деле дизайн исследования по типу случай-перекрест увеличивает эффективность исследования за счет того, что каждый случай является своим собственным контролем, таким образом удаляется возможность влияния потенциальных третьих переменных, таких как возраст, пол и социально экономический статус. Анализ обычно базируется на моделировании с использованием условной логистической регрессии.

Этот дизайн исследования применяется для изучения варьирующих со временем экологических воздействий, таких как загрязнение воздуха. Возможной областью применения является изучение краткосрочных взаимосвязей загрязнения воздуха со смертностью. Предполагается, что воздействие на умерших возникает незадолго до того, как они умерли, и контрольные воздействия могут быть оценены в то время, которое происходило до, или непосредственно после, наступления смерти. В одном подобном исследовании в Филадельфии, выполненном Neas и соавторами (1999) воздействие на случаи происходило в «48-часовой период, заканчивавшийся в полночь для смерти», а контрольное воздействие измерялось за 1, 2 и 3 недели до и после времени воздействия на случаи. В другом исследовании, выполненным Lee и Schwartz (1999) в Сеуле в Корее дата смерти принималась как период воздействия, а данные за 1 и 2 недели до и после наступления смерти рассматривались, как контрольные периоды воздействия, т.е. иными словами, тот же самый день недели, как и день смерти. Исследование в Филадельфии подтвердило результаты более раннего анализа с использованием Пуассоновской регрессии тех же самых данных, продемонстрировавших положительную взаимосвязь между общей концентрацией мелкодисперсных частиц и смертностью. Исследование в Сеуле обнаружило связь между преждевременной смертью и уровнем диоксида серы, находка, которая подтверждалась и при использовании других аналитических подходов.

Экспериментальные исследования.

В экспериментальных исследованиях ученые контролируют воздействие на участников исследования. Рандомизированные клинические испытания, в которых центральным элементом является рандомизация в группы контроля и сравнения, обычно используются для того, чтобы оценить эффективность различных методов лечения, включая лекарственную терапию. Положительной ключевой стороной рандомизированных клинических испытаний является контроль над возникновением систематических ошибок отбора и вмешательства третьих переменных, за счет процедуры рандомизации. Этот дизайн исследования имеет потенциальные возможности для применения при изучении промышленных и экологических воздействий, при оценке вмешательств, направленных на снижение риска заболевания, однако было выполнено лишь небольшое количество подобных исследований. Использование рандомизированных клинических испытаний отличается от исследований, базирующихся на регуляторных или других методах вмешательств, направленных на снижение воздействий, которые могут позволить оценить последствия снижения воздействий.

Рандомизированные клинические испытания выполнялись для оценки эффектов уменьшения загрязнения, а также эффектов химиопрофилактических веществ, которые должны были снизить эффект от воздействия производственных и экологических вредностей. Например, Romieu и соавторы (1998) использовали рандомизированные клинические испытания в сочетании с перекрестным дизайном исследования для того, чтобы изучить эффект применения антиоксидантов на функцию внешнего дыхания дворников в городе Мехико, поскольку в этом городе высокие концентрации озона оказывают на них постоянное воздействие. Участники были случайным образом разделены на группы, одна из которых получала витамины Е, С и бета-каротин (препараты, являющиеся антиоксидантами), а другая группа получала плацебо. Результаты продемонстрировали значительные различия в отношении показателей функции внешнего дыхания между двумя группами. Группа плацебо отличалась ухудшающейся функцией внешнего дыхания при увеличении концентрации озона, в то время, как в группе воздействия не было обнаружено той же самой обратной взаимосвязи с уровнем озона. После перекреста, когда группа плацебо начала принимать анитоксиданты, а группа, принимающая ранее антиоксиданты, стала принимать плацебо, было обнаружено, что все-таки имеется некоторый остаточный эффект от применения антиоксидантов. Во второй фазе исследования Romieu и соавторы обнаружили, что в группе плацебо было обнаружено ухудшение функции внешнего дыхания, однако оно было менее выражено, чем ухудшение, которое обнаруживалось до наступления периода перекреста.

Токсикологические подходы.

Введение.

Большое количество новых химических веществ и других потенциально токсических агентов постоянно появляются на рабочем месте и в окружающей среде. Каждый из этих агентов не может быть оценен с использованием эпидемиологических подходов. На самом деле только минимальное количество из агентов, вызывающих заболевания, с которыми сталкиваются люди, были оценены с использованием эпидемиологических данных. В последние десятилетия токсикологическая наука стала рассматриваться как подход, который дополняет обсервационные исследования для характеристики рисков экологических и профессиональных вредностей. Токсикологический подход включает характеристику взаимоотношений между структурой и активностью для того, чтобы выявить потенциальную токсичность, описание захвата, метаболизма и распределения веществ, краткосрочные и долгосрочные анализы эффектов. Токсикологическая оценка позволяет предсказывать потенциал для повреждения и роста вероятности возникновения заболевания у человека до того, как агенты окажутся во внешней среде, и люди будут подвергнуты их воздействию. Однако появляющееся большое количество новых агентов, представляет собой большую проблему даже для токсикологических подходов, и во многом неопределенной остается достоверность тестовых систем, использующихся для предсказания заболеваний у людей.

Токсикологические исследования на людях.

В исследовании, которое иногда обозначается как «клиническое испытание» добровольцы могут быть подвергнуты воздействию изучаемого вещества в тщательно контролируемых концентрациях, на тех уровнях, которые как предполагается, не будут оказывать долгосрочных последствий. Лабораторные условия позволяют охарактеризовать эффекты экспериментально изменяемых воздействий, и при этом выделить их из достаточно сложных взаимоотношений между воздействиями в общине. Кроме того, более четкие и зачастую инвазивные методы оценки результатов, которые возможны в экспериментальных условиях, позволяют более четко оценить результаты, и они очень часто базируются на биомаркерах повреждения. Результаты клинических испытаний могут быть полезными для того, чтобы связать лабораторные модели с популяционным здоровьем.

