Алкогольные заболевания печени.

Philippe Mathurin, Thierry Poynard. Alcoholic Liver Disease. In: Evidence-Based Gastroenterology and Hepatology, 2nd edition. BMJ Books, London, 2004 p. 383-391

Скрининг.

У людей, которые потребляют много алкоголя, смертность, связанная с поражениями печени, вызывается в основном циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). В связи с этим основными задачами скрининга являются: (1) идентификация пациентов со значительным поражением печени, (2) выявление основных факторов риска ГЦК и (3) постановка раннего диагноза ГЦК.

В данной главе мы сфокусируемся на неинвазивном скрининге на наличие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

Неинвазивный скрининг на наличие цирроза печени.

Оценка стадии и тяжести повреждения печени требует биопсии печени – инвазивной процедуры, при которой возникают тяжелые осложнения, приводящие к смерти у 0.02% пациентов (1). Менее 30% сильно пьющих людей  имеют признаки значительного повреждения печени такие, как экстенсивный фиброз, алкогольный гепатит или цирроз (2).  В связи с этим рутинная биопсия печени у 70% сильно пьющих людей не является необходимой, а для того чтобы избежать скрининга при помощи рутинной биопсии печени, совершенно необходимы непрямые диагностические тесты на выявление цирроза печени.

Для использования в качестве неинвазивного теста на наличие фиброза печени часто оценивалась целая группа белков сыворотки крови: (1) внеклеточные матричные белки (проколлаген I, проколлаген III пропептид РIIIР, ламинин, трансформирующий фактор роста (TФР)-b1, гиалуронат); (2) протромбиновое время; (3) аполипопротеин А-I (АпоА-I); и (4) альфа-2 макроглобулин. Количество исследований, которые оценивают диагностическую точность проколлагена I, ламинина и (TФР)-b1 явно недостаточно для того, чтобы придти к каким-то определенным выводам. Для проколлагенного пропептида РIIIР и гиалуроната проведенные исследования представили интересные результаты, хотя некоторые из них до сих пор являются достаточно противоречивыми. При оценке степени фиброза сывороточный РIIIР не обеспечивал какого-то дополнительного улучшения в двух исследованиях, в то время как одно исследование выяснило, что РIIIР может оказаться полезным для обнаружения пациентов с имеющимся циррозом печени (3-5). Не так давно два исследования выявили способность РIIIР правильно идентифицировать пациентов с фиброзом или циррозом печени (6,7). В исследовании Teare и соавторов на основании анализа характеристической кривой  было установлено, что при использовании порогового значения 0.7 ед./мл чувствительность составляла 94%, а специфичность 81% (позитивное предиктивное значение 85%, негативное предиктивное значение 92%). Основной проблемой, кроме гетерогенности использованных в исследованиях методов определения РIIIР, было то, что даже при использовании одного и того же метода пограничные значения РIIIР, которые могут использоваться для скрининга, неизвестны.

Геалуронат – неразветвленный полисахарид является компонентом внеклеточного матрикса. В одном исследовании было обнаружено, что геалуронат может оказаться полезным для диагностики цирроза печени (8). Сывороточные концентрации гиалуроната были значительно выше у пациентов, потреблявших алкоголь, у которых был цирроз печени (467 микрограмм/литр, диапазон от 205 до 800 микрограмм/литр), чем у пациентов, потреблявших алкоголь с отсутствием цирроза печени (53 микрограмм/литр, диапазон 14-78 микрограмм/литр). Диагностическая точность сывороточного гиалуроната для оценки цирроза печени была подтверждена на группе пациентов с первичным билиарным циррозом печени (9, 10). Для обычной практики для постановки диагноза цирроза используются различные пограничные значения (6). Концентрация гиалуроната, превышающая 60 микрограмм/литр, имеет чувствительность 97%, специфичность 73% для наличия цирроза печени. Однако для того чтобы широко внедрить этот показатель, диагностическая точность его пограничного значения должна быть подтверждена на другой популяции другой группой исследователей.

