Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Brian J Angus, Timoty EA Peto Из кн. Evidence-based Infectious Diseases. / ed. by Loebb M., Smieja M., Smail F. – BMJ Publishing Group, London, 2004

Первичная инфекция ВИЧ.

История болезни 1.

52-летний гомосексуалист чувствует себя не очень хорошо. У него наблюдается лихорадка, слабость, диффузная маколопапулярная сыпь и лимфаденопатия. Праздники он постоянно проводит в Таиланде, где у него был незащищенный сексуальный контакт с постоянным тайским партнером, а также с пятью коммерческими секс-работниками в Бангкоке. Вы подозреваете, что у него имеется первичная ВИЧ-инфекция, и интересуетесь, как наилучшим образом было бы поставить диагноз, и не стоит ли ему немедленно начать антиретровирусную терапию.

Подтверждение диагноза.

Недавнее исследование сравнило чувствительность и специфичность клинических симптомов, три теста вирусной нагрузки ВИЧ-1 РНК и иммуноферментный анализ на выявление антигена р24, а также иммуноферментный анализ на выявление антител третьего поколения для диагностики первичной ВИЧ-инфекции (1). Из 258 пациентов, которые были проскринированы, у 40 имелась первичная/ранняя стадия инфекции (22 пациента были в стадии до сероконверсии, 18 – в течение 6-ти месяцев после сероконверсии) и у 218 инфекции не было. Первичная ВИЧ-инфекция определялась, как отрицательный или неопределенный тест на наличие антител с последующей сероконверсией. При многомерном анализе было выявлено, что симптомами, которые четче всего связаны с первичной ВИЧ-инфекцией, были: лихорадка (ОR = 5.2; 95% ДИ= 2.3-11.17) и сыпь (ОR = 4.8; 95% ДИ= 2.4-9.8). Чувствительность и специфичность для обнаружения ВИЧ-инфекции до наступления сероконверсии была, соответственно: антиген р24 – 79% и 99%; иммунофермент третьего поколения – 70% и 97%; ВИЧ-1 РНК – 100.95%; ВИЧ-1 РНК при помощи полимеразной цепной реакции – 100% и 97%; ВИЧ-1 РНК за счет транскрипционно опосредованного амплификационного тестирования – 100% и 98%. Ложноположительные тесты на ВИЧ-1 РНК были не воспроизводимы и имели значения менее 3000 копий на миллилитр, в то время  как только один человек с подтвержденной первичной инфекцией  находился в этом диапазоне.

Раннее лечение.

При первичной стадии ВИЧ-инфекции нет данных по поводу долгосрочных клинических исходов. Любая предполагаемая польза обсуждается на основании исследования in vitro, которое демонстрирует лучший иммунологических отклик (2, 3). Имеется одно исследование иммунотерапии зидовудином при первичной фазе ВИЧ-инфекции, выполненное в 1993 году, при котором 77 пациентов были случайным образом распределены на группы, одна из которых получала зидовудин (250 мг дважды в день, N= 39), другая группа получала плацебо (N= 38), терапия проводилась на протяжении 6-ти месяцев (4). Среди 43 пациентов, которые все еще имели симптомы на момент начала исследования, не было никаких различий в средней продолжительности ретровирусного синдрома на протяжении 15 дней. Во время среднего времени наблюдения на протяжении 15 месяцев минимальное количество оппортунистических инфекций развилось у 8 пациентов, кандидоз полости рта – у 4; herpes zoster – у 2 и лейкоплакия полости рта – у 2. Прогрессирование заболевание было реже отмечено в группе зидовудина (1 оппортунистическая инфекция), чем в группе плацебо (7 случаев оппортунистической инфекции, Р = 0.009 при использовании лонг-рангового теста). После корректировки на исходный уровень клеток СD4, пациенты, которых лечили зидовудином, имели средний прирост в 8.9 клеток  СD4 на кубический миллиметр в месяц  (95% ДИ = 1.4-19.1 во время первых 6-ти месяцев исследования), в то время, как те, кто получал плацебо имели среднюю потерю 12 клеток СD4 на кубический миллиметр крови в месяц (95% ДИ = 5.2 – 18.7), что давало различие между группами в 20 клеток СD4 на кубический миллиметр в месяц (95% ДИ = 8.5 –33.2, Р = 0.001). Не было выявлено никаких положительных долгосрочных клинических эффектов.

Асимптоматическая инфекция ВИЧ.

Отсутствуют хорошие клинические данные, посвященные вопросу, когда необходимо начинать антиретровирусную терапию у асимптоматических пациентов с ВИЧ. Имеется один Кохрановский обзор (дата поиска не указана), 5 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) (722 человека с асимптоматической ВИЧ-инфекцией в основном с количеством СD4 более 200 на мм3). По сравнению с работами, посвященными сравнению с зидовудином, который дается немедленно, здесь сравнивалось назначение зидовудина, которое было отсрочено до  появления первых признаков СПИДа. Было обнаружено, что немедленная терапия, по сравнению с отсроченной, значительно увеличивает выживаемость без СПИДа в течение одного года (78/4431 [1,76%] с немедленным назначением зидовудина, против 131/3291 [3,98%] с отсроченным назначением зидовудина; ОR = 0.52; 95% ДИ= 0.39-0.68), но различия к концу РКИ не были статистически значимыми (медианное время наблюдения 50 месяцев, 1026/4431 [23,2%] при немедленном назначении зидовудина, против 882/3201 [26,8%] с отсроченным временем назначения зидовудина; (ОR = 50.96; 95% ДИ=0.87-1.05). Общая выживаемость была аналогичной в двух группах в конце первого года (24/4431 [5,4%] с немедленным назначением зидовудина, против 18/3291 [5,5%] с отсроченным назначением зидовудина (ОR = 1.22; 95% ДИ= 0.67 – 2.25); и в конце РКИ (734/4431 [16,6%] с немедленным назначением зидовудина, против 617/3291 [18,7%] с отсроченным назначением зидовудина; (ОR = 1.04; 95% ДИ = 0.93-1.1). Вывод заключается в том, что хотя  начальный эффект был заметен, однако он не сохранился на протяжении длительного периода времени. Для, так называемой тройной, или высокоэффективной антиретровирусной терапии (ААРТ) аналогичных данных не обнаружено.

Что касается вреда от раннего назначения зидовудина, то этому был посвящен мета-анализ, который собрал данные по токсичности и проанализировал их из  расчета на 100 пациенто-лет. Наиболее длительным периодом наблюдения был период в три года  (6). У лиц без каких бы то ни было симптомов раннее начало лечения давало небольшое, но значимое увеличение риска анемии (RR для гемоглобина менее 8 г/дл ранее против отсроченного лечения  2.1; 95% ДИ = 1.1- 4.1, абсолютный риск 0.4 на 100 человеко-лет наблюдения), наблюдалось также небольшое увеличение риска нейтротропении при раннем назначении терапии (абсолютный риск 1.1 на 100 человеко-лет наблюдения, Р = 0.07).

Прогностические факторы прогрессирования заболевания.

Имеются конфликтующие данные по поводу значения вирусной нагрузки в начальной стадии заболевания. Ранние исследования позволяли предположить, что высокая вирусная нагрузка связана с увеличенным риском смерти (7), и что она совершенно точно связана с более быстрым падением количества СD4. Однако недавно опубликованный мета-анализ исходов для лиц на высокоэффективной антиретровирусной терапии (8), продемонстрировал только небольшой эффект вирусной нагрузки на исходы. Анализ включал 12574 человека 79 человек, из которых  были мужчины. У 21%  пациентов была ВИЧ-инфекции на 3 стадии по классификации CDC (СПИД). 80% начали терапию с ингибиторами протеазы и двумя нуклеазидными аналогами. Исходно медианное количество СD4 составляло 250 клеток и медианная вирусная нагрузка была 4.9 логов. После 6-ти месяцев лечения медианное количество СD4 увеличилось до 343 клеток и 73% когорты имело вирусную нагрузку ниже 400 копий.

На протяжении 24310 человеко-лет наблюдения наблюдалось 870 случаев СПИДа и 344 смерти (общее количество 1094 случаев либо СПИДа, либо смерти). Исследователи рассчитали риск прогрессирования заболевания на 1, 2 или 3 году после начала лечения, в соответствии с пятью ключевыми параметрами: количеством СD4, вирусной нагрузкой, возрастом, категорией заражения и стадией CDC.

В целом при наличии количества СD4 менее 200 и вирусной нагрузки более 5 лог (1000 000 копий), возраста старше 50 лет, наличие потребления инъекционных наркотиков или наличия 3 стадии CDC, все это сказывалось отрицательно, и приводило к более плохому прогнозу. Имеется полезный калькулятор риска по адресу: htt://www.art-cohort-collaboration.org

Выводы

Тесты, базирующиеся на определении нуклеиновых кислот, являются чувствительными и специфичными для постановки диагноза первичной ВИЧ-инфекции. Нет РКИ, которые бы оценили отсроченное, по сравнению с ранним началом, лечение режимами с 3 лекарственными средствами, хотя большинство рекомендаций предполагают раннее симптоматическое лечение заболевания (9,10). Эти исследования, хотя и не обязательно, но по всей вероятности, и не будут проведены в ближайшем будущем. РКИ, выполненные во времена, когда зидовудин был единственным лекарством, которое могло использоваться, обнаружили отсутствие значимых различий по выживаемости в течение первого года между немедленным началом и отсроченным началом лечения, несмотря на ранние изменения суррогатных показателей.

 

История болезни 1 (продолжение).

У пациента обнаруживаются антитела к ВИЧ. Количество СD4 составляет 560 клеток на мл с вирусной нагрузкой 100 000 копий на мл на основании РСR. Пациенту предложено лечение, поскольку у него появляются симптомы, но он от лечения отказывается. Расчетный риск СПИДа после начала ВААРТ у него составляет 6% (95% ДИ= 4.8 –7.6), смерти 2% (95% ДИ= 1.5 – 3.4) на момент третьего года после начала лечения.

 

Туберкулез.

История болезни 2.

38-летняя женщина, беженка из Эфиопии, направляется напрямую из аэропорта в клинику для скрининга. Она говорит, что у нее имеются изменения на рентгеновском снимке грудной клетки, она жалуется на наличие кашля, кровохарканье и потерю веса. При обследовании отмечается лихорадка с температурой 38.2о С, пульс 80 уд/мин, артериальное давление 142/80 мм рт. ст., и частота дыхания 24 в мин. Пациента бледна, и у нее имеется генерализованная лимфаденопатия и гепатоспленомегалия. При анализе крови гемоглобин составляет 8.4, количество лейкоцитов 4.3, а тромбоцитов 166, мазок крови нормохромный и нормоцитарный, малярийные паразиты отсутствуют (в трех анализах). Биохимические показатели без особенностей. На рентгенограмме грудной клетки выявляется инфильтрация в левой верхушечной области. У пациентки положительные результаты на инфекцию ВИЧ-1, антитела к поверхностному и коровому антигену гепатита В, но антиген отсутствует. Она серонегативна по гепатиту С, и имеет отрицательный результат анализа VDRL (анализа на сифилис). Количество СD4 составляет 310, вирусная нагрузка 70 000 копий в мл. Вы подозреваете, что у пациентки есть инфекция Mycobacterium tuberculosis, которая осложняет наличие ВИЧ-инфекции. У нее есть признаки перенесенной инфекции гепатитом В. Вы интересуетесь, как можно было бы подтвердить диагноз туберкулеза, и каковы возможности по лечению.

 

Распространенность ко-инфекции  Mycobacterium tuberculosis и ВИЧ в мире составляет 0.18% и 640 000 новых случаев туберкулеза (8%) имеют ВИЧ-инфекцию (11). В настоящий момент в мире живет 40 миллионов человек с ВИЧ-инфекцией, причем из них 28.5 миллионов в Африке (12). По оценкам в среднем 1.87 миллиона (1.4-2.8 миллионов) людей умерли от туберкулеза, а общая летальность составляет 23%, но  в некоторых африканских странах с высокой распространенностью ВИЧ, например, в Эфиопии превышает 50%. 80% всех новых случаев туберкулеза обнаруживаются в 22 развивающихся странах. 9 из 10 стран, имеющие самую высокую заболеваемость на душу населения, расположены в Африке.

Диагностика.

Имеются значительные клинические различия между пациентами, которые имеют положительный мазок мокроты на кислотоустойчивые бактерии (КУБ) и теми, кто имеет отрицательный мазок мокроты. Эти клинические различия относятся к частоте кашля, способности отхаркивать мокроту, и к обычным изменениям при рентгенологическом исследовании грудной клетки (чувствительность 79%, 76% и 79%, соответственно). Между ВИЧ серопозитивными и серонегативными пациентами различий не отмечено (13).

Образцы мокроты с одинаковой вероятностью являются КУБ положительными, как у ВИЧ-позитивных, так и у ВИЧ-негативных пациентов (14), а индуцирование мокроты может увеличить ее количество (15). Концентрационные методы для жидкой мокроты в большой когорте пациентов с подозрением на легочный туберкулез продемонстрировали, что общая чувствительность увеличилась у 54.2.% при использовании обычной прямой микроскопии, до 63.1% после концентрации (Р < 0.0015). У пациентов с ВИЧ чувствительность увеличилась с 38.5% до 50% (Р < 0.0034) (16).

Лечение.

Эффективность 6-ти месячного краткосрочного режима лечения четырьмя лекарственными средствами для легочного туберкулеза при наличии ВИЧ-инфекции было подтверждено в исследовании, выполненном в Киншасе (Заир). Через 6 месяцев смогли быть оценены 260 из 335 ВИЧ-положительных и 186 из 188 ВИЧ-серонегативных участников.  Частота отказа от лечения у них была аналогичной, составляя 3.8 и 2.7%, соответственно. Через 24 месяца ВИЧ-сероположительные пациенты, которые получили 6-ти месячное расширенное лечение изониазидом и рифампицином 2 раза в неделю, имели частоту рецидивов 1.9% по сравнению с 9% среди ВИЧ-положительных пациентов, которые получали плацебо на протяжении вторых 6 месяцев (Р < 0.001). Однако продленное лечение не улучшало выживаемости (17).

Профилактика туберкулеза.

Без профилактики люди, имеющие ВИЧ и положительный туберкулиновый кожный тест, имеют 50% или даже более высокий риск развития острого туберкулеза в течение всей жизни, по сравнению с 10% риском развития туберкулеза в течение жизни у лиц с ВИЧ, но без положительного туберкулинового теста (18). Два систематических обзора выявили, что противотуберкулезная профилактика уменьшает частоту развития острого туберкулеза и смерти в краткосрочной перспективе у людей, имеющих ВИЧ и положительный результат туберкулинового кожного теста. Кохрановский обзор идентифицировал 6 хорошо проведенных РКИ на 4652 ВИЧ-положительных взрослых в Кении, на Гаити, США, Замбии и Уганде (19). Все они сравнивали изониазид (6 -12 месяцев) или комбинированную терапию (3 месяца) с плацебо. Средний период наблюдения составлял 2-3 года и основными исходами, стратифицированными по позитивному туберкулиновому кожному тесту, были туберкулез (либо микробиологический, либо клинически подтвержденный) и смерть. Среди лиц с положительным результатом туберкулинового кожного теста противотуберкулезная профилактика значительно уменьшала заболеваемость активным туберкулезом (RR по сравнению с плацебо 0.24; 95% ДИ= 0.14 – 0.40) и была связана с тенденцией к уменьшению риска смерти  (RR по сравнению с плацебо 0.77; 95% ДИ= 0.58 – 1.03).  С отдельно отрицательным туберкулиновым кожным тестом не было значительных различий по риску развития туберкулеза (RR по сравнению с плацебо 0.87; 95% ДИ= 0.56 –1.36) или смерти (RR по сравнению с плацебо 1.07; 95% ДИ= 0.88 – 1.30). Имелось значительное увеличение количества побочных реакций на лекарственные средства, которые требовали прекращения терапии изониазидом, по сравнению с плацебо (RR 1.75; 95% ДИ= 1.23 – 2.47).

Второй обзор семи исследований с 4529 людьми сравнивал изониазид с плацебо или отсутствием лечения (20). Среди лиц с положительным результатом туберкулинового кожного теста заболеваемость туберкулезом была значительно меньше (RR по сравнению с плацебо 0.40; 95% ДИ= 0.24 – 0.65), однако этого не наблюдалось среди лиц с отрицательным туберкулиновым тестом (RR по сравнению с плацебо 0.84; 95% ДИ= 0.54 – 1.30). Этот обзор не нашел никаких доказательств влияния на смертность. В этом анализе оценка RR для прекращения лечения в результате побочных эффектов составила 1.36; 95% ДИ= 1.00 – 1.86. (20).

Нет достаточных доказательств, которые бы описывали долгосрочные эффекты профилактики для частоты туберкулеза и смерти, а обзоры на обнаружили данных по пользе этой профилактики среди ВИЧ-позитивных людей с отрицательным туберкулиновым кожным тестом. Имеются данные из РКИ, что режимы, использующие для профилактики комбинацию туберкулезных лекарственных средств  на протяжении 2-3 месяцев, имеют аналогичную эффективность с теми, которые используют только изониазид на протяжении 6-12 месяцев. Одно РКИ выявило, что побочные реакции, приводящие к прекращению лечения, чаще встречаются на фоне лекарственных режимов с несколькими препаратами (20).

Выводы.

Туберкулез остается одной из наиболее частых причин заболеваний в мире, как среди ВИЧ-инфицированных, так и среди пациентов не инфицированных ВИЧ. Диагностические и терапевтические подходы у них должны быть одинаковыми среди обоих групп. Противотуберкулезная химиопрофилактика может оказаться полезной среди ВИЧ-положительных лиц, которые имеют положительный туберкулиновый кожный тест, однако в регионах с очень высокой частотой контактов с туберкулезом влияние этой профилактики не доказано.

История болезни 2 (продолжение).