Этот тип дизайна исследования очень широко использовался для изучения эффектов на здоровье тех агентов, которые проникают в организм вместе с вдыхаемым воздухом: монооксида углерода, озона, оксидов азота, мелкодисперсных частиц и даже некоторых профессиональных вредностей, таких как хлопковая пыль. Для озона, например, протоколы исследования включали воздействие на протяжении до 8 часов с периодическими физическими упражнениями для того, чтобы увеличить дозу озона, попадающую в легкие (American Thoracic Society, 1996 a, b). Эти исследования продемонстрировали ухудшение легочной функции по мере удлинения интервала воздействия, и у людей с различным уровнем уязвимости. Протоколы для измерения воздействия в некоторых исследованиях включали бронхоскопию для сбора легочной ткани и образцов жидкости. Эта инвазивная оценка продемонстрировала наличие изменений в легочной ткани вследствие воздействия озона и предоставила информацию для понимания механизмов, которыми озон воздействует на функцию легких.

Интерпретация доказательств о действии экологических и профессиональных вредностей.

Введение.

Исследования профессиональных и экологических вредностей всегда направлены на принятие каких-то практических решений, и служат для того, чтобы предоставить доказательства для проведения вмешательств, направленных на защиту здоровья человека. Учитывая, что иногда происходят весьма серьезные общественные последствия подобных доказательств, необходим достаточно четкий механизм анализа и критики всеми участниками, вовлеченными в процесс принятия решений. Даже доказательства, которые кажутся абсолютно точными, например, данные по взаимоотношению между курением и раком легких, не избежали критики; на протяжении десятилетий табачная индустрия высказывала сомнения в научных данных о том, что активное курение вызывает заболевания, а в последнее время те же самые сомнения были высказаны и в отношении пассивного курения, даже после того, как ученые, проанализировавшие все имеющиеся результаты, отметили, что как активное, так и пассивное курение вызывают заболевания. Практически всегда при рассмотрении доказательств негативного воздействия экологических и производственных вредностей возникает несколько основных вопросов:

·         Существование токсичности при низком уровне воздействия очень часто обозначаемое, как «слабые эффекты».

·         Влияние третьих факторов в качестве объяснения взаимосвязи между интересующим нас агентом и исходом.

·         Форма взаимоотношения между воздействием и риском.

·         Наличие особо уязвимых групп в популяции.

Эти вопросы и обсуждаются ниже.

«Малые» или «слабые» эффекты.

Для многих агентов воздействие на общую популяцию возникает на таких уровнях, для которых биологическое понимание результатов воздействия позволяет предположить, что рост риска должен быть относительно небольшим. Тем не менее, если воздействие встречается относительно часто, груз заболеваний, вызываемых этим воздействием (или иными словами относимый риск), может быть, тем не менее, весьма значительным. Примеры подобных агентов, и связанных с ними рисков, включает в себя пассивное курение на рабочем месте и риск рака легких, а также воздействие радона в местах проживания на возникновение рака легких. Оба из этих воздействий достаточно широко распространены. Курение все еще разрешено на многих рабочих местах, а радон часто встречается в воздухе помещений. В то время как только небольшой процент популяции может оказаться под воздействием, которое приведет к неприемлемому индивидуальному риску, характеристики воздействия для популяции в целом могут привести к неприемлемому уровню риска на популяционном уровне.

Критики эпидемиологических исследований подобных агентов очень часто отбрасывают результаты, указывая на то, что были обнаружены только «слабые эффекты», при этом не признавая за подобными эффектами причин для общественного беспокойства. Этот аргумент часто предполагает, что для относительных рисков, со значениями ниже произвольно взятого порога (например, 2 или 3), эпидемиологические исследования имеют крайне низкую достоверность, ввиду возможных систематических ошибок, особенно в связи с тем, что к появлению наблюдаемого эффекта могло привести влияние третьих переменных, а адекватно контролировать подобную систематическую ошибку эпидемиологические методы не могут. Эти аргументы, впервые выдвинутые критиками эпидемиологических исследований, в целом не справедливы, однако  их использование при оценке риска, может приводить к ограниченности интерпретации определенных исследований. Адекватно разработанные исследования принимают во внимание возможное влияние третьих переменных и других форм систематических ошибок. Кроме того, можно исследовать популяцию достаточных размеров для того, чтобы удостовериться в том, что мощность исследования будет адекватна для выявления эффектов, интересующей нас силы, даже если относительный риск для этих эффектов находится ниже границы 2 или 3.

Беспокойство по поводу токсичности на низком уровне воздействия может оказаться не исключаемым при помощи токсикологических исследований, которые требуют больших объемов выборки для того, чтобы изучить эффекты от воздействий с низким уровнем риска, точно также, как это происходит и для эпидемиологических исследований. Знание механизмов повреждения, возникающего при воздействии, может добавить достоверности рассуждениям об увеличенном риске при низком уровне воздействия. Например, Совет по биологическим эффектам ионизирующей радиации шестого комитета  американского национального исследовательского совета (National Research Council 1998) при изучении радона в помещениях пришел к выводу, что радон помещений увеличивает риск развития рака легких даже на относительно низких уровнях воздействия. Эти заключения базировались на понимании механизмов, при помощи которых соответствующая форма радиации альфа-частицы вызывает повреждение генетического материала клетки.

