Гепатит С.

Patric Marcellin. Hepatitis C. In: Evidence-Based Gastroenterology and Hepatology, 2nd edition. BMJ Books, London, 2004 p. 359-366

Введение.

Гепатит С является относительно часто встречающимся заболеванием. Некоторые оценки показывают, что примерно 3% населения мира хронически инфицированы вирусом гепатита С. В западных странах вирус гепатита С отвечает примерно за 20% всех случаев острого гепатита и 70% хронических гепатитов (1, 2).  Хронический гепатит С является одной из основных причин цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Более того, заболевания печени связанные с гепатитом С, являются наиболее частым показанием для пересадки печени.

Гепатит С характеризуется своим свойством переходить в хроническую форму. Поскольку хронический гепатит С обычно имеет скрытое течение, диагноз этого заболевания часто является случайной находкой.  В связи с этим должен быть рекомендован систематический скрининг для людей, которые получали переливание крови или потребляли инъекционные наркотики. Наиболее адекватным тестом для скрининга является иммунносорбентный тест, связанный с ферментом (ELISA). У пациентов, имеющих по ELISA позитивный тест, наличие хронической инфекции устанавливается при обнаружении в сыворотке РНК вируса гепатита С (ВГС). Биопсия печени рекомендуется у пациентов с положительным результатом на РНК ВГС с увеличенной концентрацией аланин-аминотрансферазы  (АЛТ), для того чтобы оценить тяжесть заболевания печени и определить наличие показаний для терапии.  В настоящий момент стандартной терапией является комбинация полиэтиленгликированного интерферона и рибавирина, и эта терапия приводит к адекватному ответу примерно у 45% (генотип 1) и 80% (генотипы 2 и 3) пациентов. Генотипирование вируса является полезным для оценки вероятности адекватного ответа для определения соответствующей продолжительности комбинированной терапии.

Острый гепатит.

ВГС в основном передается с кровью. Острый посттрансфузионный гепатит практически полностью исчез, сейчас большинство пациентов инъецируются за счет потребления инъекционных наркотиков. Средний инкубационный период составляет 7- 8 недель (3). Продромальные синдромы крайне редки. Острый гепатит С является желтушным в минимальном количестве случаев (20%), а в большинстве случаев (80%) безжелтушным с отсутствием (или очень небольшим количеством) симптомов. Симптомы являются не специфичными: слабость, тошнота, боль в верхнем правом квадранте, за этими симптомами появляется темная моча и желтуха, т.е. симптомы аналогичные, появляющимся при других типах острого вирусного гепатита. Таким образом, клинический диагноз острого гепатита С ставится крайне редко, и диагноз базируется на обнаружении вирусных маркеров. Поскольку острый гепатит является крайне редким, то идея о том, что фульминантный  гепатит может вызываться вирусом гепатита С подвергается острой дискуссии (4). Если заболевание имеет клинические проявления, оно обычно продолжается на протяжении 2-12 недель.

Первым маркером инфекции ВГС является РНК ВГС, которая уже примерно через одну неделю после контакта с заразным агентом, обнаруживается полимеразной цепной реакцией (ПЦР) (5-7). В большинстве случаев в острой фазе гепатита появляются анти-ВГС антитела, но в некоторых случаях сероконверсия отсрочивается примерно на несколько недель. Сывороточная аланин-аминотрансфераза (АЛТ) начинает увеличиваться незадолго до того, как появляются клинические симптомы. Пиковые значения обычно невысокие или умеренно повышенные, но значительно меньшие, чем при острых гепатитах А или В.

У 15% пациентов гепатит проходит самостоятельно, сывороточный уровень АЛТ возвращается к нормальному уровню и в плазме перестает обнаруживаться РНК ВГС, однако анти-ВГС антитела продолжают обнаруживаться на протяжении многих лет. У 85% пациентов развивается хроническая инфекция, и сывороточные уровни АЛТ могут либо нормализоваться, либо оставаться увеличенными (3, 8, 9).  Однако сывороточная РНК, за исключением некоторых случаев коротких периодов негативизма, продолжает обнаруживаться.

Хронический гепатит.

Имеется три типа хронического гепатита С: хронический гепатит с нормальной сывороточной АЛТ, умеренный хронический гепатит и тяжелый хронический гепатит.

Хронический гепатит с нормальным уровнем АЛТ.

Примерно 25% пациентов с хронической инфекцией ВГС имеют нормальный уровень АЛТ, несмотря на обнаруживаемую в сыворотке РНК ВГС (10-15). Эти пациенты часто выявляются только после сдачи крови или при проведении систематического скрининга. Определение этой популяции пациентов включают в себя наличие анти-ВГС антител, РНК ВГС и постоянно нормальный уровень АЛТ, измеренный, по крайней мере, три раза в течение шести месяцев.  У этих пациентов клинические симптомы обычно отсутствуют, а гистологические повреждения, обнаруживаемые в печени, как правило, чаще всего небольшие (2,16). Особенности вирусных частиц (генотип и вирусная нагрузка) у этих пациентов, судя по всему, не отличаются по сравнению с теми пациентами, которые имеют увеличенный уровень АЛТ (17, 18). Долгосрочный прогноз этой группы пациентов неизвестен, рекомендуется мониторирование, но прогноз по всей вероятности достаточно хороший (19). Биопсия печени для этих пациентов не рекомендуется.

