Туберкулез.

Manjula Datta, Marek Smieja. Tuberculosis. Из кн. Evidence-based Infectious Diseases. / ed. by Loebb M., Smieja M., Smail F. – BMJ Publishing Group, London, 2004

 

История болезни 1.

40-летний мужчина, который два года тому назад переехал в Канаду из Индии,  обращается к врачу с жалобами на периодическую лихорадку и кашель на протяжении нескольких недель. Он выкашливает вязкие, прозрачные, похожие на монетку, кусочки мокроты, иногда с прожилками крови. Однажды у него наблюдалось кровохарканье. Лихорадка чаще отмечается по вечерам, кроме того, он жалуется на появление холодного пота по ночам, значительную потерю аппетита. В течение последних двух месяцев он потерял около 10 кг веса.  Пациент курит, но алкогольными напитками не злоупотребляет. Он работает в строительстве, однако в последний месяц работать не мог.

При обследовании: пациент истощен, практически кахетичный. Четко видны ребра, а трахея смещена вправо. Под правой ключицей выявляется тупой перкуссионный звук. Кожа сухая и горячая на ощупь, хотя реальной лихорадки не отмечено. При перкуссии определяется уплотнение в области верхушки легких, в тех же самых областях при аускультации выявляется крепитация и бронхиальное дыхание.

При рентгенологическом исследовании легких определяется уплотнение в правой апикальной области с небольшой полостью в середине уплотнения. Вы госпитализируете пациента в больницу в палату с отрицательным давлением, изолированную от аэрозоля, и назначаете ему исследование мокроты на кислотоустойчивые бациллы (КУБ), а также посев на миокобактерии.  К вашему удивлению первый посев мокроты на КУБ отрицателен. Вы интересуетесь, надо ли делать полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для выявления Mycobacterium tuberculosis, и поможет ли это у пациента с подозрением на легочный туберкулез быстро поставить диагноз.

 

Эпидемиология.

Туберкулез – это инфекционное заболевание, вызываемое Mycobacterium tuberculosis, которое остается основной серьезной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Примерно 1.7 миллиарда людей (или около одной трети популяции земного шара) инфицированы, и каждый год возникает примерно 8.4 миллионов новых случаев туберкулеза и 1.7 миллионов смертей, связанных с этим заболеванием  (1). Туберкулез являлся седьмой ведущей причиной смерти во всем мире в 1990 году и, по всей вероятности, останется на седьмом месте и в 2020 году (2). Среди взрослых туберкулез является второй после ВИЧ причиной смертности, связанной с инфекционными заболеваниями. Примерно 95% общего груза туберкулеза приходится на бедные страны, особенно в Юго-Восточной Азии и в Африке к югу от Сахары (3).

В бедных странах, особенно в Африке к югу от Сахары, эпидемия ВИЧ, бедность и большие миграции населения, вызванные войной или голодом, а также отсутствие адекватных программ лечения и контроля явились причинами возвращения туберкулеза, что привело к тому, что в 1993 году Всемирная Организация Здравоохранения объявила неотложное состояние по туберкулезу. В Индии, в которой каждый год возникает 2 миллиона случаев острого туберкулеза и 0.5 миллиона смертей, были предприняты серьезные усилия для того, чтобы улучшить лабораторную диагностику, поставку лекарственных средств и стандартизовать режимы лечения, а также ввести напрямую наблюдаемую терапию и улучшить методы отчетности. Все это привело к значительному увеличению процента лиц, завершающих терапию. Автор одного из отчетов оценил, что за время проведения десятилетней программы было предотвращено 200 000 смертей (4).

В противоположность бедным странам с ежегодной заболеваемостью туберкулезом между 50 и 700 случаев на 100 000 населения (1) в США, Канаде и большинстве индустриально развитых стран мира заболеваемость туберкулезом на протяжении большей части двадцатого столетия постоянно снижалась. Однако между 1985 и 1992 годами было отмечено неожиданное увеличение заболеваемости туберкулезом. Это частично было связано с эпидемией ВИЧ, с увеличенным количеством беженцев из стран, где туберкулез является эндемичным,  с ухудшенной диагностикой и лечением вспышек туберкулеза в городах в результате недостаточного финансирования департаментов здравоохранения (5). С усилением внимания со стороны правительства, заболеваемость туберкулезом с 1992 года стала снижаться до 5.8 на 100 000 населения в 2000 году, что является 45% снижением от уровня 1992 года (6). В 2000 году 22 из 50 американских штатов имели заболеваемость 3.5 случаев на 100 000 населения или меньше, что явилось внутренней целью для нового тысячелетия, которая в 1989 году была сформулирована  Советом по искоренению туберкулеза, и по заданию Центров по контролю за заболеваемостью (CDC) был  создан стратегический план (7). Эти штаты, в которых проживает примерно одна четверть американской популяции, классифицируются как штаты с низкой заболеваемостью, и они могут у себя искоренить туберкулез. Свыше 50%  из 3200 графств Соединенных Штатов сообщили, что в 2000 году у них не было ни одного случая туберкулеза. Совет по искоренению туберкулеза определяет «искоренение», как уровень менее 0.1 случая на 100 000 человек в год (7).

 

Факторы риска инфицирования и заболевания.

Основной способ передачи Mycobacterium tuberculosis – это воздушный и, соответственно, первичное поражение обычно локализуется в легких. Инфекция часто не проявляется как заболевание, а зависит это от целого ряда дополнительных факторов. Факторы риска развития туберкулеза могут быть разделены на факторы, которые увеличивают вероятность воздействия инфекции (часто являющиеся асимптоматичными) и факторы, увеличивающие вероятность развития заболевания среди тех, кто был инфицирован.

Учитывая низкую заболеваемость туберкулезом в индустриально развитых странах, основным фактором риска для воздействия является проживание ранее в эндемических регионах. Беженцы и иммигранты из районов с высокой распространенностью туберкулеза, особенно  первые 5-10 лет после приезда в новую страну, являются группой высокого риска развития туберкулеза, поскольку ранее они могли иметь контакт с этим заболеванием (8, 9). Причем вначале заболеваемость туберкулезом среди этой категории населения аналогична таковой, какая имеется в той стране, из которой они эмигрировали, однако через 5 лет или более, заболеваемость в этой группе приближается к заболеваемости, имеющейся в стране, в которую они приехали. Другими группами риска контакта с туберкулезом являются лица, сталкивающиеся с активными случаями туберкулеза либо в семье, либо в учреждении, аборигены, бездомные, потребители инъекционных наркотиков и люди, которые находятся в учреждениях длительного ухода (5, 10-13). Большое количество пожилых людей контактировали с туберкулезом в детстве, особенно, если они родились за пределами Соединенных Штатов или Канады, поскольку в этот момент времени  туберкулез был эндемичным практически на всей территории Европы и в большей части мира. У пожилых людей с предыдущим инфицированием возможен риск реактивации, особенно если у них имеются аномальные признаки при рентгенологическом исследовании грудной клетки, но они никогда не получали «профилактического лечения» (13). Сейчас это профилактическое лечение имеет название «лечение латентной туберкулезной инфекции (ЛТБ)» (14).

Целый ряд факторов риска предрасполагает к активному заболеванию  тех, кто сталкивался ранее или в настоящий момент сталкивается с микобактерией туберкулеза,. Наиболее сильным фактором риска является конкурентное инфицирование ВИЧ, которое приводит к 50-200-кратному росту заболеваемости туберкулезом (15, 16). Центры по контролю за заболеваемостью (CDC) рекомендуют тестирование на ВИЧ у всех пациентов, которым был поставлен диагноз туберкулеза (15). Другие факторы риска включают: пожилой возраст, наличие злокачественных новообразований, силикоз, заболевания печени или почек, трансплантации и другие состояния с иммунносупрессией, постоянное использование кортикостероидов, алкоголизм, плохое питание, гастроэктомия, толсто-тонкокишечный анастомоз и сахарный диабет (14, 17). Новые лекарственные средства, такие как блокаторы фактора некроза опухоли альфа, используемые для лечения пациентов с тяжелым ревматоидным артритом, также увеличивают вероятность реактивации туберкулеза (18). В Мексике традиционное использование дровяных печей, приводящее к загрязнению воздуха в помещениях, также четко ассоциировано с развитием туберкулеза (откорректированное отношение шансов 2.4) (19). Курение является недавно выявленным, но чрезвычайно широко распространенным фактором риска инфекции туберкулезом (20-24). В ретроспективном исследовании в Индии, включавшем 43000 случаев и 35000 контролей, курение сигарет (в городах) или самокруток (в сельской местности) было связано с увеличенной смертностью от туберкулеза. Авторы оценили, что в Индии половина всех случаев заболевания туберкулезом и половина всех случаев смертей от туберкулеза связаны с курением (21). Немножко меньших размеров исследование по типу случай-контроль также проведенное в Индии, обнаружило четкую дозу-зависимость между количеством и продолжительностью курения и развитием легочного туберкулеза (22), а мета-анализ 16 исследований, опубликованных с 1956 по 2002 годы, обнаружил увеличенную вероятность легочного и внелегочного туберкулеза у курильщиков и их детей (23).