Ошибка измерений, как воздействия, так и исходов, также часто обсуждается как дополнительное ограничение в исследованиях экологических агентов, особенно, если воздействие связано с малыми эффектами. Стремление сделать исследование достаточно простым часто приводит к тому, что используются суррогатные показатели воздействия, такие как наличие курящих в доме, в качестве индикатора пассивного курения, вместо того, чтобы измерять воздействие или дозу напрямую. Исходы также могут быть неправильно классифицированы как, например, достаточно часто возникает, если причина смерти берется из свидетельства о смерти. В целом при изучении исходов и воздействия структура ошибок, особенно если они являются случайными, приводит к уменьшению силы связи, предполагая, что наблюдаемые эффекты могут приводить к недооценке истинных эффектов. Например, при изучении загрязнения уличного воздуха, критики ставили под вопрос взаимосвязь между загрязнением воздуха мелкодисперсной пылью и смертностью, предполагая, что к появлению положительной взаимосвязи привела ошибка в измерении (Lipfert, 1997 a, b; Lipfert и Wyzga 1997). Однако детальная оценка проблемы позволила установить, что ошибка измерений, связанная с использованием мониторов, расположенных в центральных частях города, вместо того чтобы оценивать личное воздействие на каждого человека, в основном приводит к уменьшению силы связи, а не к ее увеличению (Zeger и соавторы, 1999).

Влияние третьих переменных.

Риск развития многих заболеваний по своей природе является многофакторным, и результаты исследований профессиональных и экологических вредностей могут оказаться ошибочными, если эффекты других факторов, также связанных с риском развития заболевания, не были адекватным образом приняты во внимание. Влияние третьих переменных возникает в том случае, если производственные или экологические факторы связаны с другим фактором, который сам по себе может увеличивать риск изучаемого исхода (Rothman и Greenland, 1997). Влияние третьих переменных обычно принимается во внимание при планировании исследования, потенциальные вмешивающиеся факторы включаются в список тех факторов, которые должны собираться; кроме того, они также принимаются во внимание при анализе данных, когда корректировка на воздействие этих третьих факторов используется при статистическом анализе или в рамках статистического моделирования, для исключения эффекта влияния третьих переменных.

Критики обсервационных исследований часто задаются вопросом возможности того, что наблюдаемые эффекты являются следствием не контролируемого влияния третьих переменных, предлагая иногда длинные списки потенциальных третьих переменных, или предполагая, что имеются неизвестные факторы, которые привели к смещенным оценкам риска за счет влияния третьих переменных. Может быть также поставлена под вопрос и адекватность методов корректировки. Например, при изучении влияния пассивного курения на развитие различных заболеваний, критики предполагали, что многие потенциальные третьи переменные приводят к появлению взаимосвязей между пассивным курением и респираторными заболеваниями у детей, раком легких и ишемической болезнью сердца (Lee 1986, 1987, 1988, 1992; Lee и соавторы, 1986; Witorsch и Witorsch, 1989). Некоторые из предполагаемых третьих переменных не соответствовали условиям вмешивающейся переменной – независимой связи с изучаемым исходом.

 В то время как причина беспокойства по поводу неконтролируемого влияния третьих переменных может быть достаточно обоснованной, эпидемиологическая оценка может адекватно исключить влияние третьих переменных на объяснение взаимосвязи промышленных или экологических факторов с риском развития заболевания. Повторное обнаружение взаимосвязи при аналитическом контроле влияния третьих переменных, аналогичность результатов в разных исследованиях с различными влияниями третьих переменных, а также наличие изменения отклика в зависимости от дозы, свидетельствуют против возможного влияния третьей переменной, как объяснения найденных взаимосвязей. Аргументы, при которых постулируется неизвестный и неконтролируемый фактор Х, могут быть исключены как не научные, указывающие на субъективное предубеждение против реальных доказательств.

Формы взаимоотношений между воздействием и риском.

Для разработки политических решений форма взаимоотношений между воздействием (или дозой) и риском для принятия решений практически всегда является важнейшей. Кривые воздействие-результат, имеющие различную форму, имеют различные последствия для управления рисками (рис.1). Для канцерогенов обычно принимается линейная взаимосвязь с отсутствием порогового значения, и она предполагает, что любое воздействие приводит к некоторому увеличению риска и, соответственно, нет «безопасного уровня воздействия». Подобный тип взаимоотношений также предполагается для ионизирующей радиации, и для этого существует некоторая поддержка в форме экспериментальных и обсервационных исследований. Тем не менее, до сих пор продолжаются жаркие дебаты о применимости этой модели для радиационного или химического канцерогенеза в целом. Некоторые предполагают, что низкие уровни воздействия даже приводят к уменьшенному риску, феномен, который обозначается как «горнезис». Существование порогового эффекта предполагает возможность уменьшения воздействия до диапазона, не приводящего к возникновению риска, в то время как прямолинейные взаимоотношения могут указывать на более высокие риски, при более низких дозах. Форма взаимосвязи между воздействием и результатом является также очень важной для экстраполяции рисков, наблюдаемых при более высоких уровнях воздействия (частых в промышленных условиях), на более низкие уровни воздействия (часто наблюдающиеся в общей популяции).

Уязвимость.

Для многих профессиональных и экологических вредностй воздействие не обязательно приводит к развитию заболевания. Даже злостные курильщики, которые очень много курят, не все страдают от заболеваний, связанных с табаком, такие как рак легких или хронические обструктивные заболевания легких. Для многих профессиональных и экологических вредностей, по всей вероятности, в популяции существует широкий диапазон уязвимости, отражающей не только генетические факторы, но также характеристики человека, подвергающегося воздействию, например, наличие у него хронического заболевания, такого как бронхиальная астма. Для защиты общественного здоровья необходимо понимание диапазона уязвимости и детерминанты этой уязвимости, как основы для осуществления адекватной защиты всех людей, подвергающихся воздействию. Громадная скорость, с которой развивается понимание генетических основ заболеваний на современном уровне, предлагает возможности для скорой идентификации генетических детерминант уязвимости к негативному действию некоторых производственных и экологических вредностей. Новые технологии такие, как чип-матрицы, должны улучшить изучение взаимоотношения между генами и окружающей средой и поднять их до такого уровня, который казался недостижимым еще только несколько лет тому назад (National Institute of Environmental Health Sciences, 1999).