Мазок мокроты, взятый от этой пациентки оказался положительным на наличие КУБ, и ей были назначены изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол перорально не протяжении 6-ти месяцев. Культура мокроты оказалась положительной на наличие Mycobacterium tuberculosis, которая была полностью чувствительна к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду и этамбутолу.

Основной проблемой для этой пациентки является эффективное лечение ее туберкулезной инфекции. Она имеет риск развития гепатотоксичности,  а поскольку у этой пациентки количество CD4 клеток адекватно, было бы лучше не начинать прием любых других потенциально гепатотоксичных лекарственных препаратов, которые потенциально могут взаимодействовать с противотуберкулезной терапией. Начало высокоактивной антиретровирусной терапии, может быть отложено, что по всей вероятности, достаточно безопасно.

Пневмоцистная пневмония.

История болезни 3.

42-х летний медбрат из Зимбабве обращается в отделение неотложной помощи. У него затруднение дыхания при нагрузке, лихорадка с температурой 39о С, пульс 110 уд/мин, артериальное давление 110/76 мм рт.ст.  Оксиметрия показывает, что напряжение кислорода в крови при вдыхании окружающего воздуха составляет 83%. Вы подозреваете, что у него имеется пневмоцистная пневмония  и задаете себе вопрос, как его обследовать и вести наилучшим образом.

 

Пневмоцистная пневмония остается одной из наиболее частых оппортунистических инфекций, связанных со СПИДом, обычно возникая у тех, кто не получал первичного лечения (21).

Диагностика.

Ковач (22) описал различия между клиническими характеристиками пневмоцистной пневмонии у 49 ВИЧ-инфицированных пациентов и у 39, не инфицированных ВИЧ, человек. В момент обращения к врачу пациенты со СПИДом имели значительно более длительную среднюю продолжительность симптомов (28 против 5 дней) и более высокое медианное напряжение кислорода в артериальной крови (69 против 52 мм рт.ст. – 9.2 –6.9 кП). Чувствительность по выявлению Р.carinii в индуцированной мокроте составляла 92% с окраской серебром, 97% с прямой окраской флуоресцирующими антителами, 97% с непрямой окраской флуоресцирующими антителами и 92% с окраской по Дифф-Клику (модифицированная окраска по Гимзе). Чувствительности по выявлению в бронхоальвеолярном лаваже составляли: 86% с окраской серебром, 90% с прямой окраской флуоресцирующими антителами, 86% с непрямой окраской флуоресцирующими антителами и 81% с окраской по Дифф-Клику (23). Похоже, что PCR является более чувствительным методом, по сравнению с любым из этих методов (24). Чувствительность индуцированной мокроты по диагностике пневмоцистной пневмонии составляла 13% и бронхоальвеолярного лаважа 77%. В подгруппе пациентов с адекватно индуцированной мокротой, чувствительность индуцированной мокроты составляла 28% (25).

Лечение.

В эру до наступления СПИДа ранние исследования продемонстрировали, что ко-тримоксазол (триметоприм-сульфаметоксазол) является настолько же эффективным препаратом, насколько эффективен пентамидин у детей с пневмоцистной пневмонией, и имеет меньшее количество побочных эффектов. Из 26 пациентов, первоначально лечившихся ко-тримоксазолом, 20 выздоровели, из них 17 после назначения монотерапии ко-тримоксазолом; а 3 из 9 были переведены на пентамидин. Из 24 пациентов, которых в начале лечили пентамидином, 18 выздоровели (из них 14 из 15, получавших только пентамидин, а 4 их тех, кто был переведен на пентамидин с ко-тримоксазола) (26). Это было подтверждено при лечении СПИДа, когда 36 пациентов получили ко-тримоксазол и 33 получили пентамидин без перехода с одного препарата на другой. Ко-тримоксазол вызывал сыпь (44%) и анемию (39%), и при этом делал он это значительно чаще (Р< 0.03), в то время, как пентамидин вызывал нефротоксичность (64%), гипотензию (27%) или гипогликемию (21%), (Р < 0.01). Градиент альвеолярного кислорода в легких улучшался на более, чем 1.3 кП (10 мм рт.ст.) на 8 дней раньше для тех, кто получал ко-тримоксазол (95% ДИ при различиях в результатах –1.17, Р = 0.04). 31 (86%) из пациентов, которых лечили ко-тримоксазолом, и 20 (61%) из тех, кто получал пентамидин, выжили и по завершении лечения не нуждались в искусственной вентиляции легких (95% ДИ по различию в результатах 5.5.%, Р = 0.03) (27). Имеются данные из рандомизированных контролируемых испытаний, что при тяжелей пневмоцистной пневмонии кортикостероидные гормоны являются полезной дополнительной терапией. 10% пациентов со СПИДом и ухудшающейся пневмоцистной пневмонией, на протяжении 7 дней получали внутривенно метилпреднизолон в дополнение к антибактериальным препаратам. 8 аналогичных пациентов лечились только ко-тримоксазолом. 9 из 10 пациентов, леченных метилпреднизолоном, пережили данный эпизод инфекции пневмоцистной пневмонии, по сравнению с 2 из 8 пациентов, лечившихся обычным методом. Клинической улучшение отмечалось в течение 2-х дней после начала кортикостероидной терапии, а после прекращения терапии кортикостероидными гормонами не у одного из 10 пациентов не возникло клинического ухудшения или рецидива пневмоцистной пневмонии.  У одного из пациентов, лечившегося кортикостероидными гормонами, через два дня после прекращения лечения метилпреднизолоном развилась диссеминированная инфекция герпес зостер (28).

В двойном слепом плацебо - контролируемом испытании пациенты с выраженной аномалией в газах крови, которые лечились антибиотиками менее 72 часов, случайным образом были разделены на группы - одна из которых получала метилпреднизолон (40 мг), другая плацебо, каждые 6 часов на протяжении 7 дней, в дополнение к лечению на протяжении 21 дня ко-тримоксазолом. 9 из 12 пациентов (75%), получавших кортикостероидные гормоны, дожили до выписки из стационара, по сравнению только с 2 из 11 пациентов (18%), получавшими плацебо (Р < 0.008). Легочная недостаточность развилась у 9 пациентов на плацебо, по сравнению с 3 пациентами, которых лечили кортикостероидными гормонами (Р < 0.008). Ни один пациент не потребовал прекращения или перерыва в приеме кортикостероидных гормонов или антибактериальной терапии вследствие их токсичности ли развившихся осложнений. Поскольку было отмечено значимое различие в выживаемости, авторы посчитали продолжение исследования неэтичным, и оно было прекращено (29).

Всего 333 пациента со СПИДом и пневмоцистной пневмонией получили стандартное лечение, они случайным образом были разбиты на группы, получавшие либо 40 мг преднизолона два раза в день, либо на группы с отсутствием терапии кортикостероидными гормонами. Первичными конечными точками в этом не ослепленном исследовании было возникновение легочной недостаточности (гипоксемическое отношение [парциальное давление кислорода в артериальной крови деленное на процент вдыхаемого кислорода] не менее 75, необходимость интубации или смерть), смерть или доза, ограничивающая токсичность начальной стандартной терапии. Из пациентов с подтвержденной или предполагаемой пневмоцистной пневмонией (N = 225  и N = 26, соответственно), те, кто был определен не лечение кортикостероидными гормонами, через 31 день имели более низкий кумулятивный риск легочной недостаточности (0.14 против 0.30 , Р = 0.004) и смерти (0.11 против 0.23, Р = 0.009), а также более низкий риск смерти на протяжении 84 дней (0.16 против 0.26, Р = 0.026). Частота, ограничивающая дозу токсичности стандартной терапии, была аналогичной в обеих группах лечения. Анализ всей когорты по подгруппам подтвердил эти данные. Клиническая польза, однако, не смогла быть продемонстрирована для пациентов с заболеванием умеренной тяжести (гипоксемическое отношение более 350), эквивалентное парциальному давлению кислорода более 9.9 кП (75 мм рт.ст.) при вдыхании комнатного воздуха. Пациенты, которые были определены на получение кортикостероидных гормонов, имели более высокую частоту герпетических высыпаний (26% против 15%, Р = 0.04), но у них не отмечалось увеличенной частоты других инфекций или злокачественных новообразований (30).

В рандомизированное Европейское мультицентровое исследование были включены пятьдесят девять пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с микроскопически доказанным первым эпизодом умеренной или тяжелой пневмоцистной пневмонии. Эффективность дополнительной терапии кортикостероидными гормонами была оценена по отношению к следующим параметрам: выживаемости до выписки, необходимости искусственной вентиляции легких и выживаемости на 90-й день.

Внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 2 мг на кг веса проводилось на протяжении 24 часов стандартной терапии ежедневно на протяжении 10 дней. В качестве стандартной терапии все пациенты получали ко-тримоксазол. Критериями включения были: парциальное давление кислорода менее 9 кП (67.5 мм рт.ст.) и/или парциальное давление углекислого газа менее 4 кП (30 мм рт.ст.). Во время острой фазы пневмоцистной пневмонии 9 (31%) из 29 контрольных пациентов умерли, против 3 (10%) из 30 лиц, получавших терапию кортикостероидными гормонами (Р = 0.01). Искусственная вентиляция легких потребовалась 15 пациентам, 12 (41%) в контрольной группе и 3 (10%) в группе, получавших кортикостероидные гормоны (Р = 0.01). 90-дневная выживаемость составила 59% в группе пациентов, получавших только ко-тримоксазол, против 87% у пациентов, получавших дополнительную терапию (Р = 0.07) (31).

Хотя добавление краткосрочной высокодозовой терапии метилпреднизолоном не оказывало значимого влияния на исходы пневмоцистной пневмонии у 78 пациентов с ВИЧ и парциальным давлением кислорода менее 9.3 кП (70 мм рт.ст.) при вдыхании комнатного воздуха в момент начала, тем не менее, она понижала частоту реакции на гиперчувствительность к ко-тримоксазолу. Пациенты были рандомизированы на получение метилпреднизолона (40 мг) или плацебо два раза в день на протяжении 10 дней в течение 24 часов после получения первой дозы противомикробной терапии для лечения пневмоцистной пневмонии. Первичные и конечные точки включали смерть, необходимость искусственной вентиляции легких на протяжении более 6 дней или парциальное давление кислорода менее 70 мм рт.ст. при вдыхании комнатного воздуха через 10 дней после начали терапии. Не было выявлено статистически значимых различий на терапию кортикостероидными гормонами или плацебо (Р = 0.522, 95% ДИ =  -0.30 – 0.16). Частота суперинфекции во время терапии или возникновение других инфекций, связанных с ВИЧ, или злокачественных новообразований в течение 6-ти месяцев после лечения пневмоцистной пневмонии достоверно не различалось между двумя группами. Больше пациентов, рандомизированных на плацебо были вынуждены прекратить лечение ко-тримоксазолом в результате гиперчувствительности по сравнению с теми, кто был рандомизирован на получение терапии кортикостероидными гормонами (Р = 0.039) (32).

При заболевании умеренной степени тяжести (насыщение кислородом более 90% на основании данных пульсовой оксиметрии) раннее ухудшение развилось у 7 из 12 пациентов на плацебо и у 1 из 11 пациентов, принимавших перорально 60 мг в день преднизолона (Р = 0.027). Хотя пациенты, страдавшие от раннего ухудшения в группе плацебо, были переведены на лечение кортикостероидными гормонами, значительные различия по отношению к толерантности к физической нагрузке между этими группами продолжались до 30 дня. Более половины пациентов, отнесенных к группе терапии кортикостероидными гормонами, переносили физическую нагрузки с медианой в 6.5 минут на 30 день (Р = 0.01) (33).

Альтернативные методы лечения.

Похоже, что комбинация клиндамицина с примахином является эффективной альтернативой для лечения пациентов с пневмоцистной пневмонией, которые не отвечают на терапию препаратами выбора (34). В 27 опубликованных клинических испытаниях случаев лечения больных и отчетов о 497 пациентах с микробиологически подтвержденной пневмоцистной пневмонией (456 с ВИЧ), чье начальное  пневмоцистное лечение оказалось неэффективным и требовало альтернативной терапии, был проведен этот анализ. Неэффективные режимы включали в себя: ко-тримоксазол (160 пациентов), внутривенное введение пентамидина (63 пациента), ко-тримоксазол и/или пентамидин (258 пациентов), аэрозоль пентамидина (6 пациентов), атовахон (3 пациента), дапсон (3 пациента) и комбинация триметоприна и дапсона (2 пациента), а также ко-тримоксазол, за которым следовала комбинация клиндамицина и фосфата примахина (2 пациента). Эффективность вспомогательных режимов была следующая: клиндамицин, примахим [42 – 44] [(88% - 92%] из 48 пациентов; (Р < 10 -8)], атовахион [4/5 [80%]], гидрохлорид эфлорнитина [40/70[57]; (Р< 0.01)], ко-тримоксазол [27/51][53%], (Р < 0.08)], пентамидин [64/164][39%]], триметриксат[47/159] [30%]].

Выводы.

Пневмоцистная пневмония остается наиболее частой оппортунистической инфекцией, связанной со СПИДом, и имеются доказательства, поддерживающие терапию кортикостероидными гормонами и ко-тримоксазолом.

 

История болезни 3 (продолжение).

По данным рентгенологического исследования предполагается наличие пневмоцистной пневмонии, которая подтверждается при окраске серебром жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже. После применения внутривенной терапии ко-тримоксазолом и кортикостероидными гормонами пациент поправляется. В качестве вторичной профилактики он продолжает принимать ко-тримоксазол.

Следование рекомендациям.

История болезни 4.

28-летний бездомный потребитель инъекционных наркотиков поступает  в дерматовенерологическое отделение с распространенным псориазом. Обнаруживается, что у него есть генерализованная  лимаденопатия и кандидоз полости рта. Его тестируют на ВИЧ и обнаруживают, что он является ВИЧ-положительным. Количество клеток CD4 составляет 120 на мл, а вирусная нагрузка 1 000000 копий/мл. У него обнаруживаются антитела к вирусу гепатита С, в крови присутствует РНК гепатита С, и отсутствует поверхностный антиген вируса гепатита В. Пациент хотел бы знать, какие лекарственные препараты вы ему рекомендуете, а вас интересует вопрос, какие именно лекарственные средства оказались бы полезными для этого пациента, и как заставить его следовать рекомендациям по лечению.

 

Вопрос, каким лекарственным средством следует начинать лечение у пациента, который ранее не получал никакой терапии, до сих пор остается без ответа, и мало вероятно, что он будет проанализирован в достаточно крупных испытаниях. Однако, недавний большой мета-анализ, проведенный Кохрановским сотрудничеством, предоставил доказательства того, что три лекарственных средства лучше, чем два, а два лучше, чем монотерапия (35). 20404 пациента были включены в 54 рандомизированных контролируемых испытания с 66 группами сравнения. Как для клинических исходов, так и для суррогатных маркеров, комбинированная терапия, включающая даже до трех лекарственных средств (ВAAРT), была прогрессивно и значимо более эффективной. Отношения шансов для прогрессирования заболевания или смерти при тройной терапии, по сравнению с двойной терапией, составляли 0.6 (95% ДИ = 0.5-0.8). Имелась гетерогенность в размерах эффекта, по всей вероятности связанная с тем, что использовались различные лекарственные средства и имелись различия в дизайне исследования. Вопрос о том, какие три лекарственные средства должны использоваться вначале, и даже из какого класса должны происходить эти лекарственные средства, остается без ответа.

Нет данных, которые бы указывали на то, какие лекарственные средства имеют более хорошие клинические результаты. Недавние клинические испытания, анализировавшие суррогатные маркеры, в особенности падение вирусной нагрузки ниже уровня обнаружения через 48 недель, по всей вероятности указывают на пользу комбинации зидовудина/ламивудина и эфаверенца. ACTG 384 включило 980 пациентов, не получавших ранее лечения, с количеством клеток CD4 примерно 278/мкл и вирусной нагрузкой 87000 копий. В нем сравнивалось шесть групп, которые получали зидовудин/ламивудин против ставудина/диданозина и либо  эфаверенца  и/или нелфинавира (36). Была продемонстрирована тенденция, которая предполагала более хорошие результаты при применении зидовудина/ламивудина/ эфаверенца через 28 недель после начала лечения. Предварительные результаты исследования CLASS 297 пациентов с относительно высокой вирусной нагрузкой 4.9 лог и количеством клеток CD4 около 300, рандомизированных получать ритонавар-ампренавир, эфаверенц или зидовудин плюс абакавир/ламивудин, через 48 недель опять продемонстрировали, что группа, получавшая эфаверенц имела более адекватную вирусную супрессию (76% против 53% против 62%, соответственно) (37). Необходимо подчеркнуть, что эти результаты связаны с суррогатными маркерами, а не с клиническими исходами. Не было установлено, что ранний вирусологический ответ связан с лучшими клиническими исходами.

Очевидно, имеются и другие проблемы, связанные с выбором подходящего для индивидуального пациента лекарственного средства, например, тератогенность эфаверенца приводит к тому, что он менее привлекателен для женщин  репродуктивного возраста. Зидовудина/ламивудина обычно следует избегать у пациента с анемией, или когда можно ожидать возникновения анемии при лечении, например, при применении рибаверина для лечения гепатита С,  или при проведении химиотерапии в связи с лимфомами. Невирапин с большей вероятностью вызывает тяжелую сыть у женщин, по сравнению с мужчинами (38).