Протромбиновое время первоначально было разработано для того, чтобы оценивать гепатоцеллюлярную дисфункцию, однако улучшение качества измерения этого индекса привело к появлению дополнительных полезных свойств. Действительно протромбиновое время, похоже, позволяет предсказать появление фиброза печени, оно обратно коррелирует с областью фиброза, которая измеряется при помощи методов визаулизирования (6, 11,12). Данное исследование, оценивавшее предиктивное значение протромбинового индекса для фиброза печени в группе пациентов с хроническими заболеваниями печени, продемонстрировало хорошие результаты, и они затем были подтверждены в другом исследовании, на другой группе пациентов (13). Воспроизводимость измерения протромбинового индекса была измерена в различных лабораториях. Протромбиновый индекс меньше 80% и меньше 70%, который указывает на наличие тяжелого фиброза или цирроза печени, и протромбиновый индекс более 105 или более 100, который исключает диагноз тяжелого фиброза или цирроза печени, воспроизводимы на 95% уровне вероятности. Протромбиновые индексы, измеренные в различных лабораториях, были аналогичны (78+- 18%, против 78+-14%) и хорошо коррелировали (r =0.91). Авторы пришли к выводу, что протромбиновый индекс имеет высокую диагностическую точность для тяжелого фиброза и цирроза печени, особенно связанных с потреблением алкоголя. Более того, протромбиновый индекс является хорошо воспроизводимым показателем (13).

АпоА-I – основной компонент липопротеидов высокой плотности значимо коррелирует со степенью повреждения печени (14). В исследовании 581 пациента с алкоголизмом апоА- I обладал независимым дискриминативным действием для постановки диагноза фиброза по сравнению со стеатозом (P < 0.001) и для диагностики цирроза печени, против не цирротического фиброза (P < 0.001), или против алкогольного гепатита без алкогольного цирроза (P < 0.001) (15). С другой стороны сывороточный уровень апоВ не коррелирует с наличием фиброза печени. Мы проанализировали механизмы, участвующие в снижении апоА-I у сильно пьющих людей при наличии фиброза (16-19). Эти исследования позволили установить, что: (1) лечение апоА-I мРНК может объяснить, по крайней мере, частично, увеличение сывороточного апоА-I у много пьющих людей со стеатозом; (2) фиброз связан с уменьшенной концентрацией сывороточного апоА-I, по всей вероятности,  в результате действия пост-транскрипционных механизмов; (3) тяжелый алкогольный цирроз печени связан с неспецифическим уменьшением информационной РНК апоА-I. Однако, учитывая достаточно серьезное перекрытие сывороточного апоА-I у пациентов с различными стадиями фиброза печени, диагностическая точность апоА-I для оценки цирроза печени является недостаточной. Поэтому мы проанализировали диагностическую точность простого индекса, называемый ПГА (PGA), который комбинирует в себе протромбиновый индекс (П), концентрацию гамма-глютамил транспептидазы (Г) и уровня аполипопротеина А-I (А) (12). Уровень ПГА имеет диапазон от 0 до 12 (Таблица 25.1). Если ПГА был менее 2, тогда вероятность цирроза печени составляла 0%, а вероятность наличия нормальной печени 83%. С другой стороны, когда ПГА был больше 9, вероятность цирроза печени составляла 86%. Одно исследование продемонстрировало, что комбинация индекса ПГА и концентрации РIIIР может оказаться полезной для того, чтобы уменьшить потребность в биопсии печени (7).

 

Таблица 25.1 Индекс PGA: диапазон значений от 0 до 12

Баллы

Протромбиновое время % от нормального (секунды, по сравнению с контролем), P

ГГТ (межд.ед/л), G

Аполипопротеин А1 (мг/дл), A

0

³80% (<1)

<20

³200

1

70-79% (1-2)

20-49

175-199

2

60-69% (2-3)

50-99

150-174

3

50-59% (3-4)

10-199

125-149

4

<50% (³4)

³ 200

<125

Примечания: Каждый показатель (протромбин, ГГТ и апоА-1) переводится в баллы в диапазоне от 0 до 4. Индекс рассчитывается суммированием баллов по трем параметрам.