Для некоторых воздействий наличие уже существующего хронического заболевания может приводить к усилению уязвимости. Для вдыхаемых веществ, загрязняющих воздух, увеличенная реактивность дыхательных путей больных бронхиальной астмой может усиливать их уязвимость. Но и среди людей с бронхиальной астмой, имеется широкий диапазон уязвимости - от тех, кто имеет более низкую уязвимость, до тех, кто имеет значительно более высокую степень реактивности дыхательных путей. Как фактор уязвимости для многих вредных воздействий рассматривается возраст, при этом новорожденные, маленькие дети и пожилые люди являются группой более высокого риска. Развивающиеся органы и эволюционирующая система иммунной защиты новорожденных, рассматривается как фактор, который увеличивает уязвимость, в то время как ухудшающаяся функция иммунной системы и высокая распространенность других хронических заболеваний приводит к тому, что пожилые люди весьма сильно уязвимы к веществам, загрязняющим окружающую среду.

На протяжении этого столетия исследования, по всей вероятности, идентифицируют генетические основы уязвимости для многих агентов, находящихся в окружающей среде, и для подобных заявлений в нескольких случаях был продемонстрирован потенциал. В настоящий момент уже является реальностью полное секвинирование генома человека. Для развития одного из хронических заболеваний легких, береллиоза, возникающего у работников, подвергающихся воздействию бериллия, обнаруживается значительно увеличенных риск среди тех, кто имеет определенных генотип в иммунной системе (Kreiss и соавторы, 1994). Для изучения возникновения рака легких у курящих людей были проанализированы многочисленные гены, определяющие скорость, с которой канцерогены табачного дыма метаболизируются, а также были изучены гены, определяющие эффективность репарации ДНК (Wang and Samet 1997). Было много написано по теме проблем, которые могут возникнуть при попытке точной идентификации уязвимых лиц (Khoury 1996, 1997).

Заключение

Во всем мире серьезной угрозой общественному здоровью остаются производственные и экологические вредности. Для многих веществ, например тех, которые уже давно связаны с профессиональными заболеваниями, на протяжении длительного времени существуют научные доказательства их причинной роли для возникновения заболеваний, и акцент уже сместился на профилактику и надзор за их уровнями. Для многих других веществ, находящихся в окружающей среде, например веществ, загрязняющих воздух, до сих пор остаются открытыми вопросы о значимости риска для популяции в целом, и интересы различных групп населения оказывают серьезное тормозящее воздействие на формирование адекватной профилактической политики. Кроме того, каждое из многочисленных воздействий внешней среды не может быть исследовано полностью, меняется также и диапазон экологических проблем. В то время как все еще есть вредные воздействия на многих, хорошо изучаемых микроокружениях, таких как дом или рабочее место, в настоящий момент обсуждаются региональные проблемы, возникающие в результате урбанизации и больших точечных источников загрязнения.

В ответ на необходимость обнаружения научных доказательств риска для здоровья промышленных и экологических вредностей, исследовательские методы эволюционируют и увеличивают свою сложность и информативность. В настоящий момент имеются хорошо задокументированные исследовательские методы выполнения исследований для многих типов веществ и их эффектов на здоровье. Значительно улучшились эпидемиологические подходы, и они сочетаются с все улучшающимися методами оценки воздействия. Токсикология также представляет собой основу для понимания механизмов действия вредных веществ, биомаркеры предоставляют возможность обнаруживать связи между лабораторными данными и популяционными данными. Для формулировки политических решений существуют модельные подходы, которые позволяют синтезировать информацию, часто вовлекая мультидисциплинарные группы ученых. В Соединенных Штатах примером могут являться комитеты Национального исследовательского совета национальной академии наук, или процесс определения стандартов уличного воздуха, используемый агентством по охране окружающей среды.

Однако все эти походы требуют финансирования и наличия специально подготовленных ученых, которые могли бы принять участие в процессе формулировки политики. Необходимо также финансирование для разработки доказательств о том, или ином действии вредного вещества. Эти подходы могут оказаться менее применимыми в развивающихся странах, которые тем не менее также сталкиваются с аналогичными (или даже большими) рисками от воздействия промышленных и экологических вредностей. Необходимы новые модели, которые бы служили потребностям развитых и развивающихся стран. В этом контексте, по всей вероятности, могут оказаться полезными новые глобальные технологии для коммуникации и передачи информации.