Следование рекомендациям является важным фактором для долгосрочных исходов лечения. Может оказаться, что самая простая комбинация лекарственных средств, которую может постоянно принимать пациент, будет являться наиболее эффективной, вне зависимости от мощности лекарственного средства или профиля резистентности. Следование рекомендациям для любого долгосрочного режима назначения лекарственных препаратов является сложным. Однако следование рекомендациям особенно важным является при лечении ВИЧ в связи с тем, что вирус может мутировать, и выходить из-под контроля лекарственного средства. Хорошее следование рекомендациям может предсказать адекватную вирусную супрессию (39) и развитие вирусной резистентности, связанное в низким уровнем лекарственного средства в крови, обычно в результате плохого следования рекомендациям (40, 41). Было установлено, что даже 10% увеличение следованию врачебным рекомендациям, может привести к 20% снижению прогрессирования заболевания (42). Есть предположение, что при 100% следовании врачебным рекомендациям результаты даже еще лучше (43).

Для того чтобы оценить эффективность следования рекомендациям в случае высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), и определить насколько это оказывает воздействие на выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов, было выполнено когортное исследование на пациентах, которые начали антиретровирусную терапию в 1990-1999 годах. Пациенты рассматривались, как не следующие рекомендациям, если общая доза антиретровирусных лекарственных средств составляла менее 90% назначенных. Следование рекомендациям оценивалось за счет самоотчетов и отчетов больничной аптеки. Всего в исследование было включено1219 пациентов. Первым лекарственным режимом являлась монотерапия (в 23.7% случаев) и два лекарственных средства (в 30.5% случаев), тогда как тройная терапия (ВААРТ) была в 45.8% случаев. В многомерном анализе переменные, которые оказывали значимые действия на смертность, были: клиническая стадия в начале лечения (СПИД: относительный риск = 2.97; 95%  ДИ 2.14 - 4.13), количество клеток CD4 (менее 200 клеток на мкл: относительный риск = 5.89; 95% ДИ 3.44 - 10.10), тип лечения (монотерапия: относительный риск = 9.76; 95% ДИ 4.56 - 20.9), двойная терапия (относительный риск = 9.12; 95% ДИ 4.23 -19.64), и следование рекомендациям (не следование рекомендациям: относительный риск = 3.87; 95% ДИ 1.77 - 8.46) (44). Систематический обзор 76 исследований продемонстрировал, что прием лекарственных препаратов один или два раза в день лучше, чем более частый прием (следование рекомендациям при назначении одной дозы = 79%+- 14%, двух доз = 69%+- 15%, трех доз = 65%+-16%, четырех доз = 51%+-20%, (Р< 0.001, среди различных режимов назначения лекарственных средств нет значимых различий между назначением одной и двух доз ) (45).

Основным фактором, связанным с отсутствием следованиям рекомендациям в случае ВААРТ, в основном является фактор, связанный с самим пациентом, отражая те типы индивидуумов, которые часто заражаются ВИЧ, включая и тот факт, что человек является бездомным, злоупотребляет наркотиками или алкоголем. Помощь со стороны общества и социальная поддержка могут оказаться полезными (46). Однако воздействие могут оказывать также и другие факторы, такие как неудобная частота приема лекарственного средства, ограничения, связанные с питанием, большое количество таблеток, побочные эффекты (47), отношение между пациентом и поставщиками услуг здравоохранения, и система здравоохранения в целом (48).

По отношению к ВААРТ следование рекомендациям было проанализировано в 8 РКИ, которые фокусировались на образовании, использовании электронных мониторирующих устройств и на социальных программах. Первое проспективное рандомизированное контролируемое исследование включало пациентов, которые начинают терапию ВААРТ первой или второй линии. Пациенты были рандомизированы для того, чтобы получить психолого-педагогическое вмешательство для улучшения следования врачебным рекомендациям (экспериментальная группа), или обычное медицинское наблюдение (контрольная группа). Следование рекомендациям по самоотчетам регистрировалось на каждом визите, а «правдивость» тестировалась за счет рандомизированных анализов крови, выполненных без предупреждения у 40% пациентов. Адекватное следование рекомендациям определялось, как потребление более 95% прописанных лекарственных средств. Всего было включено 116 пациентов и на 48 неделе наблюдения 94% в экспериментальной группе, против 69% в контрольной группе достигли 95% следования рекомендациям (Р = 0.008). 89% в экспериментальной группе по сравнению с 66% пациентов в контрольной группе имели уровень РНК ВИЧ-1 менее 400 копий на мл (Р = 0.026). В целом 85% пациентов с хорошим следованием терапии, и только 45% из тех, кто имел плохое следование терапии, имели анализы на вирусную нагрузку ниже порога выявления (Р = 0.008). При мультивариантном анализе переменные, которые значимо связаны со следованием рекомендациям, были следующими: получал или не получал человек психолого-педагогическое вмешательство (OR = 6.58, Р = 0.04), плохие усилия по приему лекарственных средств (OR = 5.38, Р = 0.03) и способность к самооценке следовать назначенному режиму (OR = 13.76, Р = 0.04). Следование рекомендациям по самоотчетам и по уровню лекарственных средств в плазме крови совпадали в 93% случаев. Однако различия в следовании рекомендациям не достигали статистически достоверных различий при анализе по группам рандомизации, хотя имелась четкая тенденция к преимуществу в экспериментальной группе (49).

Кнобель рандомизировал 170 человек (2:1), принимавших комбинацию зидовудин/ламивудин/индинавир при получении ими либо стандартного ухода, либо детальной информации по терапии и адаптации ее к своему жизненному стилю. Следование рекомендациям измерялось при помощи структурированного интервью и подсчета таблеток. Пациенты, которые принимали более 90% своей дозы, определялись, как лица, следовавшие рекомендациям. Через 24 недели имелись  значительные различия в следовании рекомендациям между группами (76.7% в группе вмешательства против 52.7% в контрольной группе), но не было различий в пропорции тех, у кого вирусная нагрузка была менее 50 копий на мл (50). Гиффорд проанализировал группу пациентов, в которую входило 168 человек. На фоне ВААРТ они получали образовательную программу, либо просто социальную поддержку, либо поддержку с печатными материалами. Обученная медицинская сестра и консультант обучали тому, как следовать назначенной терапии и самоуходу. Подобное вмешательство проводилось в программе группового обучения на протяжении шести 2-х часовых сессий. Следование рекомендациям измерялось при помощи самоотчетов и суммировалось: как великолепное (100%), приличное (80%-99%) или плохое (менее 80%). Самоотчеты были связаны с уровнем лекарственных средств в плазме крови. Немедленно после вмешательства следование рекомендациям было выше в группе, получившей специальное образование, по сравнению с теми, кто получил только печатные материалы, но не отличалось от контрольной группы, которая получала социальную поддержку, вне зависимости от начального уровня. Через шесть месяцев наблюдения между всеми тремя группами не было отмечено различий в следовании рекомендациям. Авторы пришли к выводу, что тот успех, который был получен за счет вмешательства по улучшению следованию рекомендациям, не поддерживается на протяжении длительного периода времени, если для этого не предпринимать никаких дополнительных усилий (51).

365 человек, получавших ВААРТ, были включены в исследование и рандомизированы, чтобы принять участие в программе по образованию в области терапии, или быть отнесенными в контрольную группу, получавшую стандартное наблюдение. Программа по образованию в области терапии включала в себя очные образовательные сессии, продолжительностью 1 час, проводившиеся врачом или медицинской сестрой с использованием специального набора, разработанного для того, чтобы познакомить пациента с патогенезом ВИЧ, клиникой прогрессирования заболевания, причинами начала терапии против ВИЧ и важности следования  врачебным рекомендациям. Пациенты в программе обучения также получали специальную коробочку для лекарственных средств, которая напоминала о времени приема лекарства, а также получили целый ряд других устройств, помогающих не забыть о необходимости приема лекарственного средства. Каждые шесть месяцев при помощи опросника  участники отчитывались в том, насколько точно они следуют рекомендациям. В момент входа в исследование средняя вирусная нагрузка составляла 2.42 лога, средняя продолжительность предшествующего лечения 4 года. 57% имели вирусную нагрузку ниже 200 копий, а по уровню следования рекомендациям 46% пациентов принадлежало к верхнему уровню следования рекомендациям и, следовательно, в двух группах этот параметр был статистически сравнимым показателем. На протяжении шести месяцев наблюдения в группе вмешательства уровень следования рекомендациям улучшился, а в контрольной группе ухудшился, но это не привело к значимым изменениям вирусной нагрузки или количеству CD4 в обеих группах (52).

Через двухнедельный период, в группе, где следование рекомендациям по приему ВААРТ мониторировалось с использованием электронной коробочки для лекарственных средств, 71 человек, у кого следование рекомендациям составляло менее 90%, были рандомизированы на следующее мониторирование или на получение пейджера (MediMom – система напоминаний, базирующаяся на интернете). Уровень следования рекомендациям в момент рандомизации составлял 56%. Наличие пейджера было связано с улучшенным следованием рекомендациям на второй неделе (70% против 56% в группе, не получившей пейджера) и на двенадцатой неделе (64% против 52%, соответственно). Было отмечено, что следование рекомендациям в данной популяции остается не адекватным, даже после проведения вмешательства (53).

В сравнительном исследовании ВААРТ (ACTG 388) в лечение, с использованием стандартной методики следования рекомендациям совместно со стандартной методикой и сочетанием с телефонными напоминаниями (16 звонков на протяжении 96 недель), были вовлечены 282 человека.  Следование рекомендациям измерялось во время визитов в клинику по самоотчетам за последние четыре дня.  73% телефонных звонков были успешно завершены. Свыше 64% лиц в каждой из групп сообщили, что их следование рекомендациям составляло более 95%, и более 61% сообщили о 100% следовании рекомендациям. 34% лиц соответствовали критериям вирусологического отказа. Между группами наблюдения не было различий во времени до наступления вирусологического отказа. Авторы пришли к выводу, что при проведении клинических испытаний телефонные звонки не улучшают вирусологические исходы, или и без того высокий уровень следования рекомендациям (54).

Инфицированные ВИЧ мужчины, в основном негроидной расы (N = 55) с анамнезом приема героина или кокаина 80% на стабильном режиме ВААРТ получили четырехнедельные сессии, либо не директивных запросов о следовании рекомендациям (контрольная группа), либо специального обучения, состоявшего из использования персонализированных напоминаний для запоминания того, какие дозы лекарственных средств, в какое время необходимо принимать; либо предметы для обратной связи с приемом лекарственных средств с использованием системы мониторирования  приема лекарственных средств, состоявшей из крышечек для коробок с лекарствами, которые записывали время открытия бутылки. Еще одна группа сочетала подобное воздействие по напоминанию о приеме дозы лекарственного средства с денежными стимулами за адекватное открытие бутылочек. Открытие бутылочки с лекарственным средством в течение двух часов до или после времени, которое было записано, измерялось системой мониторирования приема лекарственных средств. Следование рекомендациям по приему лекарственных средств, задокументированное системой мониторирования, значительно улучшилось  в течение четырехнедельного периода в группе, которая получала обучение и денежные стимулы, но не в группе, которая получила только обучение, по сравнению с контрольной группой. Улучшение также было замечено в следовании рекомендациям по приему антиретровирусных лекарственных средств, которые не являлись объектами обучения и денежных стимулов. Через восемь недель после прекращения обучения и получения денежных стимулов, следование рекомендациям в группе, которая получала финансовые стимулы, вернулось к исходному уровню (55).

Волл рандомизировал 27 человек, которые находились на поддерживающей терапии метадоном, с низкой степенью следования рекомендациям по приему монотерапии АZТ, для того чтобы они получали либо восьминедельную наблюдаемую терапию по рабочим дням, либо стандартный уход. Следование рекомендациям измерялось по самооценкам, среднему корпускулярному объему эритроцитов, при помощи системы мониторирования приема лекарственных средств и подсчету таблеток. Уровень среднего корпускулярного объема эритроцитов был значительно выше в группе вмешательства во время самого вмешательства, и система мониторирования приема лекарственных средств продемонстрировала более высокое следование рекомендациям в группе вмешательства по рабочим дням, но не по выходным. Не было отмечено значимых различий по другим показателям, и не было обнаружено никаких различий по любому из этих показателей через месяц после прекращения вмешательства (56).

Ну и, наконец, Самет рандомизировал 151 человека с анамнезом алкогольных проблем и получавших ВААРТ, к обычному наблюдению или к вмешательству (четыре встречи с медицинской сестрой, обученной  проведению мотивационного интервью по вопросам алкогольных проблем, предоставление программируемых часов и усилению понимания важности лечения). Следование рекомендациям измерялось по самоотчетам за последние 30 дней. Через 13 месяцев наблюдения не было отмечено различий в следовании рекомендациям между группами, как и не было различий по исходам (количество CD4, вирусная нагрузка и потребление алкоголя) (57).

Как уже упоминалось выше, токсичность также является важным показателем успешности режима, как с точки зрения переносимости лекарственных средств, так и для следования рекомендациям. Повышение ферментов печени, определяемое как повышение концентрации трансаминаз более чем в пять раз, по сравнению с моментом начала лечения, или более 100 МЕ/мл, в основном встречается после того, как начинается комбинированная ВААРТ. Потенциальные факторы риска после начала лечения ритеновиром и саквиновиром с или без ставудина были изучены у 208 ВИЧ-инфицированных пациентов с использованием модели пропорционального риска Кокса: у 18 пациентов (9%) было обнаружено повышение печеночных ферментов за время 48-недельного наблюдения. Многомерный анализ после корректировки на исходный уровень аланин аминотрансферазы  (АЛТ) и аспартат аминотрансферазы (АСТ) продемонстрировал, что наличие поверхностного антигена гепатита В (RR = 8.8; 95% ДИ 3.3 – 23.1) и использование ставудина (RR = 4.9; 95% ДИ 1.5 – 16.0) были единственными значимыми факторами риска для повышения уровня печеночных ферментов. После того как возникало повышение уровня печеночных ферментов, концентрация АЛТ и АСТ снижалась более чем на 50% у 13 из 14 пациентов, которые, несмотря на это повышение, продолжали антиретровирусную терапию. Опираясь на это исследование, можно сделать вывод, что во время повышения печеночных ферментов, продолжение антиретровирусной терапии безопасно, однако для того чтобы подтвердить эти данные, необходимо более крупное исследование (58).  

В ретроспективном исследовании были оценены 65 пациентов, получавших ВААРТ, из них у 24 имелась гепатотоксичность, связанная с антиретровирусной терапией. Оказалось, что возраст старше 40 лет (Р = 0. 019), абсолютное количество CD4 менее 310 клеток на мл (Р = 0.02) и сосуществующая инфекция гепатитом С (Р = 0.035) были значимо связано с гепатотоксичностью. Пациенты старше 40 лет имели семикратно увеличенный риск (RR = 6.9; 95% ДИ 1.7 – 27.3), а те, у кого абсолютное количество CD4 было менее 310 клеток на мл, имели десятикратно увеличенный риск (RR = 10.2; 95% ДИ 2.5- 41.9), по сравнению с теми, кто был моложе, или имел большее абсолютное количество CD4. Из 8 пациентов, у которых было задокументировано наличие сосуществующей инфекции вирусом гепатита С, у 6 (75%) развилась антиретровирусная гепатотоксичность (59).

В другом ретроспективном исследовании 394 пациентов 7% имели положительный НВs антиген и 14% имели антитела к вирусу гепатита С. Пациенты с хроническим гепатитом имели более высокий риск  повышения печеночных ферментов, по сравнению с пациентами без ко-инфекции: 37% против 12%.  После корректировки на более высокий исходный уровень трансаминаз, наличие НВs антигена или антител к вирусу гепатита С, связь с увеличенным риском повышения печеночных ферментов оставалась (RR = 2.78; 95% ДИ 1.5- 5.16) и (RR = 2.46; 95% ДИ  1.43 – 4.24), соответственно. У пациентов с повышением печеночных ферментов трансаминазы снижались вне зависимости от того, продолжалась ли ВААРТ или лечение модифицировалось. Среди пациентов с хронической инфекцией гепатитом В у 38 исчез антиген НВs или у них появились антитела к НВs после начала ВААРТ и один пациент перешел от НВs-антиген позитивного статуса к НВs-позитивному статуту, однако не было четких связей с повышением печеночных ферментов (60).

Ну и, наконец, в швейцарском когортном исследовании проспективный анализ продемонстрировал, что 1157 пациентов (37.2%) были ко-инфицированы вирусом гепатита С, и 1015 из них (87.7%) имели в анамнезе потребление инъекционных наркотиков. При многомерном анализе по Коксу была отмечена вероятность прогрессирования к СПИД-индикаторному заболеванию (ОR =1.7; 95% ДИ 1.36 – 2.30) и выявлена связь  с активным потреблением инъекционных наркотиков (ОR = 1.38; 95% ДИ  1.02 – 1.88). Вирусологический ответ на ВААРТ и вероятность изменения лечения не были связаны с серостатусом по гепатиту С. В противоположность этому, сероположительность по вирусу гепатита С была связана с меньшим приростом CD4С (ОR для увеличения CD4, по крайней мере, 50 клеток на мкл =  0.79; 95% ДИ = 0.72 – 0.87) (61).

Среди лиц, ко-инфицированных ВИЧ и гепатитом С, имелся значимо увеличенный риск тяжелого поражения печени. Мета-анализ, проведенный для количественной оценки эффекта ко-инфекции ВИЧ на заболевания печени у лиц с гепатитом С, продемонстрировал 8 исследований, которые включали исходы, такие как гистологический цирроз печени и декомпенсированное заболевание печени. Эти исследования продемонстрировали, что комбинированное, откорректированное значение RR составляет 2.92 (95% ДИ = 1.7 – 5.01). В исследованиях, которые изучали наличие декомпенсированных заболеваний печени, имелось комбинированное RR равное 6.14 (95% ДИ  = 2.86 – 13.2), в то время как исследования, которые изучали гистологический цирроз печени, имели объединенную RR равную 2.07 (95% ДИ  = 1.04-3.07) (62).

Имеются данные, которые позволяют предположить, что ответ на терапию интерфероном и рибиварином является аналогичным тому, что наблюдается у лиц, не инфицированных ВИЧ, и зависит только от генотипа вируса гепатита С (63, 64).

Выводы.