ГГТ- g-глютамил транспептидаза

 

Как маркер цирроза печени оценивался также сывороточный альфа-2 макроглобулин ингибитор протеазы. Сывороточный уровень был выше у пациентов с циррозом печени по сравнению с таковым у пациентов без цирроза. Базируясь на этих результатах, мы оценили, может ли уровень альфа-2 макроглобулина улучшить диагностическую точность ПГА (22). Мы продемонстрировали, что добавление данных о концентрации альфа-2 макроглобулина к индексу ПГА (индекс ПГАА) может оказаться полезным для выявления цирроза печени.

В одном исследовании (6) была сравнена диагностическая точность неинвазивных сывороточных маркеров (РIIIР, геалуронат, ламинин, TФР-b1, протромбиновое время, альфа-2 макороглобулин, ПГА и ПГАА). Авторы обнаружили, что концентация гиалуроната и протромбиновый индекс являются наиболее чувствительными переменными, которые можно использовать для скрининга.

Недавно была разработана шкала, названная фибротестом, которая предсказывает степень фиброза печени у пациента с хроническим гепатитом С. Фибротест комбинирует некроинфламаторные факторы и сывороточные маркеры, включающие в себя общий билирубин, активность гамма глютамил-транспептидазы, концентрацию альфа-2 макроглобулина, гамма глобулина, гаптоглобина и апоА-I. Высокое отрицательное предиктивное значение (100% уверенность в отсутствии F2 (портального фиброза с несколькими сектами), F3 (портальный фиброз с большим количеством перегородок) или F4 (цирроз) было получено для шкал индекса от 0 до 0.10 (12% всех пациентов) и высокая положительная предиктивная оценка (более 90% уверенности в наличии F2, F4 или F4) для значений индексов в диапазона от 0.60 до 1.00 (34% всех пациентов) (23). Этот тест может также использоваться для того, чтобы значительно уменьшить количество биопсий печени, которая производится у пациента с хронической инфекцией ВГС. Исследования, оценивающие диагностическую точность фибротеста у пациентов с алкогольной болезнью печени, продолжаются во Франции в настоящий момент.

Если просуммировать все эти данные, то окажется, что до сих пор сохраняются различные идеи о том, какие внеклеточные маркеры следует использовать. Методы их оценки и единицы измерения варьируют достаточно широко. Различия между тестами также способствуют значительной гетерогенности пограничных значений, выявленных в разных исследованиях. Поэтому в обычной практике потребуются дополнительные исследования для того, чтобы определить пограничные значения РIIIР и гиалуроната. Протромбиновый индекс, индексы ПГА и ПГАА, а также РIIIР и сывороточный геалуронат могут использоваться для скрининга на выявление цирроза печени у сильно пьющих людей. Для того чтобы оценить предиктивное значение недавно появившихся тестов, таких как фибротест, у пациентов с алкогольными заболеваниями печени, требуются дополнительные исследования. В ближайшем будущем диагностика серьезного фиброза печени у сильно пьющих людей может уменьшить потребность в биопсии печени за счет использования сывороточных маркеров.

Скрининг на наличие гепатоцеллюлярной карциномы.

У пациентов с циррозом печени вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы на протяжении пяти лет составляет примерно 20%, при этом заболеваемость этой формой рака составляет 3% в год. Идентификация подгрупп пациентов с более высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы и ее раннее выявление составляет одну из основных проблем для гепатологов в ближайшем будущем. У сильно пьющих лиц с наличием цирроза печени (мужчины в возрасте старше 50 лет) сывороточный альфа-фетопротеин (больше 15 нг/мл), наличие HbS антигена и антител к АГС все были независимо связаны с развитием гепатоцеллюлярной карциномы (24-26). Центр разработал клинико-биологическую шкалу, которая идентифицировала две группы с низким (3-х летняя кумулятивная заболеваемость 0%) и с высоким (3-х кумулятивная заболеваемость 24%) риском гепатоцеллюлярной карциномы (27). Кроме уже упоминавшихся факторов, была предложена пре неопластическая роль для обнаружения дисплазии крупных клеток печени (28). В исследовании оценена кумулятивная заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой, которая в течение трех лет составляла 38% и 10% у пациентов с дисплазией  и без дисплазии больших клеток, соответственно (27). Еще одна группа исследователей подтвердила, что дисплазия больших клеток, обнаруживаемая у 24% пациентов, являлась главным фактором риска гепатоцеллюлярной карциномы (29). Базируясь на этих результатах можно сказать, что биопсия печени является необходимой для идентификации пациентов с более высоким риском гепатоцеллюлярной карциномы.