Литература

  1. American Thoracic Society (2000). ATS statement: what constitutes an adverse health effect of air pollution. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 161, 665-73.
  2. American Thoracic Society and Committee of the Environmental and Occupational Health Assembly (1996a). Health effects of outdoor air pollution. Part 1. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 153, 3-50.
  3. American Thoracic Society, Committee of the Environmental and Occupational Health Assembly, Bascom, R., Bromberg, P.A., Costa, D.A., et al. (1996b). Health effects of outdoor air pollution. Part 2. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 153, 477-98.
  4. Attfield, M.D. and Wagner, G.R. (1998). Respiratory disease in coal miners. In Environmental and occupational medicine (ed. W.N. Rom), (3rd edn), pp. 413-33. Lippincott-Raven, Philadelphia, PA.
  5. Baghurst, P.A., McMichael, A.J., Wigg, N.R., et al. (1992). Environmental exposure to lead and children's intelligence at the age of seven years. The Port Pirie Cohort Study. New England Journal of Medicine, 327, 1279-84.
  6. Bailar, J.C., III (1997). The promise and problems of meta-analysis. New England Journal of Medicine, 337, 559-61.
  7. Balmes, J., Harber, P., and Schenker, M.B. (1996). Occupational and environmental respiratory disease. Mosby, St Louis, MO. Banks, D.E. (1998). Respirator)' effects of isocyanates. In Environmental and occupational medicine (ed. W.N. Rom), (3rd edn), pp. 537-63.
  8. Lippincott-Raven, Philadelphia, PA Benowitz, NX. (1999). Biomarkers of environmental tobacco smoke. Environmental Health Perspectives, 107, 349-55.
  9. Blair, A. and Kazerouni, N. (1997). Reactive chemicals and cancer. Cancer Causes and Control, 8, 473-90.
  10. Boffetta, P., Jourenkova, N., and Gustavsson, P. (1997). Cancer risk from occupational and environmental exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons. Cancer Causes and Control, 8, 444-72.
  11. Breen, J.J. and Stroup, C.R. (1995). Lead poisoning: exposure, abatement, regulation. CRC Lewis, Boca Raton, FL.
  12. Breslow, N.E., Lubin, J.H., and Marek, P. (1982). Multiplicative models and the analysis of cohort data. 50. US National Institutes of Health, Bethesda, MD.
  13. Brimblecombe, P. (1999). Air pollution and health history. In Air pollution and health (ed. S.T. Holgate, J.M. Samet, H.S. Koren, and R.L. Maynard), pp. 5-18. Academic Press, San Diego, CA.
  14. Butler, J.P., Post, G.B., Lioy, P.J., Waldman, J.M., and Greenberg, A. (1993). Assessment of carcinogenic risk from personal exposure to benzo(a)pyrene in the Total Human Environmental Exposure Study (THEES). Journal of Air Waste Management Association, 43, 970-7.
  15. Centers for Disease Control and Prevention (1991). Preventing lead poisoning in young children. United States Department of Health and Human Services, Washington, DC.
  16. Checkoway, H., Pearce, N.E., and Crawford, DJ. (1989). Research methods in occupational epidemiology. Oxford University Press, New York. Choi, B.C.K. (1992). Definition, sources, magnitude, effect modifiers, and strategies of reduction of the healthy worker effect. Journal of Occupational Medicine, 34, 979-88.
  17. Clayton, G.D. and Clayton, F.E. (1991). Patty's industrial hygiene and toxicology (4th edn). Wiley, New York.
  18. Clifton, F. (trans.) (1752). Upon air, water, and situation; upon epidemical diseases; and upon prognosticks, in acute cases especially (orig. Hippocrates) (2nd edn). Lockyer Davis, London.
  19. Cohen, B.L. and Colditz, G.A. (1994). Tests of the linear-no threshold theory for lung cancer induced by exposure to radon. Environmental Research, 64, 65-89.
  20. Crawford, F.G., Mayer, J., Santella, R.M., et al. (1994). Biomarkers of environmental tobacco smoke in preschool children and their mothers. Journal of the National Cancer Institute, 86, 1398-402.
  21. Creech, J.L., Ir and Johnson, M.N. (1974). Angiosarcoma of liver in the manufacture of polyvinyl chloride. Journal of Occupational Medicine, 74, 150-1.
  22. Crosby, D.G. (1998). Environmental toxicology and chemistry. Oxford University Press, New York.
  23. Cunningham, J., O'Connor, G.T., Dockery, D.W., and Speizer, F.E. (1996). Environmental tobacco smoke, wheezing, and asthma in children in 24 communities. Respiratory and Critical Care Medicine, 153, 218-24.
  24. Denison, D., Mallick, B., and Smith, A. (1998). Automatic bayesian curve fitting. Journal of the Royal Statistics Society Series B, 60, 333-50.
  25. Diggle, P.J., Liang, K.Y., and Zeger, S.L. (1994). Analysis of longitudinal data. Oxford University Press, New York.
  26. Dockery, D.W., Pope, C.A. III, Xu, X., et al. (1993). An association between air pollution and mortality in six United States cities. New England Journal of Medicine, 329, 1753-9.
  27. Doll, R. and Hill, A.B. (1950). A study of the aetiology of carcinoma of the lung. British Medical Journal, 2, 740-8.
  28. Dominici, F., Samet, J., Xu, J., and Zeger, S. (2000). Combining evidence on air pollution and daily mortality from the largest 20 United States cities: a hierarchical modeling strategy. Journal of the Royal Statistics Society, Series C, 163, 263-302
  29. Elliott, P., Hills, M., Beresford, J-, et al (I992«). Incidence of cancers of the larynx and lung near incinerators of waste solvents and oils in Great Britain. Lancet, 339, 854-8.
  30. Elliott, P., Kleinschmidt, I., and Westlake, A.J. (1992b). Use of routine data in studies of point sources of environmental pollution. In Geographical and environmental epidemiology: methods for small-area studies (ed. P. Elliott, J. Cuzick, D. English, and R.Stern). Oxford University Press.
  31. Fan, A.M. and Chang, L.W. (1996). Toxicology and risk assessment. principles, methods, and applications. Marcel Dekker, New York.