Среди тех, у кого туберкулиновый кожный тест недавно стал положительным, у 5% развивается острый туберкулез в течение 2-х лет, а еще у 5% туберкулез разовьется на протяжении жизни (25). Эти оценки были получены на основании исследований 1950-х - 1960-х годов, когда распространенность туберкулеза в общинах была значительно выше, чем в настоящий момент. Правда, до настоящего времени пока еще не ясно, насколько контакт с инфекцией все еще имеет тот же самый риск развития заболевания, как это было в прошлом. Среди пациентов с ВИЧ риск после контакта с Mycobacterium tuberculosis может достигать 8% в год или 50%, у них риск развития острого туберкулеза выше в течение всего периода заболевания (16).

 

Диагностика.

Клинические признаки.

Классическими клиническими признаками острого легочного туберкулеза являются: хронический кашель, кровохарканье, отхаркивание вязкой мокроты, а также общие симптомы такие как слабость и ночные поты, потеря аппетита и потеря веса. Хотя существует достаточно много описаний случаев туберкулеза, лишь в очень небольшом количестве популяционных исследований были описаны клинические симптомы туберкулеза. В популяционном исследовании, проведенном в графстве Лос-Анджелес, в котором 12% пациентов имели ВИЧ, частота кашля составляла 48%, лихорадки 29%, потеря массы тела отмечалась у 45% , а кровохарканье у 21% (26). Кашель на протяжении 2-х недель или более присутствовал только у 52% лиц с легочным туберкулезом, в то время как лихорадка на протяжении более чем 2-х недель присутствовала только у 29%.  В другом популяционном исследовании, проведенном на Береге Слоновой Кости, где 40% имели ВИЧ (27), кашель обнаруживался  у 80% , лихорадка у 69%, а потеря веса у 74% пациентов.  Другие исследования продемонстрировали различные результаты: в одном описании случаев в Чикаго из 110 пациентов, где 44% имели легочный туберкулез, только один пациент с туберкулезом не имел аномального результата рентгенологического исследования грудной клетки, 2-х или более недель кашля, отхаркивания мокроты или потери массы тела (28). Были разработаны предиктивные модели, которые позволяют лучше предсказывать необходимость изоляции пациента с подозрением на туберкулез (29). Однако, хотя эти модели были более чувствительными, чем существующие требования к изоляции пациентов (91% и 82% для двух ретроспективных групп, против 71% для обычной политики по изоляции), результаты ограничивались только пациентами с положительным мазком мокроты на БК.

 

Рентгенологическое исследование грудной клетки.

Диагностика легочного туберкулеза требует наличия сравнимых изменений при рентгенологическом исследовании грудной клетки, что сопровождается высеванием или другими доказательствами инфицирования Mycobacterium tuberculosis. Радиографические изменения зависят от того, как недавно появилась инфекция, от сопутствующих медицинских условий (таких как ВИЧ или сахарный диабет) и реакции со стороны организма хозяина (фиброз, кальцификация). Легочный туберкулез может быть либо первичным, либо пост-первичным. Первичный легочный туберкулез обычно возникает в нижних долях легких, но может вовлекать практически любую долю легкого. Примерно в 5% случаях первичное поражение приводит к развитию клинической пневмонии, которая может обнаруживаться как долевой или сегментарный инфильтрат с ипсилатеральной лимфоаденопатией. Может быть поражено несколько долей легкого со значительным увеличением медиастинальных лимфатических узлов с развитием (или без развития) плеврального выпота. При вспышках туберкулеза в Канаде и в других индустриально развитых странах среди тех людей, которые ранее не контактировали с туберкулезными больными, среди взрослых с острым туберкулезом все чаще и чаще обнаруживается первичный туберкулез (30). При разрешении первичного туберкулеза может произойти образование каверны, которая часто обозначается, как «прогрессирующее первичное заболевание». Иногда может иметь место абсолютно нормальная рентгенологическая картина, если у пациента имеются небольшие паренхиматозные или эндобронхиальные поражения.

Предиктивное значение  и воспроизводимость радиографической системы для скрининга острого туберкулеза оценивались только в одном исследовании (31). Согласие между оценщиками, использовавшими пять широких категорий, было умеренным (каппа составляла от 0.44 до 0.56). Откорректированные шансы активного туберкулеза по отношению к нормальным рентгеновским снимкам или небольшим изменениям, или гранулемам составляла 10.2 (95% ДИ 3.2 – 33) для фибронодулярных изменений, 46.1 (95% ДИ 18-117) для паренхиматозных  инфильтратов и 11.6 (95% ДИ 3.6-37) для плеврального выпота.

Больные сахарным диабетом по сравнению с больными без сахарного диабета чаще имеют поражение нижних долей легких и с более высокой вероятностью у них развиваются каверны (32). У пациентов с ВИЧ с большей вероятностью развивается первичная пневмония, плевральный выпот и многодолевое поражение легких. Рентгенологическая картина меняется в зависимости от иммунного статуса. Среди 135 пациентов, имевших совместную инфекцию ВИЧ и туберкулеза и количество CD4-Т-лимфоцитов менее 200, с большей вероятностью, чем среди тех, у кого количество клеток превышало 200, имелась аденопатия, и с меньшей вероятностью имелось образование каверн (33).

Рентгенологическое исследование грудной клетки не способно отличить активное заболевание от неактивного заболевания и не способно также исключить сопутствующие заболевания, такие как рак легких. В подобных случаях может оказаться полезным компьютерная томография высокого  разрешения или сцинтиграфия с гелием. Компьютерная томография имеет чувствительность 93% и специфичность 100% для выявления острого легочного туберкулеза. Сцинтиграфия с гелием имеет 100% чувствительность и 82% специфичность (34).

 

Иммунологическое тестирование.

Туберкулиновый кожный тест и высвобождение гамма-интерферона лимфоцитами, стимулированными микобактериальным антигеном, могут выявить контакт с Mycobacterium tuberculosis. Оба теста позднее будут детально обсуждены в этой главе при обсуждении профилактики туберкулеза. При диагностике острого туберкулеза туберкулиновый кожный тест часто является положительным (более 5 мм при ВИЧ, или при наличии известного близкого контакта с острым туберкулезом, во всех остальных случаях он должен быть более 10 мм). Однако в результате возможности ложно положительных результатов (при предыдущей иммунизации ВЦЖ или контакта с другими микобактериями), а также ложно отрицательных результатов (анергии в результате плохого питания, ВИЧ, или других факторов, влияющих на иммунную систему) кожный тест является полезным только в том случае, если он однозначно положителен (более 20 мм). Даже в этих случая заболевание легких может быть связано с другими причинами. По крайней мере, 25% пациентов с острым туберкулезом будут иметь ложно отрицательный кожный тест, хотя он может и стать положительным по мере того, как пациент выздоравливает. 

Продукция гамма-интерферона лимфоцитами очень хорошо коррелирует с результатами туберкулинового кожного теста (35), но его роль в диагностике острого туберкулеза не была адекватно оценена. В одном исследовании он был положительным у 67% пациентов с острым туберкулезом и не менялся при проведении лечения (36). Диагностика острого туберкулеза должна базироваться на изоляции микроорганизма, как описано ниже, а иммунологическое тестирование играет только поддерживающую роль.

 

Микробиологическое тестирование.

Подтверждающий диагноз острого туберкулеза требует демонстрации наличия патогена в адекватно окрашенных мазках вместе с ПЦР или высевания Mycobacterium tuberculosis. Хотя туберкулез может поражать любую часть тела, наиболее часто вовлеченным органом являются легкие, поэтому мокрота, а в случае детей лаваш содержимого желудка являются наиболее часто изучаемыми образцами. Наилучшими образцами являются образцы, полученные утром, и необходимо собрать, по крайней мере, три образца. Если пациент не может откашлять мокроту, может быть показана бронхоскопия, хотя у большинства подобных пациентов можно индуцировать производство мокроты за счет применения гипертонического раствора поваренной соли (37). Можно делать бронхиальные смывы, а также получить образцы путем биопсии. Мокрота, которая собирается немедленно после бронхоскопии, очень часто является положительной. В случае подозрения на внелегочный туберкулез можно собирать большое количество других образцов, например, мочу, цереброспинальную жидкость, плевральную жидкость, гной и образцы, полученные при биопсии тканей. Свежие или замороженные образцы тканей могут использоваться для посева на выявление микобактерий. Ткани, фиксированные формалином, хотя и не подходят для исследования при помощи посева, могут быть исследованы с окраской на КУБ, за которой будет применяться ПЦР для идентификации заражения микобактериями.