Хронический гепатит средней тяжести.

Примерно у 50% пациентов, имеющих заболевания печени средней тяжести, обнаруживается незначительно повышенная РНК ВГС в плазме крови, или незначительно повышенный или меняющийся уровень АЛТ. Эти пациенты обычно не имеют жалоб, но иногда могут жаловаться на слабость. Гистология печени демонстрирует умеренные микро воспалительные изменения или обнаруживает лишь небольшой фиброз. Этот тип хронического гепатита С обычно прогрессирует очень медленно и долгосрочный риск развития фиброза является низким. Однако небольшой процент этих пациентов может перейти к развитию более прогрессирующего заболевания печени (2).

Тяжелый хронический гепатит.

Примерно 25% пациентов имеют тяжелый хронический гепатит. Этих пациентов достаточно сложно отличить от пациентов, имеющих хронический гепатит средней степени тяжести. У большинства пациентов отсутствуют какие-либо клинические симптомы, а интенсивность слабости (если она и имеется) не коррелирует с тяжестью поражения печени. Клиническое обследование обычно дает нормальные результаты. Хотя эти пациенты обычно и имеют более высокий уровень АЛТ, однако для каждого конкретного индивидуума сывороточный уровень АЛТ не является хорошим прогностическим фактором. Увеличенный уровень сывороточной гамма-глютамил-транспептидазы, ферритина, гамма-глобулинов или же тромбоцитопения обычно  указывают на наличие тяжелого поражения печени, но эти показатели не всегда имеются, иными словами они достаточно специфичные, но не высоко специфичные маркеры тяжести. Ультразвуковые аномалии являются очень полезными для диагностики, если они присутствуют. Однако наиболее адекватным способом дифференциальной диагностики гепатита средней степени тяжести и тяжелого гепатита является биопсия печени, которая таким образом приводит к адекватной оценке прогноза. Гистология печени указывает на значительные микро воспалительные повреждения и распространенный фиброз (или неожиданный цирроз). Подобное течение хронического гепатита наиболее часто встречается у пациентов старшего возраста и среди тех, у кого имеются отягчающие факторы, такие как алкоголизм или иммунодефицит. У этих пациентов имеется достаточно высокий риск развития цирроза печени в течение 5-10 лет (2, 9).

Цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.

Цирроз, вызванный ВГС, на протяжении многих лет может протекать бессимптомно. Таким образом, асимптоматический цирроз очень часто обнаруживается при биопсии печени. В других случаях цирроз диагностируется благодаря развитию осложнений (геморрагические кровотечения из расширенных вен пищевода, асцит, желтуха и гепатоцеллюлярная карцинома). Клиническое, ультразвуковое и биохимическое обследования могут позволить предсказать наличие цирроза печени.

У пациентов с циррозом печени, связанным с ВГС, смертность является обычно следствием портальной гипертензии, печеночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциномы и составляет от 2% до 5% в год. Далеко зашедший цирроз печени, вызванный ВГС, является наиболее частым показанием для трансплантации печени (2). Заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой достаточно высока (3 - 4% в год) (20). Гепатоцеллюлярная карцинома обычно возникает у пациентов с циррозом печени, она крайне редко развивается у пациентов без цирроза. Хотя причины для систематического наблюдения за пациентами при помощи ультразвука и определения альфа-фета-протеина не были четко продемонстрированы, тем не менее, они обычно рекомендуются для пациентов с циррозом печени (20).

Внепеченочные проявления.

Многие внепеченочные проявления были описаны в связи с инфекцией ВГС (21, 22). Некоторые из них очень хорошо задокументированы, другие могут встречаться крайне редко (смотри таблицу 23.1).

Заболевание, которое наиболее четко и чаще всего оказывается связанным с ВГС – это смешанная криоглобулинемия (23, 24). Хотя обнаруживаемая криоглобулинемия является наиболее частой при хроническом гепатите С (30-40%), она обычно является асимптоматичной. Клинический синдром криоглобулинемии с артралгиями, болезнью Рейно и пурпурой встречается достаточно редко (менее чем в 1% случаев). Гломерулонефрит или нефропатия являются редкими осложнениями гепатита С, но они могут оказаться очень тяжелыми осложнениями.

 

Таблица 23.1. Внепеченочные проявления гепатита С.

Заболевания

Доказательства наличия связи

Смешанная криоглобулинемия

+++

Гломерулонефрит

+++

Кожная порфирия

+

Злокачественная лимфома

+

Аутоиммунный тиреоидит

±

Красный плоский лишай

±

Синдром Шегрена

-

Апластическая анемия

-

Узелковый периартериит

-

Узелковая эритема

-

Идиопатический легочный фиброз

-

 

Лечение.

 Целью терапии у пациентов с хроническим гепатитом С является подавление репликации вируса, для того чтобы уменьшить активность заболевания печени. Уменьшенная активность, как предполагается, связана со снижением риска возникновения цирроза печени, и как следствие, уменьшение риска гепатоцеллюлярной карциномы (25). За последние десять лет эффективность терапии хронического гепатита С серьезно улучшилась - от менее, чем 10% до более, чем 50%.