  32. Fingerhut, M.A., Halperin, W.E., Marlow, D.A., et al (1991). Cancer mortality in workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. New England journal of Medicine, 324, 212-18.
  33. Goldberg, M., Kromhout, H., Guenel, P., et al. (1993). Job exposure matrices in industry. International journal of Epidemiology, 22, S10-15
  34. Gordis, L. (1996). Epidemiology, W.B. Saunders, Philadelphia, PA
  35. Hastie, T.J. and Tibshirani, R.J. (1990). Generalized additive models. Chapman and Hall, New York.
  36. Hayes, A.W. (1994). Principles and methods of Toxicology (3rd edn). Raven Press, New York.
  37. Hayes, R.B. (1997). The carcinogenicity of metals in humans. Cancer Causes and Control, 8, 371-85.
  38. Hill, A.B. (1965). The environment and disease: association or causation: Proceedings of the Royal Society of Medicine, 58, 295—300.
  39. Hoar, S.K., Morrison, A.S., Cole, P., and Silverman, D.T. (1980). An occupation and exposure linkage system for the study of occupational carcinogenesis. Journal of Occupational Medicine, 22, 722-6.
  40. Hodgson, E. and Levi, P.E. (1997). A textbook of modem toxicology (2nd ed). Appleton and Lange, Stamford, CT.
  41. Howson, C.P., Hernandez-Avila, M., and Rail, D.P. (1996). Lead in the Americas: a call for action. National Institute of Public Health, Mexico
  42. Hulka, B.S., Wilcosky, T.C., and Griffith, J.D. (1990). Biological markers in epidemiology. Oxford University Press, New York.
  43. Katsouyanni, K., Schwartz, J„ Spix, C, et al. (1996). Short-term effects of air pollution on health: a European approach using epidemiologic time series data: the APHEA protocol, Journal of Epidemiology and Community Health, 50, S12-18.
  44. Kelsall, J.E., Samet, J.M., Zeger, S.L., and Xu, J. (1997). Air pollution and mortality in Philadelphia 1974-1988. American Journal of Epidemiology, 146, 750-62.
  45. Khoury, M.J. (1996). From genes to public health: the applications of genetic technology in disease prevention. Genetics Working Group. American Journal of Public Health, 86, 1717-22.
  46. Khoury, M.J. (1997). Genetic epidemiology and the future of disease prevention and public health. Epidemiology Review, 19, 175—80.
  47. Kreiss, K., Miller, F., Newman, L.S., Ojo-Amaize, E.A., Rossman, M.D., and Saltini, C. (1994). Chronic beryllium disease—-from the workplace to cellular immunology, molecular immunogenetics. and back. Clinics in Immunology and Immunopathology, 71, 123-9.
  48. Kunzli, N. and Tager, I.B. (1997). The semi-individual study in air pollution epidemiology: a valid design as compared to ecologic studies. Environmental Health Perspectives, 105, 1078-83.
  49. Lave, L.B. and Seskin, E.P. (1977). Air pollution and human health. Johns Hopkins University Press, Baltimore, MD.
  50. Lee, P.N. (1986). Passive smoking. British Journal of Cancer, 54, 1019-21.
  51. Lee, P.N. (1987). Passive smoking and lung cancer association: a result of bias? Human Toxicology, 87, 517—24.
  52. Lee, P.N. (1988). Misclassification of smoking habits and passive smoking. Springer Verlag, Berlin.
  53. Lee, P.N. (1992) Environmental tobacco smoke and mortality. Karger, BaseL Lee, J.T. and Schwartz, J. (1999). Reanalysis of the effects of air pollution a daily mortality in Seoul, Korea: a case-crossover design. Environmental Health Perspectives, 107, 633-6.
  54. Lee, P.N., Chamberlain, J., and Alderson, M.R. (1986). Relationship of passive smoking to risk of lung cancer and other smoking-associated diseases. British Journal of Cancer, 54, 97-105.
  55. Lioy, P.J. and Waldman, J.M. (1990). The personal, indoor and outdoor concentrations of PM-10 measured in an industrial community during the winter. Atmosphere and Environment, 24B, 57-66.
  56. Lioy, P.L., Waldman, J.M., Greenberg, A., Harkov, R., and Pietarinen, C (1988). The Total Human Environmental Exposure Study (THEES) to benzo(a)pyrene: comparison of the inhalation and food pathways. Archives of Environmental Health, 43, 304-12.
  57. Lipfert, F.W. (1997a). Air pollution and human health: perspectives for the 1990s and beyond. Risk Analysis, 17, 137-46.
  58. Lipfert, F. (1997&). Clean air skepticism. Science, 278, 19-20.
  59. Lipfert, F.W. and Wyzga, R.E. (1997). Air pollution and mortality: the implications of uncertainties in regression modeling and exposure measurement. Journal of Air Waste Management Association, 47, 517-23.
  60. Lippmann, M. (1999). Environmental toxicants: human exposures and their health effects (2nd edn). Van Nostrand-Reinhoid, New York.
  61. Logan, W.P.D. (1953). Mortality in the London fog incident 1952. Lancet, i. 336-8.
  62. Lowrance, WAV. (1976). Of acceptable risk: science and the determination of safety. William Kaufmann, Los Altos, CA.
  63. Lubin, J.H., Boice, J.D. Jr, Edliiig, C, et al (1994). Radon and lung cancer risk: a joint analysis of 11 underground miners studies. United States Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.
  64. Lynge, E., Anttila, A., and Hemminki, K. (1997). Organic solvents and cancer. Cancer Causes and Control, 8, 406—19.
  65. Maclure, M. (1991). The case-crossover design: A method for studying the transient effects of risk of acute events. American Journal of Epidemiology, 133, 144-53.
  66. McMichael, A.J. (1995). Planetary overload: global environmental change and the health of the human species (Canto edn). Cambridge University Press, New York.
  67. McMichael, A.J., Spirtas, R., and Kupper, LL. (1974). An epidemiologic study of mortality within a cohort of rubber workers 1964—72. Journal of Occupational Medicine, 16, 458-64.
  68. McMichael, A.J., Baghurst, P.A., Wigg, N.R., Vimpani, G.V., Robertson, E.F., and Roberts, KJ. (1988). Port Pirie Cohort Study: environmental exposure to lead and children's abilities at the age of four years. New England Journal of Medicine, 88, 468—75.
  69. Marquardt, H., McClellan, R.O., and Schafer, S. (1999). Toxicology. Academic Press, London.
  70. Monson, R.R. (1990). Occupational epidemiology {2nd edn). CRC Press, Boca Raton, FL