Во время сбора образцов пациент формирует аэрозоль, который может оказаться опасным для сотрудников учреждения здравоохранения и других людей, находящихся поблизости от пациента. По этой причине при сборе образцов сотрудники учреждений здравоохранения должны использовать защитные маски. Образцы должны собираться в изолированной, хорошо вентилируемой комнате. Аэрозоли, которые могут инфицировать персонал и других пациентов,  особенно часто генерируются при сборе образцов мокроты.

 

Исследование мокроты.

Микобактерии относятся к кислотоустойчивым бактериям, и они могут быть обнаружены в адекватно подготовленных образцах при помощи окраски по Цилю-Нильсену (ЦН) или аналогичной ей. Прежде чем образец будет признан отрицательным, при помощи масляной иммерсии необходимо исследовать, по крайней мере, 100 полей зрения, которые составляют всего лишь 1% всего мазка, и для того чтобы найти одну кислотоустойчивую бациллу в поле зрения, их должно быть, по крайней мере, миллион на миллилитр мокроты. В связи с этими особенностями, если в миллилитре мокроты содержится 5000 бактерий,  шансы найти бактерию в поле зрения, составляют всего лишь 50%. Таким образом, чувствительность мазка мокроты является очень низкой. В исследованиях показано, что при использовании посева анализ мазка мокроты позволяет обнаружить всего лишь 50% всех положительных случаев. Чувствительность увеличивается, если используются особые варианты окраски по Цилю-Нильсену или используется ауронин, по сравнению с методом холодного карбольного фуксина по Киньену (39).        В лабораториях, которые проводят исследования большого количества образцов, дополнительные преимущества имеет флуоресцентная микроскопия, которая позволяет скринировать образцы значительно быстрее, правда этот метод  требует специализированного инструментария и обученного лабораторного персонала (38).

Хотя положительный мазок с наличием кислотоустойчивых бактерий может оказаться диагностическим в стране с эндемией, менее  50% КУБ положительных мазков в индустриально развитых странах могут быть следствием инфицирования Mycobacterium tuberculosis. Оставшиеся 50% являются положительными благодаря наличию нетуберкулезных микобактерий, включая Mycobacterium kansasi, комплекса Mycobacterium avium intercellulare, и Mycobacterium xenopii.  Таким образом, положительный мазок с нахождением КУБ требует подтверждения путем посева, и где это возможно при помощи ПЦР. Преимущество ПЦР в том, что этот метод быстро предоставляет результат, в то время как посев на выявление нетуберкулезных микобактерий может потребовать до 8 недель. (ПЦР будет обсуждаться отдельно).

 

Посев микобактерий.

Поскольку окраска на кислотоустойчивые бактерии является нечувствительным методом, посев на выявление микобактерий значительно улучшает выявление легочного туберкулеза. Результаты посева микобактерий с использованием обычной твердой яичной среды требует 2-8 недель, в то время как  использование радиометрической системы BACTEC или других жидких сред, дают результаты на протяжении 4-14 дней. После того как колонии вырастают, они идентифицируются за счет проведения биохимических тестов или (быстрее) при помощи гибридизации нуклеиновых кислот. Тестирование на чувствительность к лекарственным средствам может быть выполнено только в том случае, если был высеян микроорганизм, а это требует еще одной недели. С использованием современных жидких сред обнаружение и тестирование на чувствительность к лекарственным средствам часто можно получить на протяжении 3-4 недель. Однако только исследование мокроты и ПЦР (смотри ниже) являются доступными и достаточно быстрыми методами для оказания воздействия на ведение остро заболевшего пациента. Посев микобактерий имеет 80-85%  чувствительности и 98-99% специфичности. Посев микобактерий имеет аналитическую чувствительность во много раз превышающую исследование мокроты, поскольку он может обнаруживать 10-100 бактерий на миллилитр. Однако недостаточно оптимальный сбор образцов или чрезмерно агрессивная де контаминация лабораторий может приводить к появлению ложноотрицательных результатов.

 

Тесты с амплификацией нуклеиновых кислот.

Для быстрой диагностики туберкулеза все чаще и чаще используются тесты с амплификацией нуклеиновых кислот, такие как ПЦР, выполняющиеся либо на основании методологии, разработанной в лаборатории, либо с использованием коммерческих продуктов. У пациентов с КУБ положительной мокротой ПЦР является чувствительной в 95% случаев и специфичной в 98-99% случаев, и она используется в качестве быстрого подтверждающего теста. В условиях, когда мокрота положительна на наличие миокобактерии туберкулеза, очень высокую чувствительность (94-96%) и очень высокую специфичность (99.7- 100%) демонстрируют коммерческие тесты (40, 41). Использование коммерческих тестов позволяет избегать проблем с обеспечением контроля качества, которые сильно воздействуют на ПЦР методики, базирующиеся на методологии, разработанной в лаборатории.

В странах с низкой распространенностью туберкулеза мазки, положительные на кислотоустойчивые бактерии, очень часто представляют собой нетуберкулезные микобактерии. В данных случаях ПЦР может быстро исключить наличие Mycobacterium tuberculosis, что является чрезвычайно важным для лечения и борьбы с инфекцией. ПЦР не будет стоимостно-эффективным методом в регионах с высокой распространенностью туберкулеза, поскольку положительные мазки мокроты в подобных условиях являются диагностическими. В любой ситуации в настоящий момент ПЦР не может заменить посев, поскольку посев остается несколько более чувствительным, а для определения чувствительности к лекарственным средствам и молекулярного генотипирования требуется высеянный микроорганизм.

В противоположность своей высокой чувствительности в КУБ-положительных образцах  мокроты, ПЦР значительно менее чувствителен в том случае, если мазки являются КУБ-отрицательными, но посев дает положительный результат. Оценки чувствительности в подобной ситуации имеют значения от 9 до 100%, а специфичность от 25 до 100% (42). В недавнем мета-анализе 50 исследований, анализировавших ПЦР у пациентов с легочным туберкулезом, положительным посевом, но отрицательным результатом мазка мокроты, Сарминто и соавторы обнаружили очень серьезные методологические проблемы (42). Они пришли к выводу, что ПЦР недостаточно точный метод для того, чтобы быть рекомендованным для диагностики легочного туберкулеза с отрицательным посевом мокроты, но ПЦР бронхиальных образцов может быть очень полезным при подозрительных случаях. Они также обнаружили, что исследования, не использовавшее процедуру ослепления, по всей вероятности, переоценивали точность ПЦР. Авторы рекомендовали, чтобы исследования оценивавшие ПЦР для легочного туберкулеза, проводились бы отдельно для каждого пациента и для типа образца с соответствующим ослеплением и использовали расширенные референтные стандарты на посевы вместе с клиническими критериями. Основной проблемой остается расхождение результатов между положительными результатами ПЦР и посевом, что по всей вероятности, связано с ложноположительными результатами ПЦР (43). Методы, которые минимизируют перенос при использовании амплификации, увеличивают чувствительность теста (44). С использованием коммерческих методов чувствительность для обнаружения образцов КУБ-отрицательных, но с положительным результатом посева, составляла 50-60% в зависимости от теста (41).

Поскольку ПЦР обнаруживает практически все образцы с положительным КУБ и лишь часть отрицательных КУБ, был подвергнут исследованию вопрос о том, насколько он подходит для рутинного первоначального исследования образцов. Однако поскольку Mycobacterium tuberculosis может присутствовать только примерно в 1% всех образцов, которые передаются в лаборатории в странах с низкой распространенностью туберкулеза, рутинное использование ПЦР не является стоимостно-эффективным. Однако если имеется высокое клиническое подозрение на наличие туберкулеза, ПЦР рекомендуется вне зависимости от того, что мазки могут оказаться КУБ-отрицательными (42).

Обнаружение при помощи ПЦР Mycobacterium tuberculosis было продемонстрировано при различных формах легочного туберкулеза и внелегочного заболевания в большом количестве различных образцов, включая плевральную жидкость, лимфатические узлы, цереброспинальную жидкость, кровь и мочу (45-49). Однако могут возникать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты, поэтому прежде, чем клиницисты смогут полагаться на ПЦР для рутинной диагностики внелегочного туберкулеза, потребуется дальнейшая стандартизация и валидизация.

 

Молекулярное генотипирование.

В индустриально развитых странах с низкой распространенностью туберкулеза причиной большинства клинических случаев туберкулеза является реактивация латентного туберкулеза. Уникальность высеянных изолятов может быть продемонстрирована с использованием молекулярного генотипирования, как полагающихся на последовательность IS6110, или на сполиготипирование (50-53). Обнаружение группы позволяет предположить наличие недавней передачи и, как было продемонстрировано в нескольких образцах, эта методика значительно более чувствительна по сравнению с принятой в общественном здравоохранении методикой отслеживания контактов для идентификации вспышек. Например, во время вспышки в Балтиморе при помощи отслеживания контактов были выявлены только 30% изолятов, которые отнеслись к одной группе. Для того чтобы отслеживать временные и пространственные характеристики изолятов Mycobacterium tuberculosis, создаются Национальные международные базы данных, причем их создание окажется наиболее важным в странах с низкой распространенностью туберкулеза, поскольку поможет идентифицировать вспышки туберкулеза не выявленные иным образом. Появление в разных частях мира резистентного ко многим лекарственным средствам штамма «Beijing/W» было продемонстрировано с использованием молекулярно-эпидемиологических методов не только в Азии, но также и в Нью-Йорке, на Кубе и в Эстонии (54).