Интерферон альфа.

При хроническом гепатите С очень хорошо продемонстрирован антивирусный эффект интерферона (ИФ). Он приводит к  быстрому уменьшению концентрации в сыворотке РНК ВГС в течение первых недель терапии и одновременному уменьшению уровня АЛТ (26) (В4). Эффективность лечения определяется по стабильному вирусологическому ответу, демонстрируемому не выявляемой РНК ВГС при помощи чувствительного метода на протяжении шести месяцев после прекращения лечения. Подобный вирусологический ответ обычно связан с хорошим биохимическим откликом (постоянная нормализация уровня АЛТ) (27, 28) (В4). Это лечение в более чем 95% случаев предотвращает развитие рецидивов,  оно сопровождается постепенным улучшением гистологических поражений печени,  а в некоторых случаях и полным их исчезновением (28). Хотя некоторые исследования и продемонстрировали, что в печени пациентов с хорошим вирусологическим ответом на протяжении 2 – 5 лет после лечения РНК ВГС не обнаруживается (28), однако полное удаление инфекции ВГС не было полностью доказано и эффект на продолжительность жизни (хотя и вероятный) окончательно установлен не был.

С того момента как было выполнено первое исследование со стандартным ИФ в 1986 году (29), несколько контролируемых исследований позволили создать референтный протокол, при котором 3 миллиона единиц (МЕ) вводятся три раза в неделю на протяжении 12 месяцев (25). Этот протокол приводит к пролонгированному вирусологическому ответу примерно в 15% случаев. Применение более высоких доз ИФ и удлинение продолжительности лечения не увеличивает эффективности лечения и сопровождается увеличенной непереносимостью терапии.

Комбинация альфа интерферона с рибавирином.

Значительное улучшение произошло в 1998 году, когда началось комбинированное лечение ИФ с рибавирином. Действительно, тогда два крупных контролируемых исследования подтвердили, что этот терапевтический протокол, применяемый на протяжении 24-48 недель (в соответствии с генотипом ВГС и исходным уровнем РНК ВГС) приводил к пролонгированному вирусологическому ответу (примерно в 40% случаев), который был значительно лучше, чем при использовании только ИФ (32, 33) (Таблица 23.1) (А1а). В результате эта комбинация стала методом терапии выбора для хронического гепатита С, она была рекомендована Европейской Ассоциацией по изучению печени во время международной консенсус-конференции по гепатиту С, прошедшей в Париже в 1999 году (34).

 

Таблица 23.1  основные рандомизированные контроллируемые испытания комбинации стандартного интерферона (ИФ) и рибавирина и рибавирина и пэгилированного интерферона (ПЭГ ИФ) с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С

 

Протокол

Доза

Продолжительность

Результат %

Ссылка

ИФ a-2b

3 млн. ед, 3 р/нед

24  недели

6

McHutchison et al.33

ИФ a-2b + рибавирин

3 млн. ед, 3 р/нед, 1000-1200 мг

24  недели

33

Poynard et al32

ИФ a-2b

3 млн. ед, 3 р/нед

48  недель

16

 

ИФ a-2b + рибавирин

3 млн. ед, 1000-1200 мг

48  недель

41

 

ИФ a-2a

6 млн. ед, затем 3 млн. ед

48  недель

19

Zeuzem et al35

ПЭГ ИФ a-2a

180 мкг/неделю

48  недель

39

 

ИФ a-2b

3 млн. ед

48  недель

12

Lindsay et al35

ПЭГ ИФ a-2b

1 кг /неделю

48  недель

25

 

ИФ a-2b + рибавирин

3 млн. ед 1000-1200 mg

48  недель

47

Manns et al37

ПЭГ ИФ a-2b + рибавирин

1.5 кг /неделю, затем

0.5 кг/неделю,

1000-1200 мг/день

48  недель

47

 

ПЭГ ИФ a-2b + рибавирин

1 -5 кг/неделю, 800 мг/день

48  недель

54

 

ИФ a-2b + рибавирин

3 млн. ед 1000-1200 мг/день

48  недель

44

Fried et al38

ПЭГ ИФ a-2a

180 мкг/неделю

48  недель

29

 

ПЭГ ИФ a-2a + рибавирин

180 мкг/неделю, 1000-1200 мг/день

48  недель

56

 

 

Комбинация полиэтиленгликированного интерферона с рибавирином.

В последнее время эффективность лечения была улучшена даже еще в большей степени благодаря замещению стандартного ИФ, интерфероном, конъюгированным с полиэтиленгликолем (ПЭГ ИФ). Эта новая форма интерферона уменьшает выведение интерферона почками, значительно увеличивая таким образом время его полувыведения, что приводит к более стабильной концентрации интерферона в плазме, продолжающейся на протяжении одной недели (рисунок 23.1).  Более того, присоединение полиэтиленгликоля снижает иммуногенность белка (что приводит к снижению производства анти-ИФ антител). Ну и, наконец, благодаря улучшенной фармакокинетике количество инъекций уменьшается с трех раз в неделю до одного раза в неделю, что понятно значительно более приятно для пациента.