Нет данных, которые могли бы показать, какой лекарственный режим является клинически более эффективным. Следование ВААРТ является чрезвычайно важным, а для того чтобы способствовать этому, лекарственные режимы должны становиться проще, многие с однократным приемом лекарственного препарата в течение дня и отсутствием ограничений по употреблению пищи и жидкости. До сих пор не достигнут консенсус о том, как наилучшим образом измерять следование рекомендациям. Препараты, принимаемые один раз в день, могут быть назначены в режиме напрямую наблюдаемой терапии, комбинированные, например, с метадоном (65)  (хотя здесь имеются важные взаимодействия между метадоном и ВААРТ(66)). Исследования, которые пытались улучшить следование рекомендациям за счет социальных и образовательных мероприятий, привели к разочаровывающим результатам, а  успех был очень краткосрочным, однако нет сомнения, что подобные вмешательства являются важными. Гепатотоксичность продолжает оставаться серьезной проблемой, особенно у многих пациентов, имеющих сопутствующие заболевания печени и принимающие другие гепатотоксичные лекарственные средства. Лечащему врачу необходимо постоянно держать в голове ежедневные проблемы, с которыми сталкивается пациент, принимающий эти лекарственные средства. 

Профилактика оппортунистических инфекций.

Хотя в последнее время риск оппортунистических инфекций значительно уменьшился, он резко увеличивается после того, как количество клеток CD4 у пациента падает ниже 200 (21). В Великобритании примерно 50% пациентов имеют уровень CD4 менее 350 и 30% пациентов имеют уровень CD4 менее 200 клеток/мкл (67).

Профилактика пневмоцистной пневмонии.

Было проведено два систематических обзора: Ианнидис и соавторы в 1995 году нашли и проанализировали 35 РКИ (68), а Бухер и соавторы в 1997 году (69) проанализировали 22 испытания. Оба этих обзора были сделаны до того, как ВААРТ получила широкое распространение. С этого момента заболеваемость оппортунистическими инфекциями у пациентов с ВИЧ упала настолько сильно, что проведение дальнейших исследований является мало вероятным. Основным направлением исследований в последнее время было прекращение профилактики после восстановления иммунной системы.

 

Ко-тримоксазол против плацебо.

Первый систематический обзор обнаружил, что профилактика ко-тримокасазолом (или аэрозолем пентамидина) уменьшает заболеваемость пневмоцистной пневмонией RR = 0.32 (95% ДИ  = 0.23 – 0.46). Нет плацебо - контролируемых данных по частоте развития токсоплазмоза. Они обнаружили, что тяжелые побочные эффекты (в основном сыпь, лихорадка, гематологические эффекты, которые приводят к прекращению лечения в течение одного года) чаще возникали у людей, получающих высокие дозы ко-тримокасазола, по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы этого лекарственного средства (25% против 15%) (68).

Одно представленное РКИ в Африке к югу от Сахары 545 человек с симптоматическими заболеваниями второй или третьей клинической стадии заболевания по классификации ВОЗ вне зависимости от количества клеток CD4,  при сравнении ко-тримокасазола с плацебо обнаружило, что отсутствие значимых различий по заболеваемости пневмоцистной пневмонией или токсоплазмозом. Пациенты, принимавшие ко-тримокасазол, с меньшей вероятностью подвергались тяжелым последствиям (смерть или госпитализация, в зависимости от причины), чем находящиеся в группе плацебо, вне зависимости от исходного количества клеток CD4 (84 против 124 ОR = 0.57 (95% ДИ  0.43 – 0.75, Р < 0.001). Это позволяет предположить, что в Африке эффект ко-тримокасазола в основном предотвращает бактериальные инфекции, а не пневмоцистную пневмонию. Умеренная нейтропения возникала чаще на фоне ко-тримокасазола (абсолютный риск нейтропении 62/271 [23%] с ко-тримокасазолом против 26/244[10%] с плацебо RR = 2.1 (95% ДИ  = 1.4-3.3; количество людей, которых необходимо лечить для того, чтобы у одного наступило осложнение = 8; 95% ДИ  = 5 - 14) (70).

 

Ко-тримокасазол по сравнению с аэрозолем пентамидина.

Первый обзор обнаружил, что ко-тримокасазол более эффективен по предотвращению пневмоцистной пневмонии, чем аэрозоль пентамидина (RR = 0.58 (95% ДИ  = 0.45 –0.75). Бронхоспазм возникал у 3% людей, принимающих аэрозоль пентамидина в дозе 300 мг ежемесячно (68). Второй систематический обзор обнаружил, что ко-тримокасазол является более эффективным по профилактике токсоплазмоза, по сравнению с аэрозолем пентамидина RR = 0.78 (95% ДИ  = 0.55 – 1.11) (69).

 

Ко-тримокасазол в сравнении с дапсоном (с или без пириметамина).

Первый обзор обнаружил, что ко-тримокасазол по сравнению с дапсоном (с пириметамином или без пириметамина) уменьшает частоту заболеваний пневмоцистной пневмонией, но результаты не достигали статистического уровня значимости RR = 0.61 (95% ДИ  = 0.34 – 1.10) (68). Второй обзор обнаружил, что ко-тримокасазол является значительно более эффективным препаратом в предотвращении пневмоцистной пневмонии, чем дапсон / пириметамин RR = 0.49 (95% ДИ  = 0.26 – 0.92). Было установлено, что не существует значимых различий между ко-тримокасазолом и дапсоном / пириметамином в профилактике токсоплазмоза RR = 1.17 (95% ДИ  = 0.68 -2.04) (69).

 

Высокая доза ко-тримокасазола в сравнении с низкой дозой.

Первый систематический обзор не обнаружил значимых различий в частоте пневмоцистной пневмонии у тех, кто получал низкую дозу ко-тримокасазола (160/800 мг 3 раза в неделю или 80/400 мг ежедневно) и высокую дозу ко-тримокасазола (160/800 мг ежедневно). При применении ко-тримокасазола (частота неуспеха на 100 человеко-лет наблюдений 1.6; 95% ДИ  = 0.9 –2.5 при низких дозах, против 0.5; 95% ДИ = 0 – 2.9 при высоких дозах) (68). Одно дополнительное РКИ (2625 человек) также не обнаружило значимых различий в частоте пневмоцистной пневмонии у лиц, получавших ко-тримокасазол в дозе 160/800 мг ежедневно, по сравнению с режимом три раза в неделю (3.5 против 4); не было также отмечено уменьшение заболеваемости пневмоцистной пневмонией или токсоплазмозом при применении пентамидина или плацебо. Один систематический обзор также не обнаружил достоверных различий между приемом высоких и низких доз ко-тримокасазола для пневмоцистной пневмонии, хотя побочные эффекты чаще наблюдались при применении высокой дозы ко-тримокасазола (68). Прекращение приема препарата в результате побочных эффектов было значительно более часто у пациентов, получавших высокие дозы ко-тримокасазола (RR = 2.14, Р < 0.001) (71).

Выводы.

Систематические обзоры обнаружили, что ко-тримокасазол является наиболее эффективным методом профилактики пневмоцистной пневмонии.

Побочные реакции.

История болезни 4 (продолжение).

Пациент получает ко-тримокасазол. У него развивается генерализованная макулопапулярная сыпь с тошнотой и рвотой. Был поставлен диагноз гиперчувствительности к ко-тримокасазолу. Каковы возможности для лечения пациента, который не переносит ко-тримокасазол?

Побочные реакции на ко-тримокасазол.

Одно рандомизированное контролируемое испытание 372 человек обнаружило, что постепенное начало терапии ко-тримокасазолом может улучшить переносимость режимов (17% против 33 % через 12 недель) (72). Два РКИ (238 человек; 50 человек) не обнаружили значимой пользы от применения ацетилцистеина для профилактики гиперчувствительности к ко-тримокасазолу у ВИЧ-инфицированных пациентов (73, 74).

 

Атовахион в сравнении с дапсоном.

Имеется одно РКИ атовахиона у 1057 человек, которые не переносили ко-тримокасазол, из которых 298 в анамнезе имели пневмоцистную пневмонию (75). По сравнению с дапсоном не было обнаружено значимых различий между применением 1500 мг атовахиона ежедневно, по сравнению с дапсоном в дозе 100 мг в день (15.7 против 18.4 случаев пневмоцистной пневмонии на 100 человеко-лет, Р = 0.20). Общий риск при прекращении лечения ввиду побочных эффектов был аналогичным в двух группах (RR = 0.94; 95% ДИ  = 0.74 – 1.19). Прием атовахиона прекращался чаще по сравнению с дапсоном у лиц, которые исходно получали дапсон (RR = 3.78; 95% ДИ  = 2.37 – 6.01, Р < 0.001), и менее часто у тех, кто исходно не получал дапсона (RR = 0.42; 95% ДИ  = 0.30 – 0.38, Р < 0.001).

 

Атовахион в сравнении с пентамидином

Одно РКИ, включившее 549 человек, имевших непереносимость к ко-тримокасазолу, сравнивало высокую и низкую дозы атовахиона (1500 мг ежедневно и 750 мг ежедневно) с ежемесячным применением аэрозоля пентамидина (300 мг). Не было обнаружено значимых различий в группах по заболеваемости пневмоцистной пневмонией (26% против 22% против 17%) или смертности (20% против 13% против 18%) после медианного наблюдения на протяжении 11.3 месяца (76).

 

Азитромицин.

Одно РКИ, включившее 693 человека, сравнивало азитромицин, рифабутин и комбинацию из этих лекарственных средств у лиц, которые уже получали стандартную профилактику пневмоцистной пневмонии. Было обнаружено, что азитромицин либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с рифабутином снижает риск развития пневмоцистной пневмонии на 45%, по сравнению с применением просто рифабутина (Р = 0.008) (77). На фоне применения азитромицина часто встречаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, но они достаточно мягкие и при использовании его для борьбы с микобактериальной инфекцией не приводят к прекращению лечения. Добавление рифабутина значимо увеличивает риск прекращения лечения (RR = 1.67; Р = 0.03) (78).

 

Дапсон.

Мета-анлиз 16 исследований, включивших 4267 пациентов, оценивало токсичность дапсона. Не было обнаружено значимых различий в смертности для дапсона (ОR для смертности на фоне дапсона против других методов первичной профилактики = 1.11; 95% ДИ  = 0.06 – 1.29) (79). Детес и соавторы обнаружили, что побочные эффекты связаны с дозой дапсона (низкая доза против высокой дозы: 29% против 12%) (80).

 

Сопутствующее воздействие на токсоплазму.

Стандартная профилактика ко-тримокасазолом или дапсоном должна обеспечивать адекватную борьбу с токсоплазмой. Пентамидин  не имеет активности против  Toxohlasma gondii. Токсоплазмоз является фактором риска только в том случае, если количество клеток CD4 менее 100 на мкл, при наличии положительных серологических проб на токсоплазму (81).

 

История болезни 4 (продолжение).

Пациент начинает получать дапсон, а затем две недели спустя зидовудин, ламивудин и эфавиренц. Вирусная нагрузка падает до неопределяемых значений, а концентрация CD4 увеличивается до 320 клеток в течение шести месяцев. У пациента есть проблемы с возвращающимися герпесными высыпаниями, вас интересует, как можно бороться с герпетической инфекцией, и можно ли безопасно остановить профилактику пневмоцистной пневмонии.

 

Лечение инфекции вирусом простого герпеса.

Единственное исследование использовало фамцикловир для подавления реактивации вируса простого герпеса. Однако использовались также ацикловир и валацикловир (82).

Остановка профилактики пневмоцистной пневмонии.

В мета-анализе 14 рандомизированных и не рандомизированных исследований, включивших 3584 человека, профилактика прекращалась, когда количество клеток CD4 стабилизировалось на уровне более 200 на протяжении более чем 3 месяцев. В этой ситуации возникло 8 случаев пневмоцистной пневмонии за 3449 человеко-лет наблюдения (0.23 случая на 100 человеко-лет наблюдения; 95% ДИ  = 0.1 – 0.46) (83). В рамках анализа принятия решений смертность и время, которое человек проживет живым без иммунодефицита, в модельной стратегии прекращения терапии была аналогичной стратегии прекращения терапии. Для пациентов, которые получали первичную профилактику, стратегия прекращения профилактики приводила к несколько меньшему количеству случаев пневмоцистной пневмонии и меньшему количеству случаев отказа от применения ввиду токсичности (8.6 против 34.5 случаев на 100 человек в течение 10-летнего периода). Сравнимые результаты были аналогичными для пациентов, получавших вторичную профилактику. Обзор обнаружил низкую заболеваемость пневмоцистной пневмонией у лиц, прекращающих как первичную, так и вторичную профилактику после 1.5 лет. (7/3035 [0.23%] при прекращении первичной профилактики и 1/549 [0.18%] при прекращении вторичной профилактики, средняя ежегодная заболеваемость на протяжении 1.5 лет 0.23%; 95% ДИ  = 0.1 – 0.46, отсутствует статистическая гетерогенность между исследованиями). Ни одно из двух РКИ, идентифицированных в этом обзоре, не обнаружило случаев пневмоцистной пневмонии после прекращения профилактики (1 РКИ 587 человек с адекватным ответом на ВААРТ, CD4 более 200 клеток/мкл и вирусной нагрузкой более 5000 копий/мл на протяжении более 3-х месяцев; абсолютный риск пневмоцистной пневмонии или токсоплазмозного энцефалита с медианным временем наблюдения 20 месяцев = 0% вне зависимости от того, продолжалась профилактика или нет) (84). Во втором РКИ, включившем 708 человек получавших ВААРТ, с CD4 более 200 клеток/мкл на протяжении 3-х месяцев, абсолютный риск пневмоцистной пневмонии через 6 месяцев был равен 0% (85).

Токсоплазмоз.

Было два РКИ – первое, которое было включено в систематический обзор, не обнаружило случаев токсоплазмозного энцефалита через 6 месяцев у лиц, прекративших профилактику (смотри пневмоцистную пневмонию выше) (85). Второе РКИ – 302 человека с адекватным ответом на ВААРТ – сравнивало прекращение и продолжение токсоплазмозной профилаткики (86). В среднем после медианного наблюдения в 10 месяцев, не было обнаружено случаев токсоплазмозного энцефалита ни в одной из этих двух групп.

История болезни 4 (продолжение).

Пациент возвращается через 6 месяцев с уровнем CD4, составляющим  400 клеток/мкл и не обнаруживаемой вирусной нагрузкой. Однако после смерти близкого друга становится вскоре очевидным, что у него начался хаотичный стиль жизни, он начинает злоупотреблять наркотическими веществами, и у него возникают проблемы с приемом назначенных препаратов. Он решает не приходить в клинику на протяжении какого-то периода времени, а затем наблюдение за ним теряется. Через 3 года он возвращается с количеством CD4 50 клеток/мкл и увеличенной вирусной нагрузкой. Он периодически приходил в другую клинику и в настоящий момент получает ставудин, диданозин, абакавир, ритонавир и ампренавир. Тестирование вирусной резистентности, фенотипирование вируса и терапевтическое мониторирование лекарственных средств может использоваться для того, чтобы отслеживать терапию в данной ситуации, но ситуация не полностью понятна.

Тестирование на  генотипическую резистентность.

Имеется три РКИ, которые продемонстрировали преимущества тестирования на  генотипическую резистентность совместно с экспертной рекомендацией для пациентов, которые не справляются с ВААРТ. Было исследовано общее количество 326 пациентов, инфицированных ВИЧ, на фоне стабильной ВААРТ с вирусологической недостаточностью. Исходное количество клеток CD4 и РНК ВИЧ-1 в плазме составляло 387 (+-224) х 106  клеток/литр и 4 (+-1) лог, соответственно. Пропорция пациентов с РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл через 24 недели различалась между теми группами, где было проведено генотипирование, и теми, где генотипирования не проводилось (48.5 и 36.2%; Р < 0.05). Факторы, связанные с более высокой вероятностью наличия РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл были: генотипирование ВИЧ (ОR = 1.7; 95% ДИ  = 1.1-2.8, Р = 0.016) и экспертные рекомендации пациентам, которые не справляются с ВААРТ второй линии (ОR = 3.2; 95% ДИ  = 1.2 – 8.3, Р = 0.016) (87).