  71. Monson, R.R. and Christiani, D.C. (1997). Summary of the evidence: occupation and environment and cancer. Cancer Causes and Control, 8, 529-31.
  72. Munoz, A. and Gange, S.J. (1998). Methodological issues for biomarkers and intermediate outcomes in cohort studies. Epidemiology Review, 20, 29-42.
  73. National Institute for Environmental Health Sciences (1999). Environmental Genome Project website, http://www.niehs.nih.gov/envgenom/home.htm.
  74. National Research Council and Committee on the Institutional Means for Assessment of Risks to Public Health (1983). Risk assessment in the federal government: managing the process. National Academy Press, Washington, DC.
  75. National Research Council (1989). Biologic markers in pulmonary toxicology. National Academy Press, Washington, DC. National Research Council and Committee on Environmental Epidemiology (1991a). Environmental epidemiology. Volume 1. Public health and hazardous wastes. National Academy Press, Washington, DC.
  76. National Research Council and Committee on Advances in Assessing Human Exposure to Airborne Pollutants (1991b). Human exposure assessment for airborne pollutants: advances and opportunities. National Academy Press, Washington, DC.
  77. National Research Council (1993). Measuring lead exposure in infants, children, and other sensitive populations. National Academy Press, Washington, DC.
  78. National Research Council, Committee on Health Risks of Exposure to Radon, Board on Radiation Effects Research and Commission on Life Sciences (1998). Health effects of exposure to radon (BEIR VI). National Academy Press, Washington, DC.
  79. Neas, L.M., Schwartz, J., and Dockery, D. (1999). A case-crossover analysis of air pollution and mortality in Philadelphia. Environmental Health Perspectives, 107, 629-31.
  80. Needleman, H.L. and Gatsonis, C.A. (1990). Low-level lead exposure and the IQ of children. A meta-analysis of modern studies. Journal of the American Medical Association, 263, 673-8.
  81. Niesink, R.J. and de Vries, J. (1996). Toxicology: principles and applications. CRC Press, Boca Raton, FL.
  82. Ostro, B.D., Lipsett, M.J., Wiener, M.B., and Seiner, J.C. (1991). Asthmatic responses to airborne acid aerosols. American Journal of Public Health, 81, 694-702.
  83. Ostro, B.D., Lipsett, M.J., Mann, J.K., Wiener, M.B., and Seiner, J. (1994). Indoor air pollution and asthma. Results from a panel study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 149, 1400-6.
  84. Perera, F.P., Hemminki, K., Gryzbowska, E., et al. (1992). Molecular and genetic damage in humans from environmental pollution in Poland. Nature, 360, 256-8.
  85. Peters, J.M., Avol, E., Navidi, W., et al. (1999a). A study of 12 Southern California communities with differing levels and types of air pollution. I. Prevalence of respiratory morbidity. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 159, 760-767.
  86. Peters, J.M., Avol, E., Gauderman, W.J., et al. (1999b). A study of 12 Southern California communities with differing levels and types of air pollution. II. Effects on pulmonary function. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 159, 768-75.
  87. Pope, C.A., III and Dockery, D.W. (1999). Epidemiology of particle effects. In Air pollution and health (ed. S.T. Holgate, J.M. Samet, H.S. Koren, and R.L. Maynard), pp. 673-705. Academic Press, San Diego, CA.
  88. Prentice, R.L. (1986). A case-cohort design for epidemiologic cohort studies and disease prevention trials. Biometrika, 73, 1-11.
  89. Raffle, P.A.B., Lee, W.R., McCallum, R.I., and Murray, R. (1987). Hunter's diseases of occupations. Little, Brown, Boston, MA.
  90. Robins, J.M. and Greenland, S. (1989). Estimability and estimation of excess and etiologic fractions. Statistics and Medicine, 8, 845-59.
  91. Rodricks, J.V. (1992). Calculated risks. Understanding the toxicity and human health risks of chemicals in our environment. Cambridge University Press.
  92. Rom, W.N. (1998). Environmental and occupational medicine (3rd edn). Lippincott-Raven, Philadelphia, PA
  93. Romieu, I., Meneses, F., Ramirez, M., et al. (1998). Antioxidant supplementation and respiratory functions among workers exposed to high levels of ozone. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 158, 226-32.
  94. Rose, R. (1998). Environmental toxicology: current developments. Gordon and Breach Science, Amsterdam.
  95. Rosen, G. (1993). A history of public health. Johns Hopkins University Press, Baltimore, MD.
  96. Rothman, K. and Greenland, S. (1997). Modern epidemiology (2nd edn). Lippincott-Raven, Hagerstown, MD.
  97. Samet, J.M. (1989). Definitions and methodology in COPD research. In clinical epidemiology of chronic obstructive lung disease (ed. M. Hensley and N. Saunders), pp. 1-22. Marcel Dekker, New York.
  98. Samet, J.M. and Burke, T.A. (1998). Epidemiology and risk assessment. In Applied epidemiology: theory to practice (ed. R.C. Brownson and D.B. Petitti), pp. 137-75. Oxford University Press, New York.
  99. Samet, J.M. and Cohen, A.J. (1999). Air pollution and lung cancer. In Air pollution and health (ed. S.T. Holgate, J.M. Samet, H.S. Koren, and R.L. Maynard), pp. 841-64. Academic Press, San Diego, CA.
  100. Samet, J.M. and Jaakkola, J.J.K. (1999). The epidemiologic approach to investigating outdoor air pollution. In Air pollution and health (ed. S.T. Holgate, J.M. Samet, H.S. Koren, and R.L. Maynard), pp. 431-60. Academic Press, San Diego, CA.
  101. Samet, J.M. and Munoz, A. (1998). Evolution of the cohort study. Epidemiology Review, 20, 1-14.
  102. Samet, J.M. and Wang, S.S. (2000). Environmental tobacco smoke. In Environmental toxicants: human exposures and their health effects (ed. M. Lippmann), (2nd edn), pp. 319-75. Van Nostrand-Reinhold, New York.