У пациентов с хроническим гепатитом С оценивались два ПЭГ интерферона, которые различаются в количестве и качестве конъюгации ПЭГ с интерфероном: 12 кДа  линейный ПЭГ для интерферона альфа-2b и 40 кДа ПЭГ для интерферона альфа-2а. В обоих случаях ПЭГ ИФ продемонстрировали в два раза большую общую эффективность, чем соответствующий не полиэтиленгликированный интерферон (35, 36) (смотри табл. 23.1) (А1а). Необходимо отметить, как наиболее важный факт, что комбинация этих агентов с рибавирином увеличивала эффективность комбинированной терапии и приводила к пролонгированному среднему  вирусологическому ответу в 55% случаев, что является наилучшим результатом, полученным при лечении гепатита С (37, 38) (А1а).

 

 


Рис. 23.1 Концентрация в плазме крови стандартного интерферона (интерферона альфа –2 а) вводимого подкожно, три раза в неделю, имеет пики, за которыми следует падение концентрации. В противоположность этому концентрация при применении пэгилированного интерферона (ПЭГ ИФ альфа –2 а)  применяемого в виде подкожных инъекций раз в неделю, более стабильная и пролонгированная

 


В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании комбинации ПЭГ ИФ альфа 2-а и рибавирина было продемонстрировано, что оптимальный режим для пациентов с генотипом 2 или 3 составляет 24-недельная терапия, на протяжении которой принимается 800 мг рибавирина ежедневно; а у пациентов с генотипом 1 используется 48-недельная терапия с ежедневной дозой рибавирина 1000 мг или 1200 мг (в зависимости от веса пациента: менее или более 75 кг) (смотри рисунок 23.2) (39) (А1а). Эти терапевтические схемы были рекомендованы французскими и американскими консенсус-конференциями по гепатиту С, проведенными в 2002 году (40-42).


 


Рис. 23.2Постоянный ответ на терапию в соответствии с дозой рибавирина и продолжительностью лечения у пациентов с генотипом 1 и пациентов с другими генотипами  (39). Все пациенты получали одну и ту же дозу пэгилированного интерферона альфа 2-а (180 мкг каждую неделю) и 800 мг или 1000/1200 мг рибавирина.

 

Особые подгруппы пациентов.

В больших клинических испытаниях, описанных выше, пациенты были отобраны в соответствии с достаточно жесткими критериями,  вследствие этого для определенного количества подгрупп тяжело больных пациентов, которые не были включены в контролируемое испытание, эффективность терапии не была четко установлена.

Одной важной группой являются пациенты, которые не реагируют на первоначальное лечение чистым интерфероном или комбинацией стандартного интерферона с рибавирином. Предварительные данные предполагают, что повторное лечение комбинацией ПЭГ ИФ с рибавирином эффективно у тех, кто получал терапию интерфероном (примерно 40% постоянный вирусологический ответ) и не эффективно у тех, кто получал комбинированную терапию (примерно 10% постоянный вирусологический ответ). Некоторые исследования позволяют предположить, что тройная  терапия, комбинирующая интерферон, рибавирин и амантадин может оказаться эффективной для этих пациентов (43) (В4). Однако эти результаты должны быть подтверждены в больших контролируемых исследованиях.

Еще одной специфической подгруппой пациентов являются пациенты с циррозом печени. У этих пациентов комбинированная терапия ПЭГ интерфероном с рибавирином дает более низкую, но клинически адекватную частоту пролонгированного вирусологического ответа (примерно 40%). Некоторые исследования предполагают, что лечение интерфероном снижает риск осложнений: возникновение цирроза печени, а в особенности гепатоцеллюлярной карциномы (44) (А1с). Однако эта гипотеза является спорной и другие исследования не продемонстрировали каких бы то ни было значительных различий между пролеченными и не пролеченными пациентами (45) (В4). Хотя антивирусная терапия по всей вероятности является полезной у пациентов, которые отвечают на лечение, потенциальная польза для тех, кто не реагирует на него, не была продемонстрирована (46). В настоящий момент продолжаются контролируемые проспективные исследования, которые оценят пользу от поддерживающей терапии только ПЭГ интерфероном у пациентов с циррозом печени.

У пациентов с нормальным уровнем АЛТ ответ на монотерапию интерфероном, судя по всему, не отличается от того, который наблюдается у других пациентов. В настоящий момент оценивается эффективность комбинированной терапии (ПЭГ интерферон + рибавирин). В настоящее время для пациентов, которые обычно имеют достаточно умеренное заболевание печени и очень медленное прогрессирование заболевания печени, лечение не рекомендуется (16, 40-42).

Ну и, наконец, когда диагноз инфекции ВГС определяется в острой стадии, было четко показано, что лечение (оценивался только интерферон) уменьшает риск прогрессирования в стадию хронического гепатита (примерно 50% вместо 80%). Особенно высокая частота откликов (98%) была отмечена в особой группе пациентов, которым проводилось более интенсивное лечение с ежедневным введением интерферона (48) (В4). Комбинированная терапия в этой группе не оценивалась.