Для того чтобы сравнить стандартное лечение (контрольная группа N = 43) и лечение в соответствие с обнаруженными резистентными мутациями в генах протеазы и обратной транскриптазы (группа генотипирования, N = 65), в исследование VIRADAPT были включены 108 пациентов. Все пациенты были аналогичными по имеющимся факторам риска, возрасту, полу, предшествующему лечению, количеству клеток CD4 (214/микролитр [CD=14]) и вирусной нагрузке, измеренной при помощи РНК ВИЧ-1 (4.7 лог копий/мл[0.1]). На третьем месяце среднее изменение в РНК ВИЧ-1 составило  –1.04 логов в группе исследования, по сравнению с -0.46 лог в контрольной группе (средние различия 0.58 лог; 95% ДИ = 0.14 – 1.02, Р = 0.01). На шестом месяце различия были –1.15 (0.15 лог копий/мл) и –0.67 (0.19 )лог копий/мл в группе генотипирования и в контрольной группе, соответственно. (средние различия 0.48 лог, Р =0.05). Различия в снижении вирусной нагрузки комбинированные на 3-х месяцах и на 6-ти месяцах были значимыми (Р = 0.015). На 3-ем месяце ВИЧ-1 РНК была ниже уровня обнаружения (200 копий/мл) у 29 (19/55) пациентов в группе генотипирования, против 14% (6/43) в контрольной группе (Р = 0.017). На 6-м месяце значения составляли 32% (21/65) и 14% (6/43) (Р = 0.067) для генотипической группы и для контрольной группы, соответственно. Терапия в основном хорошо переносилась и только 10 пациентов (6 в группе генотипирования, 4 в контрольной группе) потребовали изменения лекарственного режима, связанного с токсическими эффектами лекарственных препаратов (88). При генотипическом тестировании резистентности к антиретровирусным исследованиям, 153 ВИЧ-инфицированных взрослых человека с 3-х кратным или более повышением плазменной РНК ВИЧ-1 на протяжении, по крайней мере, 16 недель комбинированной ВААРТ, были рандомизированы либо в тестирование с определением резистентности, где клиницистам затем предоставлялась интерпретация генотипа и предлагались изменения режима, или в группу, где генотипирования на проводилось и решение о терапии делались без подобных вмешательств. Уровень  РНК ВИЧ-1 и количество клеток CD4 измерялись на 4, 8 и 12 неделях после рандомизации. Первичные конечные точки были изменением в уровне РНК ВИЧ-1 с момента начала до 4 и 8 недели. Среднее исходное количество клеток CD4 составляло 230 х 106 клеток/литр, и медианное значение копий РНК ВИЧ-1 составляло 28085 копий/мл. К моменту начала исследования у 82 пациентов недостаточность терапии была на фоне режимов, содержащих индинавир, у 51 на фоне режимов, содержащих нельфинавир, у11 на ритонавире и у 9 на саквинавире. РНК ВИЧ-1 в среднем на 4 и 8 неделях уменьшилась на 1.19 лога у 78 человек в группе генотипирования и  -0.61 лог у 75 человек в группе без генотипирования (различия между лечением 0.53 лог; 95% ДИ = -0.77 – 0.29; Р = 0.00001). В среднем наилучшие вирусологические ответы наблюдались у пациентов, получающих три или более лекарственных средства, к которым был чувствителен их ВИЧ-1 (89). Однако при интерпретации этих результатов необходима осторожность, поскольку недавняя публикация продемонстрировала различные результаты в «экспертной» интерпретации данных по резистентности (90).

Фенотипирование вируса.

Общее количество в 272 пациента, которые не смогли достигнуть или поддержать вирусологической супресии (РНК ВИЧ-1 в плазме свыше 2000 копий/мл) на фоне предшествующего контакта с двумя или более нуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы и одним ингибитором протеазы, были рандомизированы  на ВААРТ на основании фенотипирования или на стандартное лечение. В этом исследовании был также измерен процент лиц, у которых плазменный РНК ВИЧ-1 достиг уровня менее 400 копий/мл к 16-ти неделям,  изменения в концентрации РНК ВИЧ-1 и количество «активных» (менее чем четырехкратная резистентность) антивирусных препаратов. С использованием анализа по группам рандомизации на 16 неделе большее количество людей имели уровень РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл после проведения фенотипирования, по сравнению со стандартным лечением (Р = 0.036, при анализе по группам рандомизации и Р = 0.079 в том случае, если отсутствие в группе рандомизации означает неадекватное лечение). Анализ по группам рандомизации продемонстрировал, что пациенты в группе фенотипирования имели значительно более высокое медианное снижение уровня РНК ВИЧ-1, по сравнению со стандартным лечением (Р = 0.005 для 400 копий/мл, и Р = 0.049 для  50 копий/мл в качестве пограничного значения). Значительно больше людей в группе фенотипирования лечились двумя или более «активными» антиретровирусными агентами, чем при стандартном подборе терапии (Р = 0003) (91).   

 

Мониторирование лекарственной терапии.

Отсутствуют рандомизированные контролируемые испытания, которые бы предоставили четкие данные, в пользу необходимости терапевтического мониторирования лекарственных средств, но в фармакологической подгруппе исследования   VIRADART оценивалось влияние ингибиторов протеаз за счет изменений концентраций РНК ВИЧ-1 у 81 пациента, которые лечились с помощью терапии, базировавшейся на генотипировании. Линейный регрессионный анализ продемонстрировал значительные взаимоотношения между концентрацией ингибиторов протеазы в плазме и РНК ВИЧ-1. «Субоптимальная» концентрация определялась как, по крайней мере, две концентрации ингибиторов протеазы в плазме менее 2 х IC95 и пациенты были разделены на 4 группы: G1 (субоптимальная/контрольная группа), G2 (оптимальная/контрольная), G3 (субоптимальная/генотип), G4 (оптимальная/генотип). Оптимальные и субоптимальные концентрации были обнаружены у 67.9% (55/81) и у 32.1% (26/81) из пациентов, соответственно. Средние изменения в РНК ВИЧ-1 от базового уровня до шестого месяца составили:

-0.23 +- 0.29 лог копий/мл (G1)

-0.97 +- 0.28 (G2)

-0.68 +- 0.37 (G3)

-1.38 +- 0.20 (G4)

 

Многомерный анализ продемонстрировал, что концентрации ингибиторов протеазы в плазме являются независимыми предикторами изменений РНК ВИЧ-1 (Р = 0.017) (92).

Структурированные перерывы в лечении.

Некоторый интерес был проявлен к структурированным перерывам в лечении, поскольку небольшие группы пациентов с вирусной резисентностью в Берлине и Гарварде, которые прекращали прием антиретровирусных лекарственных средств, демонстрировали увеличение количества CD4. Небольшие исследования показали конфликтующие результаты по суррогатным маркерам, что может быть объяснено длительностью перерывов в лечении (в среднем 8-16 недель) или количеством лекарственных средств, прием которых начинался после их прекращения (так называемые мега или гига ВААРТ (93, 94). Имеется мультинациональное клиническое испытание, которое анализирует возможности по лечению антиретровирусными препаратами (ОРТIМА) у этих, так называемых, пациентах на спасительной терапии. Эта стратегия не рекомендуется за пределами клинических испытаний. Имеются доказательства из большой когорты EUROSIDA, в которой было продемонстрировано, что даже при низкой концентрации CD4 имеются преимущества при отказе от прекращения терапии (95).

Лечение и профилактика оппортунистической инфекции.

История болезни 4 (продолжение).

Пациент принимает решение не продолжать терапию, и он не хочет получать терапию в будущем. Он госпитализируется со спутанным сознанием, лихорадкой и напряженностью шейный мышц. Фундоскопия показывает наличие цитомегаловирусного ретинита,  но отек соска отсутствует. Количество клеток CD4 составляет 10. Вы рассматриваете возможные состояния, для развития которых у него есть риск, и думаете, как наилучшим образом его вести.

 

Таблица 11.1 указывает на обычные патогены, которые связаны с количеством CD4.

 

Криптококковый менингит следует исключить с помощью проведения пункции спинного мозга и окраски цереброспинальной жидкости индиго.

 

История болезни 4 (продолжение).

Давление при цереброспинальной пункции 30 мм. Цереброспинальная жидкость и CSF положительна на наличие криптококка с количеством лейкоцитов 115, в основном в виде лимфоцитов. Белок цереброспинальной жидкости 2.4 г/дл (диапазон 1.6 г/дл) и глюкоза 0.6 ммол/л. Пациенту поставлен диагноз криптококкового менингита.

 

Таблица 11.1 Патогены, связанные с количеством CD4.

Количество CD4

 Инфекции

Неинфекционные осложнения

Более 500

Острый ВИЧ синдром, кандидозный ванинит

Прогрессивная генерализованная лимфаденопатия, полимиозит, асептический менингит, синдром Гиллена-Баре

200 –500

Пневмококковые и другие бактериальные пневмонии, легочный туберкулез, саркома Капоши, герпес зостер, оральный кандидоз, самоограничивающийся криптоспоридоз, лейкоплакия полости рта

Карцинома in situ, рак шейки матки, интерстециальный лимфоцетарный пневмонит, множественный мононеврит, анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Менее 200

Пневмоцистная пневмония, кандидозный эзофагит, хроническая инфекция вирусом простого герпеса, токсоплазмоз, криптоккакоз, диссиминированный токсоплазмоз, диссеминированный кокцизиомикоз, хронический криптоспоридоз, прогрессивная мультифокальная лейкоэцефалопатия, микроспоридоз, милиарный внелегочный туберкулез

Потеря массы тела, В-клеточная лимфома, кардиомиопатия, периферическая нейропатия, ассоциированная с ВИЧ деменция, лимфома центральной нервной системы, нефропатия, ассоциированная с ВИЧ

Менее 50

 Цитомегаловирусная инфекция, диссеминированная инфекция комплекса Mycobacterium avium

 

 

Таблица из книги Bartlett JG, Johns Hopkins Hospital 2002 Guide to Medical Care of Patients with HIV infection. Philadelphia: Lippincott Williams & Williams, 2002

Лечение криптококкового менингита.

Амфотерицин.

В двойном слепом мультицентровом исследовании пациенты с первым эпизодом криптококкового менингита, связанного со СПИДом, были случайно разделены на группу лечения с более высокой дозой амфотерицина В (0.7 мг/кг в день) с или без флюцитозина (100 мг/кг в день) на протяжении двух недель (первый этап), за которым следовало лечение на протяжении 8 недель итраконазолом (400 мг в день) или флюконазолом (400 мг в день) (второй этап). Лечение рассматривалось, как успешное, если посев цереброспинальной жидкости был отрицательным на 2 или 10 неделе, или если пациент оставался клинически стабильным на 2 неделе, и у него исчезали симптомы на 10 неделе. На 2 неделе посевы цереброспинальной жидкости были отрицательными у 60% из 202 пациентов, получавших амфотерицин В плюс флюцитозин, и у 51% из 179, получавших только амфотерицин (Р = 0.06). Повышенное внутричерепное давление было связано со смертью у 13 из 14 пациентов на первом этапе терапии. Клинические исходы значимо не различались между двумя группами: 72% из 151 пациента, получавшего флюконазол, и 60% из 155, получавших итраконазол, на 10-й неделе имели отрицательные посевы цереброспинальной жидкости (95% ДИ для различий в процентах, - 100 - 21). Процент пациентов, у которых удалось добиться клинического ответа, был аналогичен, как при приеме флюконазола (68%), так и при приеме итраконазола (70%). Общая смертность составила 5.5% первые две недели и 3.9% на протяжении последующих 8 недель, но между группами значимых различий не было. При мультивариантном анализе дополнения флюцитозина во время начальных двух недель и лечение флюконазолом на протяжении последующих 8 недель, были независимо связаны со стерилизацией цереброспинальной жидкости. Как результат, стандартные рекомендации по лечению крептококкового менингита в настоящее время рекомендуют: 2 недели применение амфотерицина В в дозе 0.7 мг/кг в день (с флюцитозином), за которыми следует назначение флюконазола в дозе 400 мг в день на протяжении еще 8 недель (96).

Имеется еще одно прямое сравнение между амфотерицином В деоксихолатом (0.7 мг/кг в день) и липосомальным амфотерицином (АмБисом) (4 мг/кг в день) у 27 пациентов, продемонстрировавшее, что терапия АмБисом приводила к тому, что посев цереброспинальной жидкости становился отрицательным в течение 7 дней у 6 из 15 пациентов, против 1 из 12, получавших амфотерицин В (Р = 0.09). В течение 14 дней   у 10 из 15 пациентов на АмБисоме, против 1 из 9 пациентов на амфотерицине В (Р = 0.01), и в течение 21 дня у 11 из 15 пациентов на АмБисоме, против 3 из 8 на амфотерицине В (Р = 0.19). (97). Липосомальный амфотерицин был менее нефротоксичен и это было подтверждено и в других исследованиях на ВИЧ-положительных пациентах (98).

Азолы.

Флюконазол использовался для лечения с более хорошими исходами, чем в исторических когортах (20% выживаемость) при использовании следующих доз: либо 400 мг ежедневно с флюцитозином (75% выживаемость на протяжении 10 недель, N = 32) (99), более высокие дозы, такие как 800 мг в качестве монотерапии (38% выживаемость на протяжении 4.5 месяцев, N = 8) (100), или внутривенно 800-1000 мг (82% выживаемость на протяжении 10 недель, N= 14) (101). В самом большом сравнительном исследовании 194 пациентов, где 131 получали флюконазол и 63 получили амфотерицин В (192). Лечение было успешным и 25 и 63 пациентов на амфотерицине В (40%; 95% ДИ = 26 – 53) и у 44 из 131 пациентов на флюконазоле (34%; 95% ДИ = 25 –42%, Р = 0.40). Не было достоверных различий между группами в общей смертности в результате криптококкоза (амфотерицин против флюконазола 9 из 63 [4%] против 24 из 131 [8%], Р = 0.48. Однако смертность в течение первых двух недель терапии была выше в группе флюконазола 15% против 8%, Р = 0.25. Идеальная продолжительность времени до первого отрицательного посева цереброспинальной жидкости составляло 42 дня ( 95% ДИ = 28 - 71) в группе амфотерицина В и 64 дня (95% ДИ = 53 - 67) в группе флюконазола (Р = 0.25). Многомерный анализ идентифицировал, что аномальный психический статус (заторможенность,  подавленность) являются наиболее важными предиктивными факторами смерти во время терапии (Р < 0.0001) (102).

В Африке 30 пациентов были рандомизированы на получение комбинационной терапии с флюконазолом  (200 мг один раз в день на протяжении двух месяцев) и флюцитозина (150 мг в день на протяжении первых двух недель), а 28 получали только флюконазол.  В обеих группах пациенты, которые прожили два месяца, продолжали принимать флюконазол в качестве поддерживающей терапии в дозе 200 мг три раза в неделю на протяжении четырех месяцев. Комбинационная терапия предотвращала смерть в течение двух недель и значимо увеличивала выживаемость среди пациентов (32%) через 6 месяцев, по сравнению с той, которая была у пациентов, которые получали монотерапию (12%) (Р = 0.022) (103).

Пероральный прием итраконазола (200 мг дважды в день) на протяжении 6 недель был менее эффективен, по сравнению с приемом амфотерицина В (0.3 мг/кг в день) в сочетании с флюцитозином (150 мг/кг в день) у 28 пациентов (104).

Важность контроля повышенного внутричерепного давления, связанного с криптококковым менингитом, за счет повторных пункций спинного мозга или дренажа цереброспинальной жидкости было подтверждено в исследовании ван дер Хоста при ретроспективном анализе 221 пациентов (96). После получения противогрибковой терапии,  пациенты, у которых давление цереброспинальной жидкости уменьшалось на более чем 10 мм или не изменялось, более часто   имели клинический ответ, по сравнению с теми, у кого давление выросло более чем на 10 мм (Р < 0.001). Пациенты с давлением при первой пункции менее 250 мм водного столба имели более высокую краткосрочную выживаемость, по сравнению с теми, у кого имелось более высокое давление (105). Это было подтверждено в небольшом проспективном исследовании 10 пациентов с повышенным внутричерепным давлением, которых лечили дренажом цереброспинальной жидкости (106).

Профилактика грибковых инфекций.

Флюконазол в сравнении с плацебо.

Одно РКИ (323 женщины с уровнем CD4 менее 300/мкл) обнаружило, что флюконазол по сравнению с плацебо значительно уменьшал частоту кандидозов (44% против 58% у тех, кто имел хотя бы один эпизод кандидоза; RR 0.56; 95% ДИ = 10.41 – 0.77) (107).

Итраконазол в сравнении с плацебо.

Одно РКИ (95 лиц с далеко  зашедшей ВИЧ-инфекцией) обнаружило, что итраконазол уменьшал заболеваемость инвазивной грибковой инфекцией (6 против 19; Р = 0.0007) (108). В этом исследовании не было обнаружено значительного эффекта на возникновение рецидивирующего или рефракторного кандидоза.

Флюконазол в высокой дозе в сравнении с флюконазолом в низкой дозе.

Одно РКИ (636 человек) сравнивало флюконазол в дозе 200 мг ежедневно с дозой в 400 мг один раз в неделю и не обнаружило различий в частоте инвазивных  грибковых инфекций на протяжении 74 недель (8% против 6%, абсолютное снижение риска 2.2% ; 95% ДИ = -1% - 6%). Однако заболеваемость кандидозом была в два раза более частой у людей, которые принимали дозу один раз в неделю (109).

Флюконазол в сравнении с клотримазолом.

Одно РКИ выявило, что флюконазол уменьшает заболеваемость инвазивными грибковыми заболеваниями и кандидозной инфекцией кожи и слизистых, по сравнению в клотримазолом (4% против 11%, относительный риск 3.3; 95% ДИ = 1.5 – 7.6) (110). Ни одно из описанных выше РКИ не нашло каких бы то ни было различий по смертности.

Итраконазол по сравнению с плацебо.

Одно РКИ (44 человека с ВИЧ-инфекцией и кандидозом, которых лечили итраконазолом в дозе 200 мг на протяжении 4 недель перед рандомизацией) оценивало профилактику итраконазолом по сравнению с плацебо не протяжении 24 недель. Оно выявило, что итраконазол уменьшал количество людей, у которых возник рецидив (5/24 [21%]) на итраконазоле против 14/20 [70%] на плацебо; (абсолютное снижение риска 49%; 95% ДИ = 19 – 64;  количество людей, которых необходимо лечить 2; 95% ДИ = 2 – 5) и увеличивало временной интервал между возникающими рецидивами (медианное время до рецидива: итраконазол 8 недель, против плацебо – 10.4 недели, Р = 0.001). (111).

Комплекс Mycobacterium avium

Лечение.

ВИЧ-положительные пациенты (N = 246) с диссеминированной инфекцией Mycobacterium avium (МАС) получали либо азитромицин 250 мг каждый день, азитромицин 600 мг каждый день или кларитромицин 500 мг 2 раза в день; каждый из препаратов принимался в комбинации с этамбутолом  на протяжении 24 недель. Прием 250 мг азитромицина было прекращен после того, как внутренний анализ продемонстрировал более низкую частоту вылечивания бактериемии на фоне этого режима. Через 24 недели терапии вероятность для пациента получения двух последовательных отрицательных посевов (46% против 56%, Р = 0.24) или одного отрицательного посева (59% против 61%, Р = 0.8) было аналогичным для азитромицина в дозе 600 мг (N = 68) и кларитромицина (N = 57), соответственно. Вероятность рецидива составляла 39% против 27% (Р = 0.21) на азитромицине, по сравнению с кларитромицином. Из шести пациентов, у которых возник рецидив, ни один из тех, кто был рандомизирован на получение азитромицина, не имел изолятов, резистентных к макролидам, по сравнению с двумя из трех пациентов, которые были рандомизированы на прием кларитромицина. Смертность была аналогичной у пациентов в каждой из групп исследования (69% против 63%; относительный риск [95% ДИ] 1.1 [0.7, 1.7]) (114).