 

История болезни 1 (продолжение).

Второй и третий мазки мокроты вашего пациента продемонстрировали наличие в небольшом количестве кислотоустойчивых бактерий. Тест с амплификацией нуклеиновых кислот подтверждает наличие Mycobacterium tuberculosis, и вы начинаете лечить пациента изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом. Пациент соглашается на тестирование на ВИЧ, результат оказывается отрицательным. Две недели спустя посев подтверждает наличие Mycobacterium tuberculosis. Через неделю выясняется, что изолят  этого пациента полностью чувствителен ко всем противотуберкулезным препаратам первой линии, в связи с этим вы советуете пациенту прекратить прием  этамбутола.

Вы планируете лечить пациента тремя лекарственными препаратами на протяжении 2-х месяцев, а затем еще 4 месяца продолжать лечение изониазидом и римфапицином. Вы его предупреждаете о потенциальных побочных эффектах лекарственных средств и назначаете витамин В6  для того, чтобы уменьшить вероятность развития нейропатии. Вы сообщаете о диагнозе в местное управление здравоохранения, которое должно будет организовать отслеживание контактов. Вы интересуетесь в управлении здравоохранения возможностью организации напрямую наблюдаемой терапии (DOT), а для себя интересуетесь насколько именно для этого человека необходимо применение DOT.

 

Лечение.

Целью лечения является излечение пациентов, предотвращение рецидивов и предотвращение смерти. Лечение легочного туберкулеза изучалось в большом количестве рандомизированных клинических испытаний, в основном в развивающихся странах и странах с высокой распространенностью туберкулеза. Однако не было проведено ни одного систематического обзора подобных испытаний. Британским исследовательским медицинским советом было проведено большое количество исследований в Сингапуре, Гонконге, Индии и в Восточной Африке, которые сравнивали различную продолжительность лечения и различные режимы лечения (55). Было выявлено, что комбинация изониазида, римфапицина и пиразинамида на протяжении двух месяцев, за которыми следует изониазид, римфапицин на протяжении еще четырех месяцев приводит к высокой (более 96%) частоте излечения. Для начального лечения туберкулеза СDС рекомендует эти два лекарственных средства вместе с этамбутолом (56).

Для заболеваний с отрицательным мазком мокроты на БК, но положительными результатами посева рандомизированные исследования продемонстрировали, что терапия на протяжении четырех месяцев и более приводит к крайне низкой частоте рецидивов, составляющей, в зависимости от начальной чувствительности к лекарственным средствам, от 1% до 4.% (57).  Включение лиц с отрицательными пробами мазка на мокроту и отрицательными результатами посева, но с подозрительными изменениями при рентгенологическом исследовании, однако, предполагает, что они скорее могут попадать в категорию лечения «латентной туберкулезной инфекции», а не представляют случаи активного туберкулеза.

 Кроме изучения вопроса о продолжительности терапии, рандомизированные клинические испытания изучали эффективность назначения изониазида и римфапицина два раза в неделю, сравнивая с их ежедневным назначением во второй фазе лечения. Систематический обзор Кохрановской библиотеки обнаружил, что прерывистая терапия также эффективна, как и ежедневная терапия (58). Из 399 пациентов, на прерывистой терапии были излечено 99.5%  против 100% в режиме ежедневного лечения. Рецидивы составляли 2.5% и 0%, соответственно. Однако, поскольку было обнаружено всего лишь одно единственное исследование, авторы пришли к выводу, что для более точной оценки результатов излечения в длительной перспективе, необходимы более крупные исследования. Прерывистые режимы могут быть особенно привлекательны как часть программ с наблюдением, в которых все дозы принимаются под контролем медицинского персонала (DOT).

Эффект DOT остается не ясным. Имеются когортные  исследования по типу до/после, которые демонстрируют, что программа DOTS Всемирной Организации Здравоохранения является эффективной. Эта программа использует DOT и краткосрочные (6-ти месячные) курсы терапии (4, 59). Однако программы имели также большое количество дополнительных аспектов эффективности, включая:

·         Адекватные лабораторные условия и обучение персонала микроскопической диагностике

·         Предоставление лекарственных средств и создание удобно расположенных клиник

·         Адекватный учет пациентов и наблюдение за ними

 

В то время как при адекватном внедрении эта программа четко работала в таких регионах, как Индия (4), остается непонятным, насколько прямое наблюдение приема лекарственных средств было ответственно за улучшение эффективности лечения.

В мета-анализе шести рандомизированных контролируемых испытаний, анализирующих разницу между DOT или обычным лечением, Вольминк и Гарнер обнаружили, что DOT не имеет предпочтительного эффекта (60). Однако авторы отмечают, что многие, изученные ими программы DOT, располагали плохо подготовленным персоналом и были неудобными для доступа пациентов. Более того, во многих испытаниях DOT назначался на месте, неудобном для пациентов по расположению. В одном РКИ  DOT, в котором пациентам дали возможность выбирать место для лечения, отмечалось улучшение следованию методам терапии. Авторы отмечают, что DOT часто является более дорогостоящим методом, по сравнению со стандартной терапией и полагается на патерналистическую модель медицинского лечения, что противоречит большинству других подходов к терапии. Авторы также акцентируют внимание на стимулах и других инструментах, которые так же важны, как и DOT. Во многих индустриально развитых странах DOT эффективно используется для лечения пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или среди бездомных, потребителей инъекционных наркотиков и других групп с высоким риском плохого следования рекомендациям врача.

Высокая частота следования рекомендациям не всегда обеспечивается даже при наличии DOT. Клинические испытания просвещения в области здоровья, тех или иных стимулов или напоминаний обнаружили, что в улучшении следовании рекомендациям среди потребителей инъекционных наркотиков, которые проходили лечение от туберкулеза, были очень эффективны денежные стимулы (61). В одном рандомизированном клиническом испытании стимул, равный 5 долларам, улучшал следование рекомендациям в два раза, по сравнению с отсутствующим вмешательством, или по сравнению только с образованием (62).

Изучались также и вспомогательные методы лечения туберкулеза, которые включали в себя кортикостероидные гормоны и иммунотерапию. Эти методы изучались в рамках большого РКИ и продемонстрировали значительно более быстрое устранение симптомов (63). Мета-анализ использования кортикостероидных гормонов пришел к выводу, что по сравнению с плацебо применение кортикостероидных гормонов связано с более быстрым рассасыванием легочных инфильтратов, но не воздействует на скорость изменения проб на бактериовыделение (64). Кортикостероидные гормоны показаны при туберкулезном менингите (65), кроме того, была продемонстрирована некоторая польза от применения кортикостероидных гормонов при перикардитах (66).

Иммунотерапия с назначением Mycobacterium vaccae была изучена в семи испытаниях и просуммирована в систематическом обзоре (67). Иммунотерапия была не эффективна в попытках изменить смертность (отношение шансов = 1.09; 95% ДИ 0.79-1.49), или в изменении пропорции лиц с отрицательными мазками мокроты или посевами. Иммунотерапия была также связана с увеличенной частотой побочных эффектов, включая образование язв и рубцов. Авторы приходят к выводу, что для пациентов с туберкулезом иммунотерапия не показана.

Лечение туберкулеза при наличии ВИЧ вначале состоит из назначения стандартной терапии, однако была продемонстрирована эффективность трех дополнительных вмешательств. Во-первых, поскольку туберкулез является заболеванием, демонстрирующим наступление стадии СПИДа, всем ко-инфицированным пациентам должна быть предложена адекватная высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). В РКИ этого детально не было изучено, но данные, экстраполированные из когортных исследований, показывают, что в эру до ВААРТ у пациентов наблюдалась высокая частота смерти при сочетании туберкулеза и ВИЧ, но среди пациентов со СПИДом, принимающих адекватные антиретровирусные препараты, отмечается более низкая смертность. Во-вторых, вторичная профилактика изониазидом, применяемая на ко-инфицированных пациентах с ВИЧ и туберкулезом, является более эффективной в предотвращении рецидивов туберкулеза, чем плацебо (68). Это исследование было проведено на Гаити и его результаты, по всей вероятности, могут быть распространены и на другие развивающиеся страны с высокой распространенностью туберкулеза. Однако в условиях низкой распространенности туберкулеза вторичная профилактика вряд ли окажется полезной, поскольку причиной возврата туберкулеза у пациентов, по всей вероятности, является реинфицирование, а не рецидив (69). В третьих, ко-инфицированные ВИЧ и туберкулезом пациенты дают положительные результаты от назначения котримоксазола (триметоприм/сульфаметоксазол). В РКИ котримоксазол был более эффективен, чем плацебо в предотвращении смерти и повторной госпитализации среди ко-инфицированных пациентов (70). Однако в этом исследовании не было данных по количеству  СD4 лимфоцитов и, по всей вероятности, потребуется более хороший метод сертификации риска среди ко-инфицированных ВИЧ и туберкулезом пациентов и для оценки необходимости профилактики оппортунистических инфекций.