У пациентов с хроническим гепатитом С и коинфекцией вирусом иммунодефицита человека прогрессирование цирроза печени значительно более быстрое и наблюдается более часто (49). Небольшие исследования продемонстрировали, что отклик на терапию у них ниже, чем обычно наблюдается у пациентов без ВИЧ-инфекции (50) (В4). Большие рандомизированные контролируемые испытания  комбинации ПЭГ интерферона и рибавирина в настоящий момент еще не закончены. Серьезные осложнения по всей вероятности вследствие метохондриальной токсичности рибавирина были описаны в этой группе относительно недавно. Эти осложнения стимулируются взаимодействиями между рибавирином и некоторыми анти-ретровирусными препаратами (зидовудином и ставудином).

Пересадка печени.

Хронический гепатит С является основным показанием для пересадки печени  в Соединенных Штатах и Европе (он отвечает примерно за 30% всех случаев трансплантации печени). Трансплантация может быть оправдана при наличии декомпенсированного цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы или при комбинации обоих этих состояний. Результаты трансплантации в основном ограничиваются практически постоянным возникновением инфекции ВГС в трансплантате, а это можно обнаружить на основании наличия РНК ВГС в сыворотке крови примерно через две недели после трансплантации (51). Хотя пятилетняя выживаемость этих пациентов сравнима с выживаемостью лиц, которым была произведена трансплантация по причине других  заболеваний печени, недавние исследования продемонстрировали, что долгосрочный прогноз у них хуже и имеется увеличенная частота цирроза печени в трансплантате по причинам, которые на настоящий момент еще не достаточно понятны. В настоящий момент имеется тенденция отхода от иммуносупрессивного лечения настолько быстро, насколько это возможно, поскольку эта терапия может быть одним из основных факторов, связанных с прогрессированием хронического гепатита С в трансплантате. Предварительные исследования предполагают, что стандартная комбинированная терапия может быть эффективной, но она не очень хорошо переносится этими пациентами (52) (В4). Исследования по комбинированной терапии ПЭГ интерфероном и рибавирином в настоящий момент еще только проводятся.

Факторы, предсказывающие отклик на терапию.

Вероятность постоянного вирусологического отклика на лечение в основном зависит от генотипа. Лучший отклик на лечение отмечается среди более молодых людей, женщин и пациентов с отсутствием фиброза (или с минимальным фиброзом), а также у пациентов с более низкой вирусной нагрузкой. К сожалению, генотип 1 (1а или 1в), который связан с менее хорошим ответом на лечение, наиболее часто встречается в Европе и США и наблюдается в 60%-80% случаев (в зависимости от страны). Аналогично в большинстве западных стран, таких как Франция, этот генотип встречается наиболее часто (57% всех случаев), в то время, как генотипы 2 и 3, которые связаны с хорошим ответом на терапию, встречаются значительно реже (11% и 22% пациентов, соответственно) (53).

Лечение только интерфероном приводит к долговременному ответу на лечение у 30% пациентов генотипа 2 и 3 и только  у 5% с генотипом 1а или 1в (54). При использовании стандартной комбинированной терапии постоянный вирусологический отклик в два раза выше (60% для генотипа 2 или 3 вне зависимости от вирусной нагрузки) и увеличивается до 35% у пациентов с генотипом 1 и низкой вирусной нагрузкой (определяемой, как менее чем 2 миллиона копий вирусной РНК на мл.) (32, 33) (А1с). Продолжительность терапии (12 месяцев) только воздействует на вирусологический ответ у пациентов с генотипом 1 и высокой вирусной нагрузкой (34).

У пациентов инфицированных ВГС генотипа 1, комбинированная терапия ПЭГ интерфероном альфа-2а или 2в более эффективна, чем комбинация стандартного интерферона альфа-2а или 2в с рибавирином (37, 38) (А1с) (смотри таблицу 23.1). У пациентов с генотипом 2 или 3 результаты исследований комбинированной терапии ПЭГ интерферонами являются противоречивыми: комбинированная терапия ПЭГ интерфероном альфа-2в является не более эффективной (37), а терапия ПЭГ интерфероном альфа-2а значительно более эффективна (37, 38) (А1с).

Ранний вирусологический ответ, определяемый по быстрому исчезновению ВНК ВГС в сыворотке во время лечения, является наилучшим предиктивным фактором длительного вирусологического отклика. Это было продемонстрировано в ранних исследованиях, в которых использовался только интерферон (30), затем при использовании комбинированной терапии со стандартным интерфероном (34). Это также было подтверждено в недавних исследованиях с полиэтиленгликированным интерфероном (37, 38). Таким образом похоже, что терапия может быть прекращена через 12 недель, если сывороточная РНК ВГС уменьшилась менее чем на два логарифма, поскольку вероятность длительного вирусологического отклика в этих случаях составляет примерно от 0 до 3% (38).

Побочные эффекты.

Побочные эффекты альфа интерферона.

Во время лечения качество жизни ухудшается (55). Основным побочным эффектом альфа интерферона являются гриппоподобные симптомы, которые обычно достаточно умеренные и могут лечиться парацетомолом (56, 57). Тем не менее, эти симптомы могут оказаться более тяжелыми и потребовать снижения дозировки, а изредка и прекращения терапии. Лечение может быть также прекращено в редких случаях тяжелой депрессии (с риском самоубийства) и при патологии щитовидной железы. Лечение может быть остановлено менее чем у 10% пациентов.