Скрининг на гепатоцеллюлярную карциному обычно производится при помощи ультразвука и определения сывороточного альфа-фетопротеина. Однако были получены противоречивые данные об эффективности ультразвукового исследования для раннего обнаружения гепатоцеллюлярной карциномы. Французский центр обнаружил, что первоначальный диагноз наличия опухоли менее 3 см был сделан только в 21% случаев (30). С другой стороны, в двух других исследованиях было продемонстрировано, что ультразвук позволяет обнаруживать небольшую гепатоцеллюлярную карциному в 76% случаев (31, 32). Вне зависимости от адекватности этих противоречащих друг другу данных, большинство гепатологических подразделений рекомендуют регулярное ультразвуковое исследование для обнаружения гепатоцеллюлярной карциномы.

Если обобщить все вышеизложенное, то для сильно пьющих людей можно рекомендовать следующую стратегию скрининга на гепатоцеллюлярную карциному: скрининг на наличие цирроза производится с использованием сывороточных маркеров, таких как ПГА, РIIIР и сывороточный геалуронат. Биопсия печени будет необходима у пациентов с индексом ПГА больше или равном 9, РIIIР больше или равном 7 ед/мл или уровнем гиалуроната в сыворотке более 60 микрограмм/литр для того, чтобы подтвердить диагноз цирроза печени и обнаружить крупноклеточную дисплазию. Однако для того чтобы проверить адекватность этой стратегии, необходимы дополнительные исследования. В группе пациентов с высоким риском гепатоцеллюлярной карциномы необходимы дальнейшие исследования, которые смогли бы протестировать полезность интенсивного скрининга и профилактических мероприятий.

Лечение.

У сильно пьющих людей фармакологическое лечение и пересадка печени применялись для того, чтобы улучшить выживаемость лиц с тяжелым поражением печени, таким как алкогольный гепатит или цирроз печени. Однако полезность фармакологического лечения по контролю за алкоголь индуцированным повреждением печени все еще не определена, и до сих пор существуют различные точки зрения по отношению к отбору пациентов для пересадки печени (33, 34).

Фармакологическое лечение. 

Для того чтобы идентифицировать фармакологическое лечение, связанное с эффективностью, мы использовали мета-анализ, базирующийся на опубликованной литературе, что является полезной техникой для оценки эффекта от лечения (35). Мета-анализ выполнялся в том случае, когда вмешательство оценивалось в двух или более рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ), опубликованных как законченные статьи с использованием одних и тех же конечных точек выживаемости (краткосрочных или долгосрочных).

Колхицин.

В первом РКИ, оценивавшем эффект колхицина на долгосрочную выживаемость пациентов с алкогольным циррозом печени, 5- и10-летняя выживаемость была значительно выше в группе с колхицином (75% и 56%, соответственно), по сравнению с группой плацебо (34; и 20%, P < 0.001. (36). Однако у пациентов с алкогольным гепатитом два дополнительных исследования не обнаружили какого бы то ни было эффекта колхицина на краткосрочную выживаемость (37, 38) (А1d).

В недавнем рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании, проведенным управлением по делам ветеранов (CSP 352) (39), пациенты были рандомизированы на группы, получающие 0.6 мг колхицина два раза в день на протяжении, по крайней мере, 24 месяцев (n = 274) и группу плацебо (n = 275). Смертность в группе принимающих колхицин и в группе плацебо была примерно одинаковой: 49% против 45%. Кроме того, смертность, связанная с поражением печени, также достоверно не отличалась: 32% против 28%, соответственно. Если просуммировать все эти данные, то можно придти к выводу, что они не поддерживают предложения, высказанного в исследовании Kershenobich и соавторов (36) (А1d).

Пропилтиоурацил.

В двух РКИ не наблюдалось эффекта пропилтиоурацила на краткосрочную выживаемость пациентов (40, 41). Мета-анализ этих РКИ подтверждает отсутствие эффекта на краткосрочную выживаемость со средним различием в 1% (ДИ = -7 - +9%) между пациентами, получавшими лечение пропилурацилом и контрольной группой (А1с).