Пациенты со СПИДом и диссеминированной инфекцией Mycobacterium avium (N = 85) были рандомизированы на получение режима, состоящего из трех лекарственных средств и включавших кларитромицин, рифабутин или клофазимин и этамбутол.  В этом исследовании сравнивались две дозы кларитромицина - 500 мг и 1000 мг два раза в день. Совет по мониторированию данных и безопасности рекомендовал прекратить сравнивать дозировку кларитромицина и прекратить применение рифабутина по сравнению с клофазимином. После среднего времени наблюдения 4.5 месяца 10 (22%) из 45 пациентов, получавших кларитромицин в дозе 500 мг два раза в день, умерли (70 смертей на 100 человеко-лет наблюдения), по сравнению с 17 (43%) из 40 пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг два раза в день (158 смертей на 100 человеко-лет наблюдения) (RR = 2.43; 95% ДИ = 1.11 – 5.43; Р = 0.02). Через 10.4 месяца 20 (49%) из 41 пациента, получавших рифабутин, умерли (81 смерть на 100 человеко-лет наблюдения), по сравнению с 23 (52%) из 44 пациентов, получавших клофазимин (94 смерти на 100 человеко-лет наблюдения) (RR = 1.20; 95% ДИ = 0.65 – 2.19, Р = 56). Бактериологические исходы были аналогичными среди групп воздействия. При лечении инфекции Mycobacterium avium у пациентов со СПИДом максимальная доза кларитромицина должна составлять 500 мг два раза в день (115).

Эффект двух режимов лечения бактериемии, вызванной Mycobacterium avium, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также на симптомы и исходы для здоровья оценивались в дополнительном исследовании рандомизированного контролируемого открытого испытания. Исследования проводилось в 24 клиниках для лечения ВИЧ-пациентов в 16 разных городах. У пациентов была ВИЧ-инфекция и бактериемия, вызванная Mycobacterium avium, и они получали либо рифампин в дозе 600 мг совместно с этамбутолом (15 мг/кг ежедневно) и клафазимином (100 мг ежедневно) плюс ципрофлоксин (750 мг два раза в день) (четырех-лекарственный режим) или рифабутин 600 мг ежедневно (в добавление к 300 мг ежедневно в середине исследования) плюс этамбутол 15 мг/кг плюс кларитромицин 1000 мг два раза в день (режим с тремя лекарственными средствами). Первичными исходами для здоровья, которые измерялись, были изменения по субшкале симптомов, опрос по медицинским исходам при ВИЧ, которые были специально адаптированы для изучения МАС. Пациенты, получавшие трех-лекарственный режим, имели более хорошие исходы по шкале симптомов на 16 неделе (Р = 0.06) со статистически значимыми различиями, проявлявшимися в частоте возникновения ночных потов, а также лихорадки и озноба.

Были также оценены изменения по другим субшкалам этого опросника и по шкале Карновского. Процент пациентов, у которых улучшились симптомы по сравнению с исходными, составил: 55% на режиме из трех лекарственных средств и 40% на режиме из четырех лекарственных средств. Пациенты на режиме из трех лекарственных средств также имели более хорошее значение шкалы Карновского через 16 недель (Р < 0.001), лучшие исходы для социального функционирования, психического здоровья, энергичности, дистресса, связанного со здоровьем и когнитивной функции на основании опросника медицинских исходов. Режим назначения трех лекарственных средств превосходил режим четырех лекарственных средств и с точки зрения воздействия на симптомы, связанные с инфекцией Mycobacterium avium, функциональные статус и другие аспекты состояния здоровья (116).

Профилактика.

Проспективные когортные исследования выявили, что риск диссеминированного заболевания МАС значимо увеличивается с понижением концентрации CD4, но становится статистически значимым только тогда, когда CD4 снижается менее 50 клеток/мкл (81). Азитромицин  и кларитромицин уменьшают вероятность развития инфекции Mycobacterium avium в большей степени, чем плацебо.

 

Азитромицин.

Одно РКИ (174 человека со СПИД и количеством клеток CD4 менее 100 на мкл) выявило, что прием азитромицина один раз в неделю уменьшает инфекцию МАС больше, чем плацебо (11% против 25%, Р = 0.04). Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта возникли с большей вероятностью в группе, получавшей азитромицин по сравнению с группой плацебо (71/90[79%]против 25/91[28%] количество людей, которых надо лечить, чтобы получить негативный результат 2), но они редко были достаточно тяжелыми для того, чтобы прекратить применение препарата (8% против 2% при этих двух режимах, Р = 0.14) (117).

 

Кларитромицин.

Имеется один систематический обзор (год поиска 1997), посвященный профилактике и лечению МАС-инфекции (118). Он идентифицировал одно РКИ (682 человека с далеко зашедшим СПИДом), которое выявило, что кларитромицин по сравнению с плацебо значительно уменьшает частоту возникновения МАС-инфекции (6% против 16%, относительный риск = 0.31; 95% ДИ = 0.18 – 0.53). Он не обнаружил значимых различий в смертности (32% против 41%, относительный риск = 0.75, Р = 0.026) (119). Побочные эффекты, которые приводили к прекращению лечения, несколько чаще встречались у людей, принимающих кларитромицин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (8% против 6%, Р = 0.45). У большего количества людей, которые принимали кларитромицин, менялся вкус (11% против 2%) или возникали жалобы на прямую кишку (8% против 3%) (117).

 

Кларитромицин плюс рифабутин.

Мы не обнаружили ни одного систематического обзора и только одно РКИ (1178 человек со СПИДом), которое изучало рифабутин, кларитромицин и третью группу - кларитромицин с рифабутином. (120). Оно выявило, что риск МАС- инфекции значимо уменьшался в группе, в которой была монотерапия кларитромицином (относительное снижение риска 44% для кларитромицина по сравнению с рифабутином, Р = 0.005), и в комбинированной группе по сравнению с монотерапией рифабутином (относительный риск 57% для комбинационной группы по сравнению с рифабутином, Р = 0.003). Не было различий в риске развития МАС- инфекции между группой комбинированной терапии и  при применении монотерапии кларитромицином (Р = 0.36).

 

Азитромицин с рифабутином.

Одно РКИ (693 человека) выявило, что комбинация азитромицина с рифабутином, по сравнению с монотерапией азитромицином, значительно уменьшает заболеваемость МАС в течение одного года (15.3% на фоне рифабутина по сравнению с 7.6% на фоне азитромицина и по сравнению с 2.8% комбинированной терапии рифабутином с азитромицином, Р = 0.008 для рифабутина по сравнению с азитромицином, Р = 0.03 при сравнении комбинированной терапии по сравнению с монотерапией азитромицином). Ограничивающая дозу токсичность с более высокой вероятностью возникала на фоне азитромицина в комбинации с рифабутином, по сравнению с монотерапией азитромицином (относительный риск = 1.67, Р = 0.03). (78)

В другом РКИ побочные эффекты возникли у 31% людей, получавших комбинацию кларитромицина и рифабутина, по сравнению с теми, кто получал монотерапию кларитромицином и 18% на монотерапии рифабутином  (Р < 0.001). (118). Увеит возник у 42 человек: 33 находились на комбинированной терапии кларитромицина с рифабутином, 7 находились на монотерапии рифабутином и 2 на монотерапии кларитромицином. Эти данные подтверждены обзором 54 человек, у которых был увеит, связанный с рифабутином, и в этом обзоре было найдено, что увеит являлся доза-зависимым и возникал в диапазоне от двух недель до 7 месяцев после начала терапии рифабутином, причем чаще возникал у людей, принимающих рифабутин в комбинации с кларитромицином. У большинства людей увеит проходил через 1 – 2 месяца после прекращения приема рифабутина (121).

 

Другие комбинации.

Имеется четыре РКИ. Первое РКИ (95 человек) обнаружило, что комбинация кларитромицина (1000 мг ежедневно), клофазимина и  этамбутола связана со значительно меньшим количеством рецидивов МАС-инфекции, по сравнению с комбинацией кларитромицина с клофазимином без назначения этамбутола (68% рецидивов при режиме трех лекарственных препаратов, по сравнению с 12% при назначении двух лекарственных средств через 36 недель (Р = 0.004) (122).

Второе РКИ (106 человек) выявило, что добавление клофазимина к кларитромицину и этамбутолу не улучшало клинических исходов, но было связано с более высокой смертностью при назначении клофазимина (62% на фоне клофазимина по сравнению с 38% без клофазимина, Р = 0.012). (123)

Третье РКИ (144 человека) выявило, что комбинация кларитромицина, рифабутина, этамбутола уменьшает частоту МАС по сравнению кларитромицином плюс клофазимин (124).

Четвертое РКИ (198 человек) не обнаружило значимых различий в выживаемости между людьми, которые принимают кларитромицин в сочетании с этамбутолом, и людьми, которые принимают кларитромицин в сочетании с этамбутолом и рифабутином (125).

Одно РКИ (85 человек), сравнивавшее кларитромицин в дозе 500 мг два раза в день, по сравнению с 1000 мг два раза в день, выявило, что после медианного времени наблюдения в 4 месяца, больше людей умерло на фоне приема более высокой дозы (17/40 [43%] на фоне 1000 мг два раза в день, по сравнению с 10/45[22%] на фоне 500 мг два раза в день, относительное увеличение риска 20%; 95% ДИ = 0.3 – 33, количество людей, которых необходимо лечить для того, чтобы нанести вред – 5; 95% ДИ = 3 - 470). (115). Аналогичные различия были выявлены и в другом РКИ (154 человека) (126). Комбинация лекарственных средств может приводить к увеличенной токсичности. Нейропатия зрительного нерва может возникать на фоне приема этамбутола, но это не было описано в РКИ у людей с ВИЧ, где доза и симптомы внимательно мониторировались.

Прекращение профилактики.

У 643 пациентов, инфицированных ВИЧ-1 с предшествующим количеством клеток CD4 менее 50/мкл, и увеличением более чем на 10 клеток на мкл на высокоэффективной антиретровирусной терапии, прием азитромицина 1200 мг один раз в неделю  или плацебо (N = 321 или плацебо N = 322). На протяжении медианного времени наблюдения 16 месяцев было выявено 2 случая МАС-инфекции среди 321 пациента, отнесенного в группу плацебо (заболеваемость 0.5 случаев на а 100 человеко-лет наблюдения; 95% ДИ = 0.06 – 1.83 на 100 человеко-лет наблюдения). По сравнению с отсутствием случаев у 322 пациентов на азитромицине; 95% ДИ = 0.092 случая на 100 человеко-лет наблюдения), что приводит к различию в 0.5 случаев на 100 человеко-лет наблюдения; 95% ДИ = -0.20 –1.21 случая на 100 человеко-лет наблюдения) для плацебо по сравнению с азитромицином. Оба случая были атипичны, поскольку инфекция МАС локализовалась в позвонках. Пациенты, получавшие азитромицин, с большей вероятностью, чем те, кто получал плацебо, прекращали терапию ввиду побочных эффектов (8% по сравнению с 2%, относительный риск 0.24; 95% ДИ = 0.1 – 0.57) (127).

Второе РКИ (520 человек без предшествующего инфицирования МАС с количеством клеток CD4 менее 100/мкл на фоне ВААРТ) сравнивало азитромицин с плацебо. Не было случая подтвержденной инфекции МАС в обеих группах на протяжении медианного времени наблюдения 12 месяцев (128). В обоих РКИ побочные эффекты, приводившие к прекращению терапии, возникали чаще на азитромицине, по сравнению с плацебо (7% против 1%, Р= 0.002: 8% против 2%, Р < 0.001).

Выводы.

РКИ вывели, что кларитромицин  и этамбутол с рифабутином или без рифабутина уменьшают заболеваемость МАС- инфекцией. Клофазимин и высоко-дозовый кларитромицин связаны с увеличенной смертностью. Как монотерапия, кларитромицин в сочетании с рифабутином уменьшают частоту возникновения МАС- инфекции, по сравнению с монотерапией рифабутином. Азитромицин в сочетании с рифабутином уменьшают вероятность развития МАС- инфекции, по сравнению с монотерапией азитромицином, но подобная терапия связана с большим количеством побочных эффктов.

Лечение цитомегаловирусной инфекции.

Ганцикловир и фоскарнет являются основными лекарственными препаратами, применяемыми для лечения цитомегаловирусной инфекции. (129) Недавно было проведено исследование, которое сравнивало эффекты перорального применения вальганцикловира с внутривенным применением ганцикловира в качестве начальной терапии во вновь диагностированных случаях цитомегаловирусного ретинита у 160 пациентов со СПИДом. Первичной конечной точкой была, фотографически определяемая, прогрессия цитомегаловирусного ретинита на протяжении 4 недель после начала лечения. Вторичной конечной точкой было достижение проспективно определенного удовлетворительного ответа на индукционную терапию, и время до прогрессирования цитомегаловирусного ретинита. Через 4 недели все пациенты, получали вальганцикловир в качестве поддерживающей терапии. 80 пациентов были случайным образом разделены на группы воздействия. Из пациентов, которые могли быть оценены 7 из 71, которые получали ганцикловир внутривенно (10%) и 7 из 71, получавших пероральный вальганцикловир (9.9%) имели прогрессирование цитомегаловирусного ретинита в течение первых четырех недель (различия в проценте 0.1; 95% ДИ = -9.7 – 10.0); 47 из 61 пациента (77%), которые получали внутривенный ганцикловир, и 46 из 64 (71.9%), получавших вальганцикловир, имели удовлетворительный ответ на индуцирующую терапию (различия в процентах 5.2; 95% ДИ = -20.4 – 10.1). Медианное время до прогрессирования ретинита было 125 дней в группе, получавшей внутривенный ганцикловир, и 160 дней в группе, получавшей оральный вальганцикловир. Частота и тяжесть побочных эффектов была аналогичной в двух группах лечения (130).

Профилактика цитомегаловирусной инфекции.

Ганцикловир

Одно РКИ (725 человек с медианным значением CD4 22/мкл) выявило, что пероральный ганцикловир в два раза уменьшал заболеваемость цитомегаловирусной инфекцией, по сравнению с плацебо (частота возникновения заболевания 16% против 30%, Р = 0.001). 25% людей, у которых не развивалась цитомегаловирусная инфекция, страдали тяжелой нейтропенией ( затем им пришлось лечиться  гранулоцитарным макрофагальным колонии-стимулирующим фактором (GM-CSF)) (131). Второе РКИ (994 ВИЧ-1 инфицированный пациент с CD4 менее 100/мкл и серопозитивностью по цитомегаловирусу) не обнаружило различий в частоте цитомегаловирусной инфекции у людей, перорально принимающих ганцикловир, по сравнению с плацебо (частота возникновения заболевания 13.1 против 5.6 на 100 человеко-лет наблюдения, относительный риск 0.92; 95% ДИ = 0.56 – 1.27) (132). Ни одно из РКИ не выявило серьезных различий в общей смертности.

 

Ацикловир.

Имеется один систематический обзор индивидуальных данных пациентов (восемь РКИ) у людей с асиптоматической ВИЧ-инфекцией и СПИДом (133). Оно не обнаружило различий в защите против цитомегаловирусной инфекции между ацикловиром, по сравнению с отсутствием лечения или плацебо. Однако ацикловир значительно уменьшал общую смертность (RR = 0.81; Р = 0.04), а также инфекцию вирусом простого герпеса и вирусом герпеса зостер (zoster) (P < 0.001 для обеих инфекций). Одно РКИ (1227 лиц положительных по цитомегаловирусу с количеством клеток CD4 менее 100/мкл) сравнивало валацикловир, высоко-дозовый ацикловир и низко-дозовый ацикловир. Оно выявило увеличенную смертность в группе валацикловира, которая не достигала статистической значимости (Р = 0.06), и частоту прекращения приема на протяжении одного года в 51% для валацикловира, 46% для высоко-дозового ацикловира и 41% на фоне низко-дозового ацикловира (134). Частота цитомегаловирусной инфекции была ниже в группе валацикловира, чем в группе, чем в группе ацикловира.  (12% против 18%, Р = 0.03).

 

Прекращение профилактики цитомегаловирусной инфекции.

Отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования или обзоры. Было описано несколько небольших серий случаев (135-143). Исследование с наиболее длительным наблюдением (среднее время наблюдения 20.4 месяца) не выявило рецидивов у 41 человека, прекративших поддерживающую терапию (135). Однако другое исследование со средним наблюдением 14.5 месяца обнаружило 5 (29%) рецидивов из 17 участников, которые перестали принимать поддерживающую терапию. Все рецидивы возникли у них после того, как количество клеток CD4 снова снизилось менее 50 на мкл (8 дней /10 месяцев после этого события) (138). В одной серии наблюдений 12/14 участников (86%) имели данные о ретините, связанном с деятельностью иммунной системы, даже перед тем, как они начали прекращать прием профилактических препаратов (137). Ухудшение течения увеита было связано со значительным нарушением потери зрения (более трех линий) у 3 участников. Сложно проводить РКИ с адекватным объемом выборки для того, чтобы исключить умеренные различия в частоте рецидивов. Обсервационные данные позволяют предположить, что отказ от поддерживающей терапии, направленной на борьбу с цитомегаловирусной инфекцией, может рассматриваться у отдельных пациентов, у которых цитомегаловирусная инфекция находится в стадии ремиссии, и количество клеток CD4 превышает 100 на мкл, а репликация ВИЧ подавлена. Мы не обнаружили четких доказательств того, насколько необходимо определять вирусную нагрузку цитомегаловирсуом для того, чтобы принимать решение о необходимости прекращения или продолжения поддерживающей терапии. Одна небольшая серия случаев выявила, что рецидивы связаны с уменьшением количества клеток CD4. Однако мы не нашли рандомизированных или других надежных доказательств того, что поддерживающая терапия антицитомегаловирусными препаратами должна быть восстановлена.