Переносимость монотерапии ПЭГ интерфероном обычно сравнима с переносимостью стандартного интерферона (35, 36) (А1а). Нет различий в частоте серьезных побочных эффектов и в особенности психиатрических побочных эффектов. Немножко чаще встречаются гриппоподобные симптомы, воспалительные кожные реакции в месте инъекции и нейтропении. Переносимость комбинированной терапии терапия ПЭГ интерферонами аналогична стандартной комбинированной терапии, хотя доза должна уменьшаться чуть-чуть чаще (в 42% случаев по сравнению с 34% случаев), частота прекращения терапии не различается (14% и 13%, соответственно) (37,38).

Побочные эффекты рибавирина.

Основным побочным эффектом рибавирина является гемолитическая анемия, которая связана с прямой токсичностью лекарственного средства по отношению к эритроцитам, что приводит к среднему снижению гемоглобина на 3 г/дл, которое возникает в течение первого месяца лечения (32, 33, 37, 38) (А1а). Анемия может потребовать уменьшения дозировки препарата (а изредка и прекращения терапии)  примерно у 20% пациентов. У пациентов старше 50 лет до начала терапии рекомендуется оценка функции сердечно-сосудистой системы. Ввиду тератогенного потенциала препарата женщины детородного возраста и  их партнеры должны использовать эффективные контрацептивные средства.

Показания к терапии.

У пациентов с острым гепатитом С лечение показано, поскольку оно значительно уменьшает риск прогрессирования в хроническую форму.

У пациентов с хроническим гепатитом С решение о начале лечения должно базироваться на различных параметрах, включая возраст пациента, риск развития цирроза печени, шансы на положительный ответ на терапию и другие медицинские обстоятельства, которые могут уменьшить  ожидаемую продолжительность жизни пациента, а также противопоказания к использованию интерферона или рибавирина. Более того, во внимание должны также приниматься побочные эффекты и качество жизни во время лечения.

Показания обычно базируются на результатах исследования стадии и определения риска прогрессирования фиброза, которые определяются по результатам биопсии печени (40-42, 58, 59). Таким образом, отношение риск/выгода для лечения оказывается положительным для пациентов с тяжелым хроническим гепатитом С, в то время как оно не было доказано у пациентов с хроническим гепатитом С умеренной степени тяжести. Для оценки вероятности вирусологического ответа на лечение крайне полезной является оценка генотипа.

Те пациенты, которые никогда не подвергались лечению, должны быть подвергнуты комбинированному лечению ПЭГ интерфероном и рибавирином. Пациенты с противопоказаниями или пациенты, не переносящие рибавирин, могут получать лечение только ПЭГ интерфероном. Недавно проведенная консенсус-конференция рекомендовала 24-х недельную терапию с ежедневной дозой рибавирина 800 мг у пациентов с генотипом 2 или 3, и 48-недельную терапию с ежедневной дозой рибавирина 1000 мг или 1200 мг, в соответствие с массой тела (больше или меньше 75 кг) у пациентов с генотипом 1 (40-42).

Новые стратегии.

Несмотря на значительный прогресс, который произошел в исследовании гепатита С в последние десять лет, остается очень много нерешенных вопросов относительно патогенеза заболевания и его лечения (60, 61). Во-первых, необходимы дополнительные знания по естественному течению инфекции гепатита С и прогностическим факторам, которые должны быть определены достаточно четко, что требует исследований с большими когортами. В идеале для оценки тяжести повреждения печени должны быть разработаны неинвазивные процедуры (в отличие от биопсии печени), например маркеры, определяемые в крови. Более четко должно быть определено и проанализировано влияние таких факторов как возраст, пол, потребление алкоголя и других в настоящий момент неизвестных, но потенциально важных факторов (59). Одной из наиболее серьезных проблем в настоящий момент представляются механизмы, которые приводят к фиброзированию и развитию рака у пациентов в хроническим гепатитом С.

Второй проблемой является улучшение эффективности лечения. Хотя комбинация ПЭГ интерферона с рибавирином является, очевидно, значительным шагом на пути вперед, результаты все еще неудовлетворительны, поскольку примерно 45% пациентов вообще не отвечают на лечение, а если пациенты инфицированы вирусом генотипа 1, то отсутствие ответа на терапию составляет 55%.  Лучшее использование существующих лекарственных средств, по всей вероятности, не сумеет улучшить частоту отклика на терапию. Требуется разработка новых лекарственных средств, таких как ингибиторы вирусных ферментов (протеазы, геликазы и полимеразы) (61). Подобные лекарственные средства в настоящий момент находятся на первой и второй стадиях клинических испытаний, однако пройдет еще много лет, прежде чем эти лекарственные средства станут доступными для лечения пациентов с хроническим гепатитом С, по всей вероятности в комбинации, как происходит с анти-ретровирусной терапией в настоящий момент.

Инновационный терапевтический подход базируется на использовании антисмысловых олигонуклеатидов, которые специально разработаны таким образом, чтобы гибридизироваться с вирусной РНК и игибировать репликацию ВГС. Другим подходом является использование рибозимов (рибонуклеиновой кислоты с ферментным действием).