  103. Samet, J.M., Young, R.A., Morgan, M.V., Humble, C.G., Epler, G.R., and McCloud, T.C. (1983). Prevalence survey of respiratory abnormalities in New Mexico uranium miners. Health Physics, 46, 361-70.
  104. Samet, J.M., Pathak, D.R., Morgan, M.V., Marbury, M.C., and Key, C.R. (1989). Radon progeny exposure and lung cancer risk in New Mexico uranium miners: a case—control study. Health Physics, 56, 415—21.
  105. Samet, J.M., Pathak, D.R., Morgan, M.V., Key, C.R., and Valdivia, A.A. (1991). Lung cancer mortality and exposure to radon decay products in a cohort of New Mexico underground uranium miners. Health Physics, 61, 745-52.
  106. Samet, J.M., Zeger, S.L., Dominici, F., et al. (2000). Morbidity and mortality from air pollution in the United States: the National Morbidity, Mortality, and Air Pollution Study (NMMAPS). Health Effects Institute, Cambridge, MA.
  107. Schulte, P.A. and Perera, F.P. (1993). Molecular epidemiology: principles and practices. Academic Press, New York.
  108. Shaw, I.C. and Chadwick, J. (1998). Principles of environmental toxicology. Taylor and Francis, London.
  109. Sieber, W.K., Jr, Sundin, D.S., Frazier, T.M., and Robinson, C.F. (1991). Development, use, and availability of a job exposure matrix based on national occupational hazard survey data. American Journal of Industrial Medicine, 20, 163-74.
  110. Siemiatycki, J. (1991). Risk factors for cancer in the workplace. CRC Press, Boston, MA.
  111. Steenland, K. and Savitz, D. (1997). Topics in environmental epidemiology. Oxford University Press, New York.
  112. Stewart, P.A. and Stewart, W.F. (1994). Occupational case-control studies: II. Recommendations for exposure assessment. American Journal of Industrial Medicine, 26, 313-26.
  113. Stewart, P.A., Blair, A., Dosemeci, M., and Gomez, M. (1991). Collection of exposure data for retrospective occupational epidemiologic studies. Applied Occupational and Environmental Hygiene, 6, 280-9.
  114. Stewart, P.A., Stewart, W.F., Heineman, E.F., Dosemeci, M., Linet, M., and Inskip, P.D. (1996). A novel approach to data collection in a case-control study of cancer and occupational exposures. International Journal of Epidemiology, 25, 744-52.
  115. Stewart, P.A., Stewart, W.F., Siemiatycki, J., Heineman, E.F., and Dosemeci, M. (1998). Questionnaires for collecting detailed occupational information for community-based case control studies. American Industrial Hygiene Association Journal, 59, 39-44.
  116. Stidley, C.A. and Samet, J.M. (1993). A review of ecologic studies of lung cancer and indoor radon. Health Physics, 93, 234—51.
  117. Thomas, D. (1998). New techniques for the analysis of cohort studies. Epidemiology Review, 20, 122-34.
  118. Tong, S., Baghurst, P.A., Sawyer, M.G., Burns, J., and McMichael, A.J. (1998). Declining blood lead levels and changes in cognitive function during childhood. The Port Pirie Study. Journal of the American Medical Association, 280, 1915-19.
  119. USDHEW (United States Department of Health Education and Welfare) (1964). Smoking and health. Report of the Advisory Committee to the Surgeon General. DHEW Publication No. PHS 1103. US Government Printing Office, Washington, DC.
  120. USDHHS (United States Department of Health and Human Services) (1984). The health consequences of smoking—chronic obstructive lung disease. A report of the Surgeon General. US Government Printing Office, Washington, DC.
  121. USEPA (United States Environmental Protection Agency) (1986). Guidelines for carcinogen risk assessment. Federal Register, 51, 33992-4003.
  122. USEPA (United States Environmental Protection Agency) (1992). Guidelines for exposure assessment. EPA/600Z-92/001 FRL-4129-5. Office of Health and Environmental Assessment, Washington, DC.
  123. Veys, C.A. (1996). ABC of work related disorders: occupational cancers. British Medical Journal, 313, 615-19.
  124. Vineis, P. and Pirastu, R. (1997). Aromatic amines and cancer. Cancer Causes and Control, 8, 346—55.
  125. von Mutius, E., Martinez, F.D., Fritzsch, C, Nicolai, T., Roell, G., and Thiemann, H.H. (1994). Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 149, 358-64.
  126. Wagner, J.C., Sleggs, C.A., and Marchand, P. (1960). Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in the north western cape province. British Journal of Industrial Medicine, 17, 260-71.
  127. Wang, S.S. and Samet, J.M. (1997). Tobacco smoking and cancer—the promise of molecular epidemiology. Salud Publica de Mexico, 39, 331-45.
  128. Ware, J.H., Spengler, J.D., Neas, L.M., et al. (1993). Respiratory and irritant health effects of ambient volatile organic compounds: the Kanawha County Health Study. American Journal of Epidemiology, 137, 1287— 301
  129. Witorsch, R.J. and Witorsch, P. (1989). A critical analysis of the relationship between parental smoking and pulmonary performance children. Offentliche Gesundheitswesen, 51, 78-83.
  130. WHO (World Health Organization) (1946). Constitution of the World Health Organization. WHO, New York.
  131. WHO (World Health Organization) and International Agency for Research on Cancer (IARC) (1972). IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risk to chemicals to man. 1. International Agency for Research on Cancer, Geneva.
  132. WHO (World Health Organization) (1992). ICD 10: International statistical classification of diseases and related health problems (10th edn). WHO Geneva.
  133. WHO (World Health Organization) and McMichael, A.J., Haines, A., Slooff, R., and Kovats, S. (ed.) (1996). Climate change and human health. WHO, Geneva.
  134. Wynder, EX. and Graham, E.A. (1950). Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma. A study of six hundred and eighty-four proved cases. Journal of the American Medical Association, 143, 329-36.
  135. Zeger, S., Thomas, D., Dominici, F., et al. (1999). Exposure measuremer: error in time-series studies of air pollution: concepts and consequences. Johns Hopkins University, Baltimore, MD.