Другие заболевания, связанные со СПИДом.

Не-Ходжкинская лимфома.

Пациенты с лимфомой /лейкемией ассоциированной со СПИДом, исторически имели плохой прогноз и чаще лечились терапией с низкой интенсивностью. Имеется одно РКИ, сравнивающее терапию уменьшенной интенсивности со стандартной дозировкой: 198 серо-позитивных пациентов с ранее не леченной агрессивной не-Ходжкинской лимфомой, были случайным образом разделены на группу, получавшую стандартную терапию со стандартной дозой метотрексата, блеомицина, доксорубицина, циклофосфамида, винктистина и дексаметазона (m-DACOD) вместе с гранулоцитарным макрофагальным колонии-стимулирующим фактором (GM-CSF) (N =94) или уменьшенную дозу m-DACOD с GM-CSF, применявшимся только по показаниям (N =98) (144). Полный клинический ответ был получен у 39 из 94 пациентов, которые были отнесены в группу терапии низкой дозы (41%), и у 42 из 81 пациента, отнесенных в группу стандартной терапии стандартной дозой (52%, Р = 0.56). Не было выявлено значимых различий в общей выживаемости или в выживаемости до рецидива заболевания. Медианное время выживаемости составляло 35 недель для пациентов, получавших низко-дозовую терапию и 31 неделя для тех, кто получал терапию стандартной дозой (относительный риск для смерти в группе стандартной дозы = 1.17; 95% ДИ = 0.84 – 1.63, Р = 0.25). Токсические эффекты химиотерапии третьей степени или более тяжелые возникли у 65 из 94 пациентов на терапии в стандартной дозе (70%) и у 50 из 98 пациентов на терапии низкой дозой лекарственных средств (51%, Р = 0.008). Различия были связаны с гематологической токсичностью. Эффект ВААРТ на лечение необходимо еще устанавливать, но результаты кажутся достаточно многообещающими.

Деменция, связанная со СПИДом.

История болезни 4 (продолжение).

Состояние пациента улучшается на фоне приема амфотерицина, и он выписывается домой, принимая пероральный флюконазол. Однако через 3 месяца он снова появляется в связи с увеличивающейся спутанностью сознания. Компьютерная томография не показывает никаких фокальных поражений, а цереброспинальная жидкость, полученная в результате спинномозговой пункции, не демонстрирует наличия криптококковой инфекции, лейкоциты в ней отсутствуют. Вы анализируете причины спутанности сознания в далеко зашедшей стадии ВИЧ-инфекции.

 

Мета-анализ 2411 пациентов в исследованиях ACTG116А, ACTG116В/117, ACTG175, BMSO10 и CTN002 на протяжении 15 месяцев наблюдения выявил 21 задокументированный случай деменции, ассоциированной со СПИДом. Частота возникновения на 100 человеко-лет наблюдения составляла 0.6, 0.65 и 0.44 для зидовудина, высоко-дозовой терапии диданозином и просто терапии диданозином, соответственно. Не было значимых различий в риске развития деменции, связанной со СПИДом, в группах лечения (зидовудин против высоко-дозового диданозина: Р = 0.30: зидовудин против диданозина: Р = 0.97, диданозин против высоко-дозового диданозина: Р = 0.41) (145).

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия поражает примерно 4% пациентов со СПИДом, а выживаемость после постановки диагноза мультифокальной лейкоэнцефалопатии составляет примерно только три недели. Определение в крови вируса JC при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) имеет плохое положительное предиктивное значение (16%), но хорошую негативную предиктивную оценку (96% для развития прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии). Однако в одном исследовании  цереброспинальной жидкости ПЦР имело чувствительность и специфичность 100% и 90%, соответственно (147).

 В обсервационном исследовании не было выявлено никакой пользы от применения цидофовира (148), и, применявшегося внутривенно цитарабина (149). Небольшое обсервационное исследование 27 пациентов выявило, что использование цидофовира независимо связано с уменьшенным риском смерти (относительный риск 0.21; 95% ДИ = 0.07 – 0.65, Р = 0.005) (150).

История болезни 4 (продолжение).

Образцы цереброспинальной жидкости отсылаются для проведения полимеразной цепной реакции на выявление вируса JC, и она оказывается положительной. ЯМР-сканирование демонстрирует типичные изменения, характерные для прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Биопсия лимфатических узлов не выявляет никаких данных за наличие лимфомы или наличия Mycobacterium avium-intracellulare. Состояние пациента ухудшается и через два месяца он умирает в хосписе.

 

Литература.

1 Hecht FM, Busch MP, Rawal B et a/. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002:16:1119-29.

2. Rosenberg ES, Altfeld M, Poon SH et al. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature 2000;407:523-6.

3. Markowitz M, Vesanen M, Tenner-Racz K et al. The effect of commencing combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication and antiviral immune responses. J Infect Dis 1999;179:527-37.

4. Kinloch-De Loes S, Hirschel BJ, Hoen B et al. A controlled trial of zidovudine in primary human immunodeficiency virus infection. NEnglJMed 1995;333:408-13.

5. Derbyshire J, Foulkes M, Peto R et al. Immediate versus deferred zidovudine (AZT) in asymptomatic or mildly symptomatic HIV infected adults (Cochrane review). In: Cochrane Collaboration. Cochrane Library. Issue 3. Oxford: Update Software, 2002.

6. loannidis JP, Cappellen JC, Lau J et al. Early or deferred zidovudine therapy in HIV-infected patients without an AIDS-defining illness. Ann Intern Med 1995;122:856-66.

7. Mellors JW, Munoz A, Giorgi JV et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997;126:946-54

8. Egger M, May M, Chene G et al. Prognosis of HIV-1- infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet 2002;360:119-29.

9. British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. HIV Med 2001;2:276-313.

10. Guidelines for using antiretroviral agents among HIV- infected adults and adolescents. Recommendations of the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV. MMWR Recomm Rep 2002;51(RR-7):1-55.

11. Dye C, Scheele S, Dolin P, Pathania V, Raviglione MC. Consensus statement. Global burden of TB: estimated incidence, prevalence, and mortality by country. WHO Global Surveillance and Monitoring Project. JAMA 1999;282:677-86.

12. UNAIDS, Report on the Global HIV/AIDS Epidemic 2002. In: XIV International conference on AIDS. Barcelona, 2002.

13. Cohen R, Muzaffar S, Capellan J, Azar H, Chinikamwala M. The validity of classic symptoms and chest radiographic configuration in predicting pulmonary TB Chest 1996;109:420-3.

14. Long R, Scalcini M, Manfreda J, Jean-Baptiste M, Hershfield E. The impact of HIV on the usefulness of sputum smears for the diagnosis of TB. Am J Public Health 1991;81:1326-8.

15. Parry CM, Kamoto O, Harries AD et al. The use of sputum induction for establishing a diagnosis in patients with suspected pulmonary TB in Malawi. Tuber Lung Dis 1995;76:72-6.

16. Bruchfeld J, Aderaye G, Palme IB, Bjorvatn B, Kallenius G, Lindquist L. Sputum concentration improves diagnosis of TB in a setting with a high prevalence of HIV. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94:677-80.

17. Perriens JH, St Louis ME, Mukadi YB et al. Pulmonary tuberculosis in HIV-infected patients in Zaire. A controlled trial of treatment for either 6 or 12 months. N Engl J Med 1995;332:779-84.

18. Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1989;320:545-50.

19. Wilkinson D. Drugs for preventing tuberculosis in HIV infected persons. In: Cochrane Collaboration Cochrane Library. Oxford: Update Software, 1999.

20. Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH et al. Isoniazid prophylaxis for tuberculosis in HIV infection: a meta analysis of randomized controlled trials. AIDS 1999;13:501-7.

21. Kaplan JE, Hanson D, Dworkin M et al. Epidemiology of human immunodeficiency virus-associated opportunistic infections in the United States in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2000;30(Suppl. 1):S5-14.

22. Kovacs JA, Hiemenz JW, Macher AM et al. Pneumocystis carinii pneumonia: a comparison between patients with the acquired immunodeficiency syndrome and patients with other immunodeficiencies. Ann intern Med 1984;100:663-71.

23. Cregan P, Yamamoto A, Lum A, Van Der Heide T, MacDonald M, Pulliam L. Comparison of four methods for rapid detection of Pneumocystis carinii in respiratory specimens. J Clin Microbiol 1990;28:2432-6.

24. Ribes JA, Limper AH, Espy MJ, Smith TF. PCR detection of Pneumocystis carinii in bronchoalveolar lavage specimens; analysis of sensitivity and specificity. J Clin Microbiol 1997;35:830-5.

25. Miller RF, Kocjan G, Buckland J, Holton J, Malin A, Semple SJ. Sputum induction for the diagnosis of pulmonary disease in HIV positive patients. J Infect 1991;23:5-15,

26. Hughes WT, Feldman S, Chaudhary SC, Ossi MJ, Cox R Sanyal SK. Comparison of pentamidine isethionate and trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. J Pediatr 1978;92:285-91.

27. Sattler FR, Cowan R, Nielsen DM, Ruskin J. Trimethoprim- sulfamethoxazole compared with pentamidine for treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A prospective, noncrossover study. Ann Intern Med 1988;109:280-7.

28. MacFadden DK, Edelson JD, Hyland RH, Rodriguez CH, Inouye T, Rebuck AS. Corticosteroids as adjunctive therapy in treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Lancet 1987;1:1477-9.

29. Gagnon S, Boota AM, Fischl MA, Baier H, Kirksey OW, La Voie L. Corticosteroids as adjunctive therapy for severe Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1990;323:1444-50.

30. Bozzette SA, Sattler FR, Chiu J ef al. A controlled trial of early adjunctive treatment with corticosteroids for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. California Collaborative Treatment Group. N Engl J Med 1990;323:1451-7,

31. Nielsen TL, Eeftinck Schattenkerk JK, Jensen BN. (Corticosteroid treatment of patients with AIDS and severe Pneumocystis carinii pneumonia. A European multicenter study. Danish-Dutch AIDS Study Group). Ugeskr Laeger 1993;155:2343-7.

32. Walmsley S, Levinton C, Brunton J et al. A multioenter randomized double-blind placebo-controlled trial of adjunctive corticosteroids in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia complicating the acquired immune deficiency syndrome. J Acguir Immune Defic Syndr Hum Hetrovirol 1995;8:348-57.

33. Montaner JS, Guillemi S, Quieffin J et al. Oral corticosteroids in patients with mild Pneumocystis carinii pneumonia and the acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Tuber Lung Dis 1993;74:173-9.

34 Smego RA, Jr., Nagar S, Maloba B, Popara M. A meta-analysis of salvage therapy for Pneumocystis carinii pneumonia. Arch Intern Med 2001;161:1529-33.

35. Jordan R, Gold L, Cummins C, Hyde C. Systematic review and meta-analysis of evidence for increasing numbers of drugs in antiretroviral combination therapy. BMJ 2002; 324:757.

36. Robbins G, Shafer R, Smeaton L ef al. Antiretroviral strategies in naive HIV+ subjects: comparison of sequential 3-drug regimens (ACTG 384). In: XIV International AIDS conference. Barcelona, 2002.

37 Bartlett JA, Johnson J, Herrera G, Sosa N, Rodriguez AE, Shaefer MS Abacavir/Lamivudine (ABC/3TC) in combination with Efavirenz (NNRTI), Amprenavir/Ritonavir (PI) or Stavudine (NRTI): ESS40001(CLASS) preliminary 48 week results. In: XIV International AIDS conference. Barcelona, 2002.

38. Bersoff-Matcha SJ, Miller WC, Aberg JA ef al. Sex differences in nevirapine rash. Clin Infect Dis 2001;32:124-9.

39. Mannheimer S, Friedland G, Matts J, Child C, Chesney M, The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for human immunodeficiency virus-infected persons in clinical trials. Clin Infect Dis 2002;34:1115-21.

40. Paterson DL, Swindells S, Mohr J ef al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000;133:21-30.

41. Nieuwkerk PT, Sprangers MA, Burger DM et al. Limited patient adherence to highly active antiretroviral therapy for HIV-1 infection in an observational cohort study. Arch Intern Med 2001; 161:1962-8

42 Bangsberg D, Perry S, Charlesbois E. Adherence to HAART predicts progression to AIDS, In: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Chicago, 2001.

43. Fischl M, Rodriguez A, Scerpella E. Impact of directly observed therapy on outcomes in HIV clinical trials. In: 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco, 2000.

44. Garcia de Olalla P, Knobel H, Carmona A, Guelar A, Lopez-Colomes JL, Cayla JA. Impact of adherence and highly active antiretroviral therapy on survival in HIV-infected patients, J Acquir Immune Defic Syndr 2002;30:105-10.

45. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001;23:1296-310

46. Bamberger JD. Unick J. Klein P, Fraser M, Chesney M, Katz MH Helping the urban poor stay with antiretroviral HIV drug therapy. Am J Public Health 2000;90:699-701

47. Nieuwkerk P, Gisotf E, Sprangers M, Danner S. Adherence over 48 weeks in an antiretroviral clinical trial: variable within patients, affected by toxicities and independently predictive of virological response, Antivir Ther 2001;6:97-103,

48 Chesney MA. Factors affecting adherence to antiretroviral therapy Clin Infect Dis 2000;30(Suppl 2):S171-6,

49. Tuldra A, Fumaz CR. Ferrer MJ et al. Prospective randomized two-arm controlled study to determine the efficacy of a specific intervention to improve long-term adherence to highly active antiretroviral therapy, J Acquir Immune Defic Syndr 2000:25:221-8.

50. Knobel H, Carmona A, Lopez JL et al. (Adherence to very active antiretroviral treatment: impact of individualized assessment). Enferm Infecc Microbiol Clin 1999;17 78-8'.

51. Gifford A, Bormann J, MJ Shively, Effects of group HIV patient education on adherence to antiretrovirals: a randomized controlled trial. In: 8th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Chicago, 2001.

52. Goujard C, Peyramond D, Bernard N. Improved adherence to antiretroviral therapy at 6 months in HIV-1 infected individuals: impact of a face-to-face treatment education program: the del Bleu study. In: 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment Buenos Aires, 2001.

53. Safren S. Hendriksen E, Boswell S Twelve-week outcome of a cue-controlled paging system to increase ART adherence. In; 14th International AIDS Conference Barcelona, 2002

54. Collier A, Ribaudo H, Feinberg J. Randomized study of telephone calls to improve adherence to antiretroviral therapy. In: 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic-Infections. Seattle. 2002.

55. Rigsby MO, Rosen Ml, Beauvais JE et al. Cue-dose training with monetary reinforcement: pilot study of an antiretroviral adherence intervention. J Gen Intern Med 2000;15:841-7

56. Wall TL, Sorensen JL, Batki SL, Delucchi KL, London JA. Chesney MA. Adherence to zidovudine (AZT) among HIV-infected methadone patients: a pilot study of supervised therapy and dispensing compared with usual care Drug Alcohol Depend 1995;37:261-9.

57. Samet J, Horton N, Dukes K. A randomized controlled trial of a multidimensional intervention to enhance adherence to antiretroviral therapy in HIV-infected patients with a history of alcohol problems. In: 14th International AIDS Conference. Barcelona, 2002.

58. Gisolf EH, Dreezen C, Danner SA, Weel JL, Weverling GJ. Risk factors for hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving ritonavir and saquinavir with or without stavudine. Prometheus Study Group. Clin Infect Dis 2000;31:1234-9.

59. Hernandez LV, Gilson I, Jacobson J, Affi A, Puetz TR, Dindzans VJ. Antiretroviral hepatotoxicity in human immunodeficiency virus-infected patients. Aliment Pharmacol Ther 2001;15: 1627-32.

60. den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM et al. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection. AIDS 2000;14:2895-902.

61. Greub G, Ledergerber B, Battegay M et al. Clinical progression, survival, and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and hepatitis C virus coinfection: the Swiss HIV Cohort Study. Lancet 2000:356:1800-5.

62. Graham CS, Baden LR, Yu E et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on the course of hepatitis C virus infection: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2001:33: 562-9,

63 Landau A, Batisse D, Piketty C et al. Long-term efficacy of combination therapy with interferon-alpha 2b and ribavirin for severe chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 2001;15:2149-55

64. Sauleda S, Juarez A, Esteban J, et al. Interferon and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C in human immunodeficiency virus-infected patients with congenital coagulation disorders. Hepatology 2001;34:1035-40.

65 Clarke S, Keenan E, Ryan M, Barry M, Mulcahy F Directly observed antiretroviral therapy for injection drug users with HIV infection. AIDS Read 2002;12:305-7, 312-16.

66. Clarke SM, Mulcahy FM Antiretroviral therapy for drug users, Int J STD AIDS 2000;11:627-31.

67, Gupta SB, Gilbert RL, Brady AR, Livingstone SJ. Evans BG. CD4 cell counts in adults with newly diagnosed HIV infection: results of surveillance in England and Wales, 1990-1998. CD4 Surveillance Scheme Advisory Group. AIDS 2000;14:853-61.

68. loannidis JP, Cappelleri JC, Skolnik PR, Lau J, Sacks HS. A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of Pneumocystis carinii prophylactic regimens. Arch Intern Med 1996;156:177-88.

69. Bucher HC, Griffith L, Guyatt GH, Opravil M. Meta analysis of prophylactic treatments against Pneumocystis cannii pneumonia and toxoplasma encephalitis in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Ftetrovirol 1997;15:104-14.