Ну и, наконец, основной целью является разработка вакцины, но имеется несколько серьезных научных и практических проблем, с которыми следует справиться (61, 62): (1) очень большая вариабельность вирусных белков; (2) отсутствие животной модели инфекции ВГС, за исключением шимпанзе; и (3) отсутствие эффективной системы репликации вируса in vivo (репликоновая система в настоящий момент может быть создана, но ее результаты не могут быть экстраполированы на клинические эффекты). Разработка животных моделей и культур in vivo является довольно серьезной проблемой. Результаты на шимпанзе продемонстрировали, что белки рекомбинантной капсулы могут вызывать ответ антител и ответ клеток  T CD4, тем не менее, вероятность создания профилактической вакцины в настоящий момент еще низка, в то время как появление терапевтической вакцины является более реалистичной целью.

Выводы. 

Гепатит С является серьезной проблемой для общественного здоровья. В течение ближайших 10 лет произойдет увеличение распространенности цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, связанных с гепатитом С. Для того чтобы затормозить или остановить прогрессирование заболеваний печени у инфицированных индивидуумов, необходимо серьезное наблюдение и улучшение терапии. Необходимы серьезные усилия для того, чтобы улучшить эффективность и уменьшить стоимость лечения таким образом, чтобы большее количество пациентов смогли получить лучшее лечение во всем мире.

Литература

1      Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C in the West. Semin Liver Dis 1995;15:5-14.

2      Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease. J Hepatol 1999;31(Suppl 1):9-16.

3      Dienstag JL. NANB hepatitis I. Recognition, epidemiology and clinical features. Gastroenterology-1993;85:439-62.

4      Hoofnagle JH, Carithers RL, Shapiro C et al. Fulminant hepatic failure: summary of a workshop. Hepatology 1995; 21:240-52.

5      Farci P, Alter HJ, Wong D et al. A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A, non-B hepatitis. NEnglJMed 1991;325:98-104.

6      Puoti M, Zonaro A, Ravaggi A et al. Hepatitis C virus RNA and antibody response in the clinical course of acute hepatitis C infection. Hepatology 1992; 16:877-81.

7      Hino K, Sainokami S, Shimoda K et al. Clinical course of acute hepatitis &and changes in HCV markers. Dig Dis Sci 1994;39:19-27.

8      Alter HJ, Purcell RH, Shih JW et al. Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 1989;321:1494-500.

9      Mattsson L, Sb'nnerborg A, Weiland 0. Outcome of acute symptomatic non-A, non-B hepatitis: a 13-year follow-up study of hepatitis C virus markers. Liver 1993;13:274-8.

10            Esteban JI, Lopez-Talavera JC, Genesca J et al. High rate of infectivity and liver disease in blood donors with antibodies to hepatitis C virus. Ann Intern Med 1991;115:443-9.

11            Alberti A, Morsica G, Chemello L et al. Hepatitis C viremia and liver disease in symptom-free individuals with anti- HCV. Lancet 1992;340:697-8.

12            Prieto M, Olaso V, Verdu C et al. Does the healthy hepatitis C virus carriers state really exist? An analysis using polymerase chain reaction. Hepatology 1995;22:413-17.

13            Shakil AO, Conry-Cantilena C, Alter HJ et al. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis C virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features. Ann Intern Med 1995:123:330-7.

14            Serfaty L, Nousbaum JB, Elghouzzi MH et al. Prevalence, severity, and risk factors of liver disease in blood donors positive  in  a  second-generation  anti-hepatitis  C  virus screening test. Hepatology 1995;21:725-9.

15            Conry-Cantilena C, Van Raden M, Gibble J et al. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis C infection. NEnglJMed 1996;334:1691-6.

16            Marcellin P, Levy S, Erlinger S. Therapy of hepatitis C:patients with normal aminotransferase levels'. Hepatology 1997;26(Suppl. 1): 133S-137S.

17             Martinot-Peignoux M,  Marcellin  P,  Gournay J   et al. Detection and quantitation of serum hepatitis C virus (HCV) RNA by branched DNA amplification in anti-HCV positive blood donors. J Hepatol 1994;20:676-8.

18             Silini E, Bono F, Cividini A et al. Differential distribution of hepatitis  C  virus  genotypes  in  patients with  and without liver function abnormalities. Hepatology 1995;21: 285-290.

19             Martinot-Peignoux M, Boyer N, Cazals-Hatem D et al. Prospective study on anti-hepatitis G virus-positive patients with persistently normal serum alanine transaminase with or without detectable  serum hepatitis  C virus  RNA. Hepatology 2001 ;34:1000-5.

20      Bruix J, Sherman M, Llovet JM et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma: conclusions of the Barcelona- 2000 EASL Conference, ///epafo/2001;35:421-30.

21             Marcellin   P,    Benhamou   JP.   Autoimmune   disorders associated with hepatitis C. In: Boyer JL, Ockner RK (eds). Progress in Liver Diseases. Volume XIII. Philadelphia: WB Saunders, 1995.

22      Koff  RS,   Dienstag JL.   Extrahepatic   manifestations  of hepatitis C and the association with alcohol liver disease. Semin Liver Dis 1995;15:101-9.