 

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.

Всемирная Организация Здравоохранения в 2000 году сообщила, что 11% всех штаммов Mycobacterium tuberculosis резистентны с изониазиду или римфапицину, а 1% штаммов резисентен к обоим лекарственным средствам. Однако в отдельных регионах мира, включая Эстонию, Латвию, Ивановскую и Томскую области в России, а также  провинцию Джийджань в Китае туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ) находится на критическом уровне. МЛУ ТБ определяется, как штамм - резистентный  к изониазиду и римфапицину, и он связан со значительно худшим ответом на терапию, более высокой смертностью и более высокой стоимостью терапии (71-74).  Хотя не существует рандомизированных клинических испытаний терапии, которая бы позволила выбрать оптимальную стратегию ведения пациентов, серия случаев продемонстрировала, что обычно эффективен выбор, как минимум трех лекарственных средств, к которым организм является чувствительным, и лечение в течение длительного периода времени (71, 72, 75, 76). В этих условиях все чаще и чаще используются лекарственные препараты второй линии, такие как офлоксацин (77. 78). Было продемонстрировано, что для легочного МЛУ ТБ, не отвечающего на множественную химиотерапию, эффективным является хирургическая резекция (79, 80).

 

История болезни 1 (продолжение).

Вы лечите своего пациента на протяжении шести месяцев. На 1 и 2 месяце лечения мазки его мокроты и посев отрицательны, и после этого он уже не способен отхаркивать мокроту. Вы встречаетесь с ним ежемесячно для того, чтобы оценить имеющиеся у него симптомы и правильность следования терапии. На четвертой неделе лечения у пациента повышается уровень трансаминазы в три раза, по сравнению с исходным уровнем. Поскольку у него нет симптомов, вы продолжаете терапию, и к восьмой неделе лечения уровень трансаминазы нормализуется. Пациент завершает терапию, и его просят придти через год для того, чтобы провести рентгенологическое исследование. Отслеживание контактов не позволяет выявить коллег по работе или членов семьи, которые бы имели симптомы или положительный туберкулиновый тест. Вы успокаиваете пациента и его жену, что шансы будущих рецидивов крайне низки, а если они даже и возникнут, то окажутся полностью излечимыми.

 

Профилактика туберкулеза.

История болезни 2.

Вас просят осмотреть 25-летнюю женщину без симптомов, которая недавно иммигрировала в Канаду из Филиппин. Скрининговый внутрикожный туберкулиновый тест с 5 единицами РРD положителен и имеется индурация диаметром 13 мм. Пациентка не помнит, чтобы у нее были какие бы то ни было предыдущие тестирования кожными тестами. Когда она была маленьким ребенком, у нее было проведено вакцинирование БЦЖ, а среди семьи, друзей или на работе у нее отсутствовали контакты с активными формами туберкулеза. Женщина отрицает наличие каких либо симптомов со стороны дыхательных путей, клинические признаки отсутствуют, а рентгеновское исследование грудной клетки без особенностей. Вы диагностируете латентную туберкулезную инфекцию (ЛТБИ) и рекомендуете лечение изониазидом на протяжении 9 месяцев. Вы измеряете исходный уровень печеночных ферментов и предупреждаете пациентку о потенциальных побочных эффектах. Вы интересуетесь, насколько вакцина БЦЖ может являться ответственной за положительный туберкулиновый тест. Вы читали о новых тестах на наличие туберкулеза и интересуетесь, смогут ли они предоставить более четкие доказательства контакта с Mycobacterium tuberculosis. Ну и, наконец, вы интересуетесь, что является наиболее предпочтительным – 6-ти или 9-ти месячный режим назначение изониазида.

 

Вакцинация БЦЖ.

Профилактика острого туберкулеза концентрировалась на двух стратегиях: вакцинации детей вакциной Кальметтта-Жирена (БЦЖ) и туберкулинового кожного теста, за которым следует лечение  ЛТБИ. Детская иммунизация БЦЖ была изучена в трех отдельных мета-анлизах, которые объединили как рандомизированные контролируемые испытания, так и исследования по типу случай-контроль (81-83). БЦЖ уменьшала вероятность милиарного и минингиального туберкулеза на 75%-86%, а легочного туберкулеза у детей на 50%. Однако в различных исследованиях имелась значительная вариабельность эффективности, и она частично объяснялась дистанцией от экватора (84). Недостатками рутинной вакцинации БЦЖ являются: ложноположительный кожный туберкулиновый тест (смотри ниже), усложняющий отслеживание контактов и начало лечение изониазидом ЛТБИ; кожные абсцессы; и изредка возникающая диссеминированная инфекция БЦЖ.

 

Туберкулиновый кожный тест.

Туберкулиновый кожный тест состоит из внутрикожного введения 5 единиц очищенного белкового деривата «S» (PPD-S) на внутреннюю поверхность предплечья и дальнейшего измерения диаметра уплотнения в поперечнике в мм, через 48-72 часа после инъекции. Туберкулиновый кожный тест является хорошо проверенным показателем инфицирования Mycobacterium tuberculosis, однако он не является оптимальным тестом для диагностики острого заболевания.

Тест измеряет гиперчувствительность замедленного типа на микобактериальный антиген. Появление положительного кожного теста может произойти через три месяца после контакта с заразным началом, а изменение в 10 мм или более идентифицирует пациента с высоким риском развития активного туберкулеза (оценивается как 5% в последующие 2 года и еще 5% в течение всей жизни) (25).

У людей с нормальной иммунной системой без острых симптомов туберкулеза тест имеет практически 100% чувствительность (10). Среди пациентов с острым туберкулезом ложноотрицательные результаты обнаруживаются в 25% случаев. Подобная анергия может быть специфичной для Mycobacterium tuberculosis или может быть общая анергия на множественные антигены. Анергия является более частой среди ВИЧ-положительных пациентов и других пациентов с нарушениями иммунной системы, а также среди лиц с нарушенным питанием. Хотя индивидуальная анергия на множественные антигены может быть идентифицирована за счет тестирования внутрикожного ответа на Candida, столбняк, свинку и другие часто встречающиеся антигены, эти тесты имеют плохую воспроизводимость и в настоящее время не рекомендуются (85).

Ложноположительный туберкулиновый кожный тест может являться следствием предшествующей вакцинации БЦЖ или контакта с другими микобактериями. Мета-анализ продемонстрировал, что в то время, когда вакцинация БЦЖ связана с положительностью кожного теста, кожный тест редко превышает 15 мм, а эффект редко продолжается более, чем 15 лет после вакцинации (86). Другие микобактерии также могут вызывать ложноположительный туберкулиновый тест, а пороговое значение уплотнения для «положительности» в подобных регионах может быть более 12 мм или более 15 мм.

Для интерпретации туберкулинового кожного теста были рекомендованы различные пограничные значения (87,88). В Индии и многих регионах с высокой распространенностью туберкулеза в качестве пограничного значения используются значения, превышающие 12 мм. В США рекомендуется использование трех различных пограничных значений. Для пациентов с ВИЧ при недавних контактах с пациентами с активным туберкулезом или с признаками предшествующего туберкулеза при рентгенологическом исследовании грудной клетки, кожный тест, превышающий 5 мм – идентифицирует наличие инфекции. Для пациентов с другими факторами риска инфицирования для пограничного значения используются значения более 10 мм. Эта группа включает иммигрантов из стран, где туберкулез является эндемичным, а также пациентов с силикозом, заболеваниями печени и почек, гастроэнтеритом или шунтированием    тонкого или толстого кишечника, бездомных и аборигенов. У пациентов с низким риском инфицирования или заболевания используется пограничное значение в 15 мм. Однако тестирование пациентов низкого риска  кожным туберкулиновым тестом, в общем, не рекомендуется (14). Четвертый критерий для «положительности» заключается в изменении диаметра уплотнения на 10 мм между последовательными тестами. Для лиц, которые проходят скринирование до приема не работу, туберкулиновый тест может стимулировать иммунитет, который ранее появился в результате иммунизации БЦЖ или инфицирования Mycobacterium tuberculosis. Такое «усиление» иммунитета идентифицируется за счет двухэтапного туберкулинового теста, при котором после начального теста кожный тест повторяется через одну неделю или более. Обнаружение усиленного ответа предотвращает приписывание усиленного ответа недавнему контакту в том случае, если пациент будет повторно тестирован в будущем (89).