70. Anglaret X, Chene G, Attia A et al. Early chemoprophylaxis with trimethoprim-sulphamethoxazole for HIV-1-infected adults in Abidjan, Cote d'lvoire: a randomized trial. Cotrimo-CI Study Group Lancet 1999;353:1463-8.

71. El-Sadr WM, Luskin-Hawk R, Yurik TM et al. A randomized trial of daily and thrice-weekly trimethoprim- sulfamethoxazole for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected persons. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA). Clin Infect Dis 1999;29:775-83.

72. Para MF, Finkelstein D, Becker S, Dohn M, Walawander A. Black JR Reduced toxicity with gradual initiation of trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia: AIDS Clinical Trials Group 268 J Acquir Immune Defic Syndr 2000;24:337-43.

73. Walmsley SL, Khorasheh S, Singer J, Djurdjev O, A randomized trial of N-acetylcysteine for prevention of trimethoprim-sulfamethoxazole hypersensitivity reactions in Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis (CTN 057). Canadian HIV Trials Network 057 Study Group. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998;19:498-505.

74. Akerlund B, Tynell E, Bratt G, Bielenstein M, Lidman C. N-acetylcysteine treatment and the risk of toxic reactions to trimethoprim-sulphamethoxazole in primary Pneumocystis carinii prophylaxis in HIV-infected patients. J Infect 1997;35:143-7.

75. El-Sadr WM, Murphy RL, Yurik TM et al. Atovaquone compared with dapsone for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection who cannot tolerate trimethoprim, sulfonamides, or both. Community Program for Clinical Research on AIDS and the AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1998;339:1889-95.

76. Chan C, Montaner J, Lefebvre EA et al. Atovaquone suspension compared with aerosolized pentamidine for prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected subjects intolerant of trimethoprim or sulfonamides. J Infect Dis 1999;180: 369-76.

77 Dunne MW, Bozzette S, McCutchan JA et al. Efficacy of azithromycin in prevention of Pneumocystis carinii pneumonia: a randomized trial. California Collaborative Treatment Group. Lancet 1999;354:891-5,

78. Havlir DV, Dube MP, Sattler FR et al. Prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex with weekly azithromycin, daily rifabutin, or both. California Collaborative Treatment Group. N Engl J Med 1996;335:392-8.

79. Saillourglenisson F, Chene G, Salmi LR, Hafner R, Salamon R. (Effect of dapsone on survival in HIV infected patients: a meta-analysis of finished trials). Rev Epidemiol Sante Publ 2000;48:17-30.

80. Detels R, Tarwater P, Phair JP, Margolick J, Riddler SA, Munoz A. Effectiveness of potent antiretroviral therapies on the incidence of opportunistic infections before and after AIDS diagnosis. AIDS 2001;15:347-55.

81. Gallant JE, Moore RD, Chaisson RE. Prophylaxis for opportunistic infections in patients with HIV infection. Ann Intern Med 1994;120:932-44.

82. Schacker T, Hu HL, Koelle DM ef al. Famciclovir for the suppression of symptomatic and asymptomatic herpes simplex virus reactivation in HIV-infected persons. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:21-8.

83. Trikalinos TA, loannidis JP. Discontinuation of Pneumocystis carinii prophylaxis in patients infected with human immunodeficiency virus: a meta-analysis and decision analysis. Clin Infect Dis 2001;33:1901-9.

84. Lopez Bernaldo de Quiros JC, Miro JM et al. A randomized trial of the discontinuation of primary and secondary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia after highly active antiretroviral therapy in patients with HIV infection Grupo de Estudio del SIDA 04/98. N Engl J Med 2001 ;344:159-67.

85. Mussini C, Pezzotti P, Govoni A ef al. Discontinuation of primary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis in human immunodeficiency virus type l-infected patients: the changes in opportunistic prophylaxis study. J Infect Dis 2000;181:1635-42.

86. Miro J, Lopez J, Podzamczer C ef al. Discontinuation of toxoplasmic encephalitis prophylaxis is safe in HIV-1 and T. gondii co-infected patients after immunological recovery with HAART. Preliminary results of the GESIDA 04/98B study. In: Alexandria V, ed. 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco: Foundation for Retrovirology and Human Health, 2000.

87. Tural C, Ruiz L, Holtzer C ef al. Clinical utility of HIV-1 genotyping and expert advice: the Havana trial. AIDS 2002;16:209-18.

88. Durant J, Clevenbergh P, Halfon P et al. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomized controlled trial. Lancet 1999;353:2195-9.

89. Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN ef al. A randomized study of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing therapy. CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. AIDS 2000;14:F83-93.

90. Kijak GH, Rubio AE, Pampuro SE et al. Discrepant results in the interpretation of HIV-1 drug resistance genotypic data among widely used algorithms HIV Med 2003;4:72-8.

91. Cohen CJ, Hunt S, Sension M et al. A randomized trial assessing the impact of phenotypic resistance testing on antiretroviral therapy. AIDS 2002:16:579-88.

92. Durant J, Clevenbergh P, Garraffo R et al. Importance of protease inhibitor plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypic-guided therapy: pharmacological data from the Viradapt Study. AIDS 2000;14:1333-9.

93. Ruiz L, Ribera E, Bonjoch A ef al. Virological and immunological benefit of a salvage therapy that includes Kaletra plus Fortovase preceded or not by antiretroviral therapy interruption (Tl) in advanced HIV-infected patients (6-month-follow up). In: 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, 2002

94. Katlama C, Dominguez S, Duvivier C ef al. Benefits of Treatment Interruption (Tl) in Patients with Multiple Therapy Failures, CD4 cells < 200 mnr3 and HIV RNA > 50 000 cp/ml-, (GIGHAART ANRS 097). In: 14th International AIDS Conference. Barcelona, 2002.

95. Lundgren JD, Vella S, Paddam L ef al. Interruption/Stopping Antiretroviral Therapy and the Risk of Clinical Disease: Results from the EuroSIDA Study. In: 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, 2002.

96. van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA ef al. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group and AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1997;337:15-21.

97. Leenders AC, Reiss P, Portegies P ef al. Liposomal amphotericin B (AmBisome) compared with amphotericin B both followed by oral fluconazole in the treatment of AIDS-associated cryptococca! meningitis. AIDS 1997;11:1463-71.

98. Coker RJ, Vivian M, Gazzard BG ef al. Treatment of cryptococcosis with liposomal amphotericin B (AmBisome) in 23 patients with AIDS. AIDS 1993;7: 829-35.

99. Larsen RA, Bozzette SA. Jones BE ef al. Fluconazole combined with flucytosine for treatment of cryptococcal meningitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1994;19:741-5.

100. Berry AJ, Rmaldi MG, Graybill JR. Use of high-dose fluconazole as salvage therapy for cryptococcai meningitis in patients with AIDS. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:690-2.

101. Menichetti F, Fiorio M Tosti A et al. High-dose fluconazole therapy for cryptococcal meningitis in patients with AIDS, Clin Infect Dis 1996;22:838-40.

102. Saag MS, Powderly WG, Cloud GA etal. Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treatment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis. The NIAID Mycoses Study Group and the AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1992;326:83-9

103. Mayanja-Kizza H, Oishi K. Mitarai S ef al. Combination therapy with fluconazole and flucytosine for cryptococcal meningitis in Ugandan patients with AIDS. Clin Infect Dis 1998;26:1362-6.

104. de Gans J, Portegies P, Tiessens G et al. Itraconazole compared with amphotericin B plus flucytosine in AIDS patients with cryptococcal meningitis. AIDS 1992;6:185-90.

105 Graybill JR, Sobel J, Saag M ef al. Diagnosis and management of increased intracranial pressure in patients with AIDS and cryptococcal meningitis. The NIAID Mycoses Study Group and AIDS Cooperative Treatment Groups. Clin Infect Dis 2000;30:47-54.

106. Fessler RD, Sobel J, Guyot L ef al. Management of elevated intracranial pressure in patients with Cryptococcal meningitis. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Hetrovirol 1998;17:137-42.

107. Schuman P, Capps L, Peng G et al. Weekly fluconazole for the prevention of mucosal candidiasis in women with HIV infection, A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. Ann Intern Med 1997;126:689-96.

108. McKinsey DS, Wheat LJ, Cloud GA ef al. Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency virus infection: randomized, placebo-controlled, double-blind study National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Clin Infect Dis 1999;28:1049-56

109. Havlir DV, Dube MP, McCutchan JA et al. Prophylaxis with weekly versus daily fluconazole for fungal infections in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1998;27: 1369-75

110. Powderly WG, Finkelstein D, Feinberg J et al. A randomized trial comparing fluconazole with clotrimazole troches for the prevention of fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency virus infection, NIAID AIDS Clinical Trials Group N Engl J Med 1995;332:700-5.

111. Smith D, Midgley J, Gazzard B A randomized, double-blind study of itraconazole versus placebo in the treatment and prevention of oral or oesophageal candidosis in patients with HIV infection. Int J Clin Pract 1999:53:349-52.

112. Saag MS, Cloud GA, Graybill JR et al. A comparison of itraconazole versus fluconazole as maintenance therapy for AIDS-associated cryptococcal meningitis. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Clin Infect Dis 1999;28:291-6.

113. Wheat J, Hafner R, Wulfsohn M et al. Prevention of relapse of histoplasmosis with itraconazole in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. The National Institute of Allergy and Infectious Diseases Clinical Trials and Mycoses Study Group Collaborators, Ann Intern Med 1993;118:610-6.

114. Dunne M, Fessel J, Kumar P ef al. A randomized, double-blind trial comparing azithromycin and clarithromycin in the treatment of disseminated Mycobacterium avium infection in patients with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2000;31:1245-52,

115. Cohn DL, Fisher EJ, Peng GT ef al. A prospective randomized trial of four three-drug regimens in the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS patients: excess mortality associated with high-dose clarithromycin. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS Clin Infect Dis 1999;29:125-33

116. Singer J, Thome A, Khorasheh S ef al. Symptomatic and health status outcomes in the Canadian randomized MAC treatment trial (CTN010). Canadian HIV Trials Network Protocol 010 Study Group. Int J STD AIDS 2000;11:212-9

117 Oldfield EC, 3rd, Fessel WJ, Dunne M ef al. Once weekly azithromycin therapy for prevention of Mycobacterium avium complex infection in patients with AIDS: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. Clin Infect Dis 1998;26:611-9,

118. Faris MA, Raasch RH, Hopfer RL, Butts JD. Treatment and prophylaxis of disseminated Mycobacterium avium complex in HIV-infected individuals. Ann Pharmacother 1998;32:564-73.

119. Pierce M, Crampton S, Henry D et al. A randomized trial of clarithromycin as prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection in patients with advanced acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1996;335:384-91

120. Benson CA, Williams PL, Cohn DL ef al. Clarithromycin or rifabutin alone or in combination for primary prophylaxis of Mycobacterium avium complex disease in patients with AIDS: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The AIDS Clinical Trials Group 196/Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS 009 Protocol Team. J Infect Dis 2000;181:1289-97.

121. Tseng AL, Walmsley SL. Rifabutin-associated uveitis. Ann Pharmacother 1995;29:1149-55.

122. Dube MP, Sattler FR, Torriani FJ et al. A randomized evaluation of ethambutol for prevention of relapse and drug resistance during treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia with clarithromycin-based combination therapy. California Collaborative Treatment Group. J Infect Dis 1997;176:1225-32.

123. Chaisson RE, Keiser P, Pierce M et al. Clarithromycin and ethambutol with or without clofazimine for the treatment of bacteremic Mycobacterium avium complex disease in patients with HIV infection. AIDS 1997; 11:311-17.

124. May T, Brel F, Beuscart C et al. Comparison of combination therapy regimens for treatment of human immunodeficiency virus-infected patients with disseminated bacteremia due to Mycobacterium avium ANRS Trial 033 Curavium Group. Agence Nationale de Recherche sur le Sida. Clin Infect Dis 1997;25:621-9.

125. Gordin FM, Sullam PM, Shafran SD etal. A randomized, placebo-controlled study of rifabutin added to a regimen of clarithromycin and ethambutol for treatment of disseminated infection with Mycobacterium avium complex. Clin Infect Dis 1999;28:1080-5.

126. Chaisson RE, Benson CA, Dube MP etal. Clarithromycin , therapy for bacteremic Mycobacterium avium complex disease. A randomized, double-blind, dose-ranging study in patients with AIDS. AIDS Clinical Trials Group Protocol 157 Study Team. Ann Intern Med 1994;121:905-11

127. Currier JS, Williams PL, Koletar SL et al. Discontinuation of Mycobacterium avium complex prophylaxis in patients with antiretroviral therapy-induced increases in CD4+ cell count. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial, AIDS Clinical Trials Group 362 Study Team. Ann Intern Med 2000;133:493-503

128. El-Sadr WM, Burman WJ, Grant LB etal. Discontinuation of prophylaxis for Mycobacterium avium complex disease in HIV-infected patients who have a response to antiretroviral therapy. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. N Engl J Med 2000:342:1085-92.

129. Moyle G, Harman C, Mitchell S, Mathalone B, Gazzard BG. Foscarnet and Ganciclovir in the treatment of CMV retinitis in AIDS patients: a randomized comparison J Infect 1992:25:21 -7.

130. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002;346: 1119-26.

131. Spector SA, McKinley GF, Lalezari JP et al Oral ganciclovir for the prevention of cytomegalovirus disease in persons with AIDS. Roche Cooperative Oral Ganciclovir Study Group. N Engl J Med 1996;334: 1491-7.

132. Brosgart CL, Louis TA, Hillman DW et al. A randomized, placebo-controlled trial of the safety and efficacy of oral ganciclovir for prophylaxis of cytomegalovirus disease in HIV-infected individuals. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS AIDS 1998;12:269-77.

133. loannidis JP, Collier AC, Cooper DA et al. Clinical efficacy of high-dose acyclovir in patients with human mmunodeficiency virus infection: a meta-analysis of randomized individual patient data. J Infect Dis 1998;178:349-59.

134. Feinberg JE, Hurwitz S, Cooper D et al. A randomized, double-blind trial of valaciclovir prophylaxis for cytomegalovirus disease in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. AIDS Clinical Trials Group Protocol 204/Glaxo Wellcome 123-014 International CMV Prophylaxis Study Group. J Infect Dis 1998;177:48-56.

135. Curi AL, Muralha A, Muralha L, Pavesio C, Suspension of anticytomegalovirus maintenance therapy following immune recovery due to highly active antiretroviral therapy. Br J Ophthalmol 2001;85:471-3,

136. Jouan M, Saves M, Tubiana R etal. Discontinuation of maintenance therapy for cytomegalovirus retinitis in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy, AIDS 2001;15:23-31.

137. Whitcup SM, Fortm E, Lindblad AS etal. Discontinuation of anticytomegalovirus therapy in patients with HIV infection and cytomegalovirus retinitis. JAMA 1999;282:1633-7.

138 Torriani FJ, Freeman WR, Macdonald JC et al. CMV retinitis recurs after stopping treatment in virological and immunological failures of potent antiretroviral therapy. AIDS 2000;14:173-80.

139. Postelmans L, Gerard M, Sommereijns B, Caspers-Velu L. Discontinuation of maintenance therapy for CMV retinitis in AIDS patients on highly active antiretroviral therapy. Ocul Immunol Inflamm 1999;7:199-203.

140. Jabs DA, Bolton SG, Dunn JP, Palestine AG Discontinuing anticytomegalovirus therapy in patients with immune reconstitution after combination antiretroviral therapy. Am J Ophthalmol 1998;126: 817-22,

141. Vrabec TR, Baldassano VF, Whitcup SM. Discontinuation of maintenance therapy in patients with quiescent cytomegalovirus retinitis and elevated CD4+ counts. Ophthalmology 1998;105:1259-64.

142. Macdonald JC, Torriani FJ, Morse LS, Karavellas MP, Reed JB, Freeman WR. Lack of reactivation of cytomegalovirus (CMV) retinitis after stopping CMV maintenance therapy in AIDS patients with sustained elevations in CD4 T cells in response to highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 1998;177:1182-7.

143. Tural C, Romeu J, Sirera G et al. Long-lasting remission of cytomegalovirus retinitis without maintenance therapy in human immunodeficiency virus-infected patients. J Infect Dis 1998;177:1080-3.

144. Kaplan LD, Straus DJ, Testa MA et al. Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection. National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1997;336:1641-8.

145. Raboud JM, Montaner JS, Rae S et al. Meta-analysis of five randomized controlled trials comparing continuation of zidovudine versus switching to didanosine in HIV-infected individuals. Antivir Ther 1997;2:237-47.

146. Andreoletti L, Lescieux A, Lambert V et al. Semiquantitative detection of JCV-DNA in peripheral blood leukocytes from HIV-1-infected patients with or without progressive multifocal leukoencephalopathy. J Med Virol 2002;66:1-7.

147. Garcia de Viedma D, Alonso R, Miralles P, Berenguer J, Rodriguez-Creixems M, Bouza E. Dual qualitative-quantitative nested PCR for detection of JC virus in cerebrospinal fluid: high potential for evaluation and monitoring of progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS patients receiving highly active antiretroviral therapy. J Clin Microbiol 1999;37:724-8.

148. Gasnault J, Kousignian R Kahraman M et al. Cidofovir in AIDS- associated progressive multifocal leukoencephalopathy: a monocenter observational study with clinical and JC virus load monitoring. J Neurovirol 2001 ;7:375-81.

149. Hall CD, Dafni U, Simpson D et al. Failure of cytarabine in progressive multifocal leukoencephalopathy associated with human immunodeficiency virus infection. AIDS Clinical Trials Group 243 Team. N Engl J Med 1998;338:1345-51.

150. De Luca A, Giancola ML, Ammassari A et al. Potent antiretroviral therapy with or without cidofovir for AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy: extended follow up of an observational study. J Neurovirol 2001;7: 364-8.