23      Pawlotsky JM, Ben Hayia M, Andre C et al. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. Hepatology 1994;19:841-8.

24      Lunel F, Musset L, Franjeul L et al. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology 1994;106:1291-300.

25      Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. NEngl]Med 1997;226:347-56.

26      Neumann AU, Lam NP, Dahari H et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-a therapy. Science 1998;282:103-7.

27      Chemello L, Cavalletto L, Casarin C  et al. Persistent hepatitis C viremia predicts late relapse after sustained response to interferon-a in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1996;124:1058-60.

28      Marcellin P, Boyer N, Gervais A et al. Long term histologic improvement and disappearance of intra hepatic HCV RNA after alpha interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1997;127:875-81.

29      Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB et al. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: a preliminary report. N Engl]Med 1986; 315:1575-8.

30      Marcellin P, Pouteau M, Martinot-Peignoux M et al. Lack of benefit of escalating dosage of interferon alpha in patients with chronic hepatitis C.   Gastroenterology 1995; 109: 156-65.

31             Shiftman ML. Use of high-dose interferon in the treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999;19(Suppl 1): 25-33.

32      Poynard T, Marcellin P, Lee SS et al. Randomised trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998;352:1426-32

 

33      McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER et al. Interferon alpha- 2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1485-92.

34      EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement. J Hepatol 1999;30:956-61.

35      Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J et al. Peginterferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-72.

36      Lindsay KL, Trepo C, Heintges T et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alpha-2b to interferon alpha-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:395-403.

37      Manns MP, McHutchison JG, Gordon S et al. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared with IFN-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet2001;358:958-65.

38      Fried MW, Shiftman ML, Reddy RK et al. Peginterferon alpha-2a  plus  ribavirin  for  chronic  hepatitis  C  virus infection. NEngl]Med2002;347:975-82.

39      Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR et al. Peginterferon alpha-2a (40 kilodaltons) and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: randomized study of the effect of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004 (in press).

40      French Consensus Conference Treatment of Hepatitis C. Guidelines. Gastroenterol Clin 5/o/2002;26:B312-B320.

41             Lerebours E, Marcellin P, Dhumeaux D. Treatment of hepatitis C: the French Consensus 2002. Gw£2003;52:1784-7.

42      National  Institutes  of Health  Consensus  Development Conference Statement: management of hepatitis C:2002. Hepatology 2002;36(Suppl 1):S3-S21.

43      Brillanti S, Levantesi F, Masi L et al. Triple antiviral therapy as a new option for patients with interferon nonresponsive chronic hepatitis C. Hepatology2000;32:630-4.

44      Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trial of effects  of interferon-a  on  incidence  of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Zana?n995;346:1051-5.

45      Fattovich G, Giustina G, Degos F et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology 1997; 112:463-72.

46      Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. Ann Intern Med 1999; 131:174-81.

47      Albert! A, Boccato S, Vario Alessandro et al. Therapy of acutehepatitis C. Hepatology2002;36(Svpp\ l):S195-S200.

48      Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alpha-2b. N Engl J Med 2001;345:1452-7.

49      Di Martino V, Rufat P, Boyer N et al. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chroric hepatitis C in injection drug users: a long-term retrospective cohort study. Hepatology 2001 ;34:1193-9.

50      Thomas DL. Hepatitis C and human immunodeficiency virus infection. //epatofogv2002;36 (Suppl l):S201-S209.

51             Feray C, Caccamo L, Alexander GJM et al European collaborative study on factors influencing outcome after liver transplantation for hepatitis C. Gastroenterology 1999 11:619-25.

52      Bizollon T, Palazzo U, Ducerf C et al. Pilot study of the combination of alpha interferon and ribavirin as therapy of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatolcr. 1997;26:500-4.

53      Martinot-Peignoux M, Roudot-Thoraval F, Mendel I e: al Hepatitis C virus genotypes in France: relationship with epidemiology, pathogenicity and response to interfero- therapy. / Viral Hepatitis 1999;6:435-43.

54      Martinot-Peignoux M, Boyer N, Pouteau M et al. Predi:

of sustained response to alpha interferon therapy in chronic hepatitis C. J Hepatol 1998;29:214-23.

55      Foster GR. Hepatitis C virus infection: side effects and quality of life. J Hepatol 1999;31 (Suppl 1 ): 250-4.

56      Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1997;26(Suppl f):112S-121S.

57      Gervais A, Boyer B, Marcellin P. Tolerability of treatrment for  viral   hepatitis.   In:   Drug Safety.   Auckland:   AIDS International Ltd, 2001;24:375-84.    

58      Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology;.- 2002;36(Suppll):S35-S46.

59      Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Fibrosis and disei:- progression in hepatitis C. Hepatology 2002;36(Suppl 1 S47-S56.

60      Boyer   N,   Marcellin   P.   Pathogenesis,   diagnosis   and management of hepatitis C. J Hepatol 2000;32(Suppl I : 98-112.

61             McHutchison JG, Patel K. Future therapy of hepatitis C. Hepatology 2002;36(Suppl 1 ):S245-S245.

Abrignani S, Houghton M, Hsu HH. Perspective for a vaccine against hepatitis C virus. J Hepatol 1999;31:259-63.