Туберкулиновое тестирование рекомендуется для того, чтобы помочь в постановке диагноза (смотри предыдущий раздел) и для идентификации асимптоматически инфицированных индивидуумов, которые могут являться кандидатами для лечения ЛТБИ. В тех случая, когда исследуются контакты больных активными формами туберкулеза, кожный тест более 5 мм указывает на недавнее воздействие и более, чем 5% риск развития острого туберкулеза. Подобные пациенты, как было продемонстрировано, получают пользу от монотерапии изониазидом, как будет обсуждено далее.

 

Тесты с высвобождением гамма - интерферона из лимофоцитов.

Учитывая сложности с интерпретацией туберкулиновых кожных тестов, а также необходимость для пациента вернуться для повторного визита, были разработаны другие тесты, выявляющие иммунный ответ на Mycobacterium tuberculosis (36, 90-92). Одной из подобных разработок является тест, базирующийся на анализе крови, при котором берется цельная кровь и лимфоциты стимулируются микобактериальным антигеном. Затем в крови измеряется выброс гамма - интерферона. Как было продемонстрировано, этот тест очень хорошо коррелирует с кожным тестированием (35), и в Соединенных Штатах он недавно был разрешен Управлением по контролю за качество лекарственных и пищевых продуктов (FDA). В идеале подобный тест должен различать инфекцию Mycobacterium tuberculosis и контакт с БЦЖ. Вариантом вышеописанного теста является использование специфических антигенов Mycobacterium tuberculosis, таких как ESAT-6 вместо PPD, что может быть более специфичным, но требует дальнейшей проверки (90, 93, 94).

 

Лечение ЛТБИ.

В то время как ранее использовались термины «химиопрофилактика» или «профилактическая терапия», в настоящий момент для описания стратегии лечения асимптоматически инфицированных пациентов с целью предотвращения развития активного туберкулеза у  них в будущем, СDС рекомендует использование термина «лечение латентной туберкулезной инфекции» (10). Монотерапия изониазидом на протяжении 6-12 месяцев, римфапицином на протяжении 4-х месяцев или комбирацией римфапицина и пиразинамида на протяжении 2-х месяцев – все эти режимы были проанализированы в рандомизированных клинических испытаниях ЛТБИ. Для сравнения в этих испытаниях использовались либо плацебо, либо изониазид.

Были идентифицированы три мета-анализа по лечению ЛТБИ. Для пациентов, не инфицированных ВИЧ, группа авторов Кохрановского обзора выделила 11 рандомизированных клинических испытания изониазида в сравнении в плацебо, которые включила 73 375 пациентов между 1952 и 1994 годами (95). Они рассчитали, что общая эффективность изониазида по сравнению с плацебо имеет относительный риск 0.4 (95% ДИ = 0.31-0.52; относительное снижение риска 60%). Изониазид также уменьшал вероятность развития внелегочного туберкулеза и количество смертей от туберкулеза, в то время как смертность от всех причин оставалась без изменений (RR=1.10; 95% ДИ = 0.94 - 1.28). Лечение продолжительностью менее чем 6 месяцев было не более эффективным, чем плацебо. Как 6-ти, так и 12-месячный режим были более эффективны, чем плацебо с относительным риском 0.44 (95% ДИ = 0.27-0.73) и относительным риском 0.38 (95% ДИ = 0.28-0.50), соответственно. Прямое сравнение эффективности двух этих режимов, однако, может оказаться ошибочным ввиду гетерогенности популяции, которая входила в исследование. В единственном прямом рандомизированном сравнении режимов 6-ти и 12-ти месяцев (96) относительная эффективность снижения составляла 65%  и 75%, соответственно (RR=1.4; 95% ДИ = 0.8-2.4), различия были статистически не значимыми. В анализе подгрупп тех, кто принял 80% и более лекарственных средств, которые ему были выданы, имели эффективность 93% на протяжении 12-ти месячного лечения, против 69% с 6-ти месячным режимом. На основании этого исследования и повторного анализа данных исследования на Аляске (97) для лечения латентной туберкулезной инфекции СDС рекомендовала 9-ти месячный режим лечения (10).

Было опубликовано 2 мета-анализа, которые изучали ситуацию с пациентами с ВИЧ-инфекцией (98, 99). Монотерапия изониазидом, монотерапия римфапицином или комбинированная терапия римфапицином и пиразинамидом были более эффективны, чем плацебо, среди пациентов с положительной туберкулиновой реакцией, с относительным риском 0.24 (95% ДИ = 0.14-0.40). Эффект отсутствовал среди лиц с отрицательным кожным тестом или с наличием анальгии (RR= 0.87; 95% ДИ = 0.56-1.36), однако широкие доверительные интервалы указывают на отсутствие достаточных данных для того, чтобы исключить клинически важное уменьшение частоты активного туберкулеза. Несмотря на снижение последующей частоты активного туберкулеза на фоне профилактической терапии, общая смертность не уменьшалась (RR= 0.96; 95% ДИ = 0.82-1.13), хотя оценка в большей степени находилась на стороне преимущества терапии.

Другие эффективные  режимы, которые изучались в рандомизированных клинических испытаниях, включали в себя использование монотерапии римфапицином на протяжении 4-х месяцев или комбинированной терапии римфапицином и пиразинамидом на протяжении 2-х месяцев. Комбинация римфапицина с пиразинамидом была изучена в трех РКИ и было продемонстрировано, что она, по крайней мере, также эффективна, как терапия изониазидом с аналогичной переносимостью (100-102). Вслед за этим было сообщено о серии случаев  некоторого количества индивидуумов, у которых наблюдались симптомы гепатотоксичности, включая некоторое количество смертей в результате применения комбинации римфапицина и пиразинамида (103). В настоящий момент СDС рекомендует аккуратно применять эти режимы (104) и не рекомендует эти режимы для беременных женщин.

Рекомендации СDС для лечения ЛТБИ на настоящий момент представляются следующим образом: 9 (предпочтительнее) или 6 месяцев лечения изониазидом или 3 месяца лечения римфапицином. 2-х месячные режимы лечения римфапицином и пиразинамидом должны рассматриваться только в том случае, если польза перевешивает существующие риски. При  латентном инфицировании МЛУ туберкулезом рекомендуется применять два лекарственных средства, к которым у источника заражения была определена чувствительность. Обычно они будут включать в себя пиразинамид и хинолон, хотя в одной серии случаев было продемонстрировано, что подобная комбинация плохо переносится (105).

 

История болезни 2 (продолжение).

Ваша пациентка ежедневно лечится изониазидом и витамином В6, она постоянно жалуется на головные боли, усталость и сложность в концентрации внимания при обучении в университете. Через 5 месяцев она решает, что не будет больше продолжать лечение. Вы убеждаете ее закончить 6 месяцев терапии, которые, как вы знаете, является приемлемой альтернативой полному 9-ти месячному курсу, рекомендуемому СDС, и она соглашается на это. Вы подчеркиваете, что лечение латентной туберкулезной инфекции является не 100% эффективным, все-таки остается небольшой шанс будущего рецидива туберкулеза. Вы рекомендуете, что в том случае, если у нее когда либо появятся симптомы, похожие на туберкулез, ей необходимо будет провести обследование. Вы оцениваете, что риск реактивации туберкулеза на протяжении всей ее жизни был около 5% до начала лечения, а теперь вы снизили риск до 2% или даже меньше.

 

Литература.

1. Global tuberculosis control: WHO report 2001. Geneva: World Health Organization, 2001.

2. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349:1498-504.

3. Kochi A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the WHO. Tubercle 1991;72:1-6.

4. Khatri GR. Frieden TR. Controlling tuberculosis in India. N Engl J Med 2002;347:1420-5.

5. Control of tuberculosis in the United States. Joint Statement of the American Thoracic Society, the Centers for Disease Control, and the Infectious Disease Society of America. Respir Care 1993;38:929-39.

6. Jereb JA. Progressing toward tuberculosis elimination in low-incidence areas of the United States Recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. MMWR2002;51(RR-5):1-14.

7. CDC. A strategic plan for the elimination of tuberculosis in the United States MMWR 1989;38(S-3).

8. Cowie RL, Sharpe JW. Tuberculosis among immigrants: interval from arrival in Canada to diagnosis. A 5-year study in southern Alberta. CMAJ 1998;158:599-602,

9. Marks GB, Bai J, Simpson SE, Sullivan EA, Stewart GJ. Incidence of tuberculosis among a cohort of tuberculin-positive refugees in Australia: reappraising the estimates of risk. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1851-4.

10. Revised treatment and testing guidelines for latent tuberculosis infection. Rep Med Guidel Outcomes Res 2000;11:9-10.

11. Prevention and control of tuberculosis among homeless persons. Recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. MMWR Recomm Rep 1992;41(RR-5):13-23.

12. Prevention and control of tuberculosis in U.S. communities  with  at-risk  minority  populations. Recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. MMWR Recomm Rep 1992;41(RR-5):1-11.

13. Prevention and control of tuberculosis in facilities providing long-term care to the elderly. Recommendations of the Advisory Committee for Elimination of Tuberculosis. MMWR Recomm Rep 1990;39(RR-10): 7-13.

14. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR2000;49(No. RR-6):1-51.

15. Rose VL. CDC calls for tuberculosis screening and treatment for all patients with HIV infection. Am Fam Physician 1999:59:1682, 1687.

16. Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA et at. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1989;320:545-50.

17. Thulstrup AM, Molle I, Svendsen N, Sorensen HT Incidence and prognosis of tuberculosis in patients with cirrhosis of the liver. A Danish nationwide population based study. Epidemiol Infect 2000;124:221-5.

18. Long R, Gardam M. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors and the reactivation of latent tuberculosis infection. CMAJ 2003; 168:1153-6.

19. Perez-Padilla R, Perez-Guzman C, Baez-Saldana R, Torres-Cruz A, Cooking with biomass stoves and tuberculosis: a case control study. IntJ Tuberc Lung Dis 2001;5:441-7.

20. Yach D. Partnering for better lung health: improving tobacco and tuberculosis control. IntJ Tuberc Lung Dis 2000;4:693-7.

21. Gajalakshmi V, Peto R, Kanaka TS, Jha P. Smoking and mortality from tuberculosis and other diseases in India: retrospective study of 43 000 adult male deaths and 35 000 controls. Lancet 2003:362:507-15

22. Kolappan C, Gopi PG. Tobacco smoking and pulmonary tuberculosis. Thorax 2002;57:964-6.

23. Maurya V, Vijayan VK, Shah A. Smoking and tuberculosis: an association overlooked. Int J Tuberc Lung Dis 2002;6:9n2-51

24. Tekkel M, Rahu M, Loit HM, Baburin A. Risk factors for pulmonary tuberculosis in Estonia. IntJ Tuberc Lung Dis 2002;6:887-94.

25. Ferebee SH. Controlled chemoprophylaxis trials in tuberculosis: a general review. Bibl Tuberc 1970;26: 28-106.

26. Miller AG, Asch SM, Yu El, et al. A population-based survey of tuberculosis symptoms: how atypical are atypical presentations? Clin Infect Dis 2000:293-9.

27 Gnaore E, Sassan-Morokro M, Kassim S et al. A comparison of clinical features in tuberculosis associated with infection with human immunodefiency viruses 1 and 2. Trans Royal Soc Trop Med Hyg 1993;87:57-9.

28. Cohen R, Muzaffar S, Capellan J, Azar H, Chinikamwala M. The validity of classic symptoms and chest radiograph configuration in predicting pulmonary tuberculosis. Chest 1996;109:420-3.

29 Tattevin P, Casalino E, Fleury L, et al The validity of medical history, classic symptoms, and chest radiographs in predicting pulmonary tuberculosis. Chest 1996;115:1248-53

30. Long R, Cowie R. Tuberculosis: 4, Pulmonary disease. CMAJ 1999;160:1344-8.

31. Graham S, Das GK, Hidvegi RJ, et al. Chest radiograph abnormalities associated with tuberculosis: reproducibility and yield of active cases, Int J Tuberc Lung Dis 2002; 137-42.

32. Perez-Guzman C, Torres-Cruz A, Villarreal-Velarde H, Salazar-Lezama MA, Vargas MH. Atypical radiological images of pulmonary tuberculosis in 192 diabetic patients: a comparative study. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:455-61.

33. Perlman DC, el Sadr WM, Nelson ET, et al. Variation of chest radiographic patterns in pulmonary tuberculosis by degree of human immunodeficiency virus-related immuno suppression. The Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA). The AIDS Clinical Trials Group (ACTG) Clin Infect Dis 1997;25:242-6

34. Lai FM, Liam CK, Paramsothy M, George J. The role of 67gallium scintigraphy and high resolution computed tomography as predictors of disease activity in sputum smear-negative pulmonary tuberculosis, Int J Tuberc Lung Dis 1997;1:563-9.

35. Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, ef al. Comparison of a whole-blood interferon-gamma assay with tuberculin skin testing for detecting latent Mycobacterium tuberculosis infections. JAMA 2001;286:1740-7.

36. Stuart RL, Olden D, Johnson PD, et al. Effect of anti-tuberculosis treatment on the tuberculin interferon-gamma response in tuberculin skin test (TST) positive health care workers and patients with tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:555-61.

37. Anderson C, Inhaber N, Menzies D Comparison of sputum induction with fiber-optic bronchoscopy in the diagnosis of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(Pt 1):1570-4.

38. Laszlo A. Tuberculosis: 7. Laboratory aspects of diagnosis. CMAJ 1999;160:1725-9

39. Somoskovi A, Hotaling JE, Fitzgerald M, et al. Lessons from a proficiency testing event for acid-fast microscopy Chest 2001;120:250-7.

40. Eing BR, Becker A, Sohns A, Ringelmann R. Comparison of Roche Cobas Amplicor Mycobacterium tuberculosis assay with in-house PCR and culture for detection of M. tuberculosis. J Clin Microbiol 1998;36:2023-9.

41. linuma Y, Senda K, Fujihara N, ef al. Comparison of the BDProbeTec ET system with the Cobas Amplicor PCR for direct detection of Mycobacterium tuberculosis in respiratory samples. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:368-71.

42. Sarmiento OL, Weigle KA, Alexander J, Weber DJ, Miller WC. Assessment by meta-analysis of PCR for diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis. J Clin Microbiol 2003;41:3233-40.

43. Cartuyvels R, De Ridder C, Jonckheere S, Verbist L, Van Eldere J. Prospective clinical evaluation of Amplicor Mycobacterium tuberculosis PCR test as a screening method in a low-prevalence population. J Clin Microbiol 1996;34:2001-3.

44. Kunakorn M. Raksakai K, Pracharktam R, Sattaudom C. Overcoming the errors of in-house PCR used in the clinical laboratory for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1999;30:84-90.

45 Condos R, McClune A, Rom WN, Schluger NW, Peripheral-blood-based PCR assay to identify patients with active pulmonary tuberculosis. Lancet 1996; 347:1082-5.

46. Kim SS, Chung SM, Kim JN, Lee MA, Ha EH. Application of PCR from the fine needle aspirates for the diagnosis of cervical tuberculous lymphadenitis. J Korean Med Sci 1996;11:127-32.

47. d'Arminio MA, Cinque P, Vago L, et al. A comparison of brain biopsy and CSF-PCR in the diagnosis of CNS lesions in AIDS patients. J Neurol 1997;244:35-9.

48. Ahmed N, Mohanty AK, Mukhopadhyay U, Batish VK, Graver S. PCR-based rapid detection of Mycobacterium tuberculosis in blood from immunocompetent patients with pulmonary tuberculosis. J Clin Microbiol 1998; 36:3094-5.

49. Honore-Bouaklme S, Vincensini JP, Giacuzzo V, Lagrange PH, Herrmann JL. Rapid diagnosis of extrapulmonary tuberculosis by PCR: impact of sample preparation and DNA extraction. J Clin Microbiol 2003; 41:2323-9.

50. Hernandez-Garduno E, Kunimoto D, et al. Predictors of clustering of tuberculosis in Greater Vancouver: a molecular epidemiologic study CMAJ 2002:167:349-52.

51. Kulaga S, Behr M, Musana K. et al. Molecular epidemiology of tuberculosis in Montreal. CMAJ 2002; 167:353-4,

52. Kulaga S, Behr MA, Schwartzman K. Genetic fingerprinting in the study of tuberculosis transmission. CMAJ 1999;161:1165-9.

53. Murray MB. Molecular epidemiology and the dynamics of tuberculosis transmission among foreign-born people. CMAJ 2002; 167:355-6.

54. Glynn JR, Whiteley J, Bifani PJ, Kremer K, van Soolmgen D. Worldwide occurrence of Beijing/W strains of Mycobacterium tuberculosis: a systematic review Emerg Infect Dis 2002;8:843-9.

55. Fox W, Ellard GA. Mitchison DA. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council tuberculosis units, 1946-1986, with relevant subsequent publications Int J Tuberc Lung Dis 1999;3(Suppl.2):S231-S279.

56. From the Centers for Disease Control and Prevention. Initial therapy for tuberculosis in the era of multidrug resistance: recommendations of the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis. JAMA 1993;270:694-8

57. A controlled trial of 3-month, 4-month, and 6-month regimens of chemotherapy for sputum-smear-negative pulmonary tuberculosis. Results at 5 years. Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Center, Madras/ British Medical Research Council Am Rev Respir Dis 1989;139:871-6.

58. Mwandumba HC, Squire SB, Fully intermittent dosing with drugs for treating tuberculosis in adults (Cochrane Review). Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. The Cochrane Library, Issue 4, 2003

59. Olle-Goig JE, Alvarez J. Treatment of tuberculosis in a rural area of Haiti: directly observed and non-observed regimens The experience of Hospital Albert Schweitzer. Int J Tuberc Lung Dis 2001 ;5:137-41.

60. Volmink J, Garner P. Directly observed therapy for treating tuberculosis (Cochrane Review), Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. The Cochrane Library, Issue 4, 2003.

61. Volmink J, Garner P. Systematic review of randomized controlled trials of strategies to promote adherence to tuberculosis treatment BMJ 1997;315:1403-6.

62. Tulsky JP, Pilot L, Hahn JA, et al. Adherence to isoniazid prophylaxis in the homeless: a randomized controlled trial. Arch Intern Med 2000;160:697-702.

63. Lee CH, Wang WJ, Lan RS, Tsai YH, Chiang YC Corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy. A double-blind, placebo-controlled, randomized study. Chest 1988;94:1256-9,

64. Smego RA, Ahmed N. A systematic review of the adjunctive use of systemic corticosteroids for pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2003;7:208-13

65 Prasad K, Volmink J, Menon GR. Steroids for treating tuberculous meningitis (Cochrane Review). Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. The Cochrane Library. Issue 4, 2003.

66. Ntsekhe M, Wiysonge C, Volmink JA, Commerford PJ, Mayosi BM. Adjuvant corticosteroids for tuberculous pericarditis: promising, but not proven. OJM 2003;96: 593-9.

67. de Bruyn G, Garner P. Mycobacterium vaccae immunotherapy for treating tuberculosis (Cochrane Review). Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. The Cochrane Library, Issue 4, 2003,

68. Fitzgerald DW, Desvarieux M, Severe P, et al. Effect of post-treatment isoniazid on prevention of recurrent tuberculosis in HIV-1 infected individuals: a randomized trial.Lancet 2000;356:1470-4.

69. van Rie A, Warren R, Richardson M, et al. Exogenous reinfection as a cause of recurrent tuberculosis after curative treatment. N Engl J Med 1999;341:1174-9

70. Wiktor SZ, Sassan-Morokro M, Grant AD, et al. Efficacy of trimethoprim-sulphamethoxazole prophylaxis to decrease morbidity and mortality in HIV-1 infected patients with tuberculosis in Abidjan, Cote d'lvoire: a randomized controlled trial. Lancet 1999;353:1469-75.

71. Geerligs WA, Van Altena R, De Lange WCM, van Soolmgen D, Van Der Werf TS. Multidrug-resistant tuberculosis: long-term treatment outcome in the Netherlands. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:758-64.

72. Flament-Saillour M, Robert J, Jarlier V, Grosset J. Outcome of multi-drug-resistant tuberculosis in France: a nationwide case-control study. Am J Ftespir Crit Care Med 1999;160:587-93.

73. Singla R, Al Sharif N, Al Sayegh MO, Osman MM, Shaikh MA, Influence of anti-tuberculosis drug resistance on the treatment outcome of pulmonary tuberculosis patients receiving DOTS in Riyadh, Saudi Arabia, Int J Tuberc Lung Dis 2002;6:585-91.

74. Subhash HS, Ashwin I, Jesudason MV, ef al. Clinical characteristics and treatment response among patients with multidrug-resistant tuberculosis: a retrospective study. Indian J Chest Dis Allied Sci 2003;45:97-103.

75 Fischl MA, Daikos GL, Uttamchandani RB, et al. Clinical presentation and outcome of patients with HIV infection and tuberculosis caused by multiple-drug-resistant bacilli. Ann Intern Med 1992;117:184-90.

76 Park SK, Kim CT, Song SD. Outcome of chemotherapy in 107 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. Int J Tuberc Lung Dis 1998;2:877-84.

77 Yew WW, Chan CK, Chau CH et al. Outcomes of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacin-containing regimens. Chest 2000;117:744-51.

78. Mangunnegoro H, Hudoyo A. Efficacy of low-dose ofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Indonesia Chemotherapy 1999;45(Suppl.2):19-25.

79. Chiang CY, Yu MC, Bai KJ, et al. Pulmonary resection in the treatment of patients with pulmonary multidrug-resistant tuberculosis in Taiwan. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:272-7.

80. Sung SW, Kang CH, Kim YT, et al. Surgery increased the chance of cure in multi-drug resistant pulmonary tuberculosis. Eur J Cardiothorac Surg 1999;16:187-93.

81. Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, et at. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA 1994;271:698-702

82. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, et al. The efficacy of bacillus Calmette-Guerin vaccination of newborns and infants in the prevention of tuberculosis: meta-analyses of the published literature. Pediatrics 1995;96(Pt 1):29-35.

83. Brewer TF. Preventing tuberculosis with bacillus Calmette-Guerin vaccine: a meta-analysis of the literature. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl.3):S64-S67.

84. Wilson ME, Fineberg HV, Colditz GA. Geographic latitude and the efficacy of bacillus Calmette-Guerin vaccine. Clin Infect Dis 1995;20:982-91.

85 Anergy skin testing and tuberculosis preventive therapy for HIV-infected persons: revised recommendations. Centers for Disease Control and Prevention. MMWF) Recomm Rep 1997;46(RR-15):1-10.

86. Wang L, Turner MO, Elwood RK, Schulzer M, FitzGerald JM. A meta-analysis of the effect of Bacille Calmette Guerin vaccination on tuberculin skin test measurements. Thorax 2002;57:804-9.

87. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. American Thoracic Society. MMWR Recomm Rep 2000;49(RR-6):1-51.

88. Duchin JS, Jereb JA, Nolan CM, Smith P, Onorato IM. Comparison of sensitivities to two commercially available tuberculin skin test reagents in persons with recent tuberculosis. Clin Infect Dis 1997;25:661-3.

89 Sepkowitz KA, Feldman J, Louther J, et al. Benefit of two-step PPD testing of new employees at a New York City hospital. Am J Infect Control 1997;25:283-6

90. Arend SM, Engelhard AC, Groot G, et al. Tuberculin skin testing compared with T-cell responses to Mycobacterium tuberculosis-specific and nonspecific antigens for detection of latent infection in persons with recent tuberculosis contact. Clin Diagn Lab Immunol 2001;8:1089-96.

91. Boras Z, Juretic A, Rudolf M, Uzarevic B, Trescec A. Cellular and humoral immunity to purified protein derivative (PPD) in PPD skin reactive and nonreactive patients with pulmonary tuberculosis: comparative analysis of antigen-specific lymphocyte proliferation and IgG antibodies. Croat Med J 2002;43:301-5.

92. Mazurek GH, Villarino ME. Guidelines for using the QuantiFERON-TB  test  for  diagnosing  latent Mycobacterium tuberculosis infection. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 2003;52(RR-2):15-18

93. Arend SM, Andersen P, van Meijgaarden KE, et al. Detection of active tuberculosis infection by T cell responses to early-secreted antigenic target 6-kDa protein and culture filtrate protein 10. J Infect Dis 2000;181:1850-4.

94. Lalvani A, Pathan AA, Durkan H, et al. Enhanced contact tracing and spatial tracking of Mycobacterium tuberculosis infection by enumeration of antigen-specific T cells. Lancet 2001;357:2017-21.

95. Smieja MJ, Marchetti CA, Cook DJ, Smaill FM. Isoniazid for preventing tuberculosis in non-HIV infected persons (Cochrane Review). Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. The Cochrane Library, Issue 4, 2003.

96. Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy for tuberculosis: five years of follow up in the IUAT trial. International Union Against Tuberculosis Committee on Prophylaxis. Bull World Health Organ 1982:60:555-64.

97. Comstock GW. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immunocompetent adults? IntJ Tuberc Lung Dis 1999;3:847-50.

98. Wilkinson D Drugs for preventing tuberculosis in HIV infected persons (Cochrane Review). Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd The Cochrane Library, Issue 4, 2003.

99. Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH, et al. Isoniazid prophylaxis for tuberculosis in HIV infection: a meta analysis of randomized controlled trials. AIDS 1999;13:501-7.

100. Halsey NA, Coberly JS, Desormeaux J, et al. Randomized trial of isoniazid versus rifampicin and pyrazinamide for prevention of tuberculosis in HIV-1 infection.s. Lancet 1998;351:786-92.

101. Gordin FM, Chaisson RE, Matts JP, et al. Rifampin and pyrazinamide vs. isoniazid for prevention of tuberculosis in HIV-infected persons: an international randomized trial. JAMA 2000;283:1445-50.

102. Jasmer RM, Saukkonen JJ, Blumberg HM, et al. Short- course rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection: a multicenter clinical trial. Ann Intern Med 2002;137:640-7.

103. Update: fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide for latent tuberculosis infection, and revisions in American Thoracic Society/CDC recommendations - United States, 2001. MMWR 2001 ;50:733-5.

104. From the Centers for Disease Control and Prevention. Update: fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide treatment for latent tuberculosis infection. JAMA 2002:288:2967

105. Papastavros T, Dolovich LR, Holbrook A, Whitehead L, Loeb M. Adverse events associated with pyrazinamide and levofloxacin in the treatment of latent multidrug-resistant tuberculosis. CM4J 2002;167:131-6.