Эффект пропилтиоурацила на долгосрочную выживаемость был проанализирован в РКИ с 310 пациентами алкоголиками, которые получали пропилтиоурацил (n=157) или плацебо (n= 153) на протяжении двух лет (42). Двухлетняя смертность была ниже в группе пациентов, принимающих пропилтиоурацил, чем среди пациентов группы плацебо (13% против 26%, P < 0.05). При этом независимыми прогностическими факторами были: лечение пропилтиоурацилом, уровень гемеглобина, протромбиновое время и среднее ежедневное потребление алкоголя. Однако в этом исследовании было два основных ограничения: (1) статистический анализ выполнялся с использованием методики «в соответствии с протоколом» и (2) кумулятивное число вышедших из исследования составляло примерно 60%. Авторы указывают, что анализ «на основании протокола» был адекватным, поскольку следование рекомендациям адекватно оценивалось с использованием специализированной системы мониторирования при помощи флуоресцентных веществ, обнаруживаемых в моче (43). Однако в РКИ обычно предпочтительным является анализ по группам рандомизации, кроме того также должна быть принята во внимание наблюдаемая в исследовании высокая частота выхода из него (А1с).

Недавний систематический обзор шести рандомизированных контролируемых исследований, включавших 710 пациентов, продемонстрировал, что отсутствует значительный эффект на смертность пропилтиоурацила по сравнению с плацебо (отношение шансов 0.91, 95% ДИ 0.59-1.4).  (44) (А1d). Кроме этого пропилтиоурацил связан с незначимой тенденцией к увеличению риска побочных эффектов не угрожающих жизни, а также возникновением серьезных побочных эффектов (хотя и редким), таких как лейкопения (44). Принимая во внимание этот систематический обзор и профиль побочных эффектов пропилтиоурацила, достаточно сложно обосновать проведение дополнительных РКИ, которые оценивали бы пропилтиоурацил.

Другие лекарственные средства.

D- пенициллинамин, витамин E, (+)-цианйоданол-3, тиоктовая кислота, малотидат и антагонист кальция амлодипин, все они проходили испытания в рандомизированнных клинических исследованиях, однако ни один из них не сумел понизить смертность (45-51) (А1d).

Силимарин. Первое проведенное РКИ позволило предположить, что силимарин может улучшить долгосрочный прогноз пациентов с циррозом печени (52). Однако другое РКИ не сумело подтвердить положительного эффекта силимарина на выживаемость (53) (А1d).

Инсулин и глюкагон. Комбинированное введение инсулина и глюкагона было протестировано в пяти РКИ (три опубликованные в виде статей и два представленные в качестве резюме на конференции), которые были проведены на пациентах с алкогольным гепатитом (54-58). Только одно исследование выявило значительный эффект на долгосрочную выживаемость (53). Мета-анализ этих РКИ не демонстрирует какого бы то ни было значимого эффекта на выживаемость в краткосрочной перспективе, при этом 95% доверительный интервал для средних различий составил  -11 – 23 (А1с). 

Анаболические андрогенные стероиды. Пять РКИ, оценивавшие эффект анаболических стероидов, дали отрицательные результаты (59-63). В одном исследовании анализ чувствительности позволил предположить, что анаболические стероиды являются эффективными у подгруппы пациентов с недостаточным питанием (62). Недавно опубликованный систематический обзор подтвердил, что для пациентов алкоголиков анаболические андрогенные стероиды не оказывают какого бы то ни было положительного воздействия на смертность (относительный риск (RR) равняется 0.83, 95% ДИ 0.6 –1.15) (64). Более того, анаболические андрогенные стероиды были связаны с возникновением серьезных, хотя и не частых, побочных эффектов (RR 4.54) (64). Базируясь на этих результатах можно сделать вывод, что анаболические стероиды не показаны пациентам с алкогольной болезнью печени. Более того, использование анаболических андрогенных препаратов ставится под большой вопрос, особенно с учетом потенциального риска развития гепатоцеллюлярной карциномы в связи с приемом этих препаратов.

Кортикостероиды.

Тринадцать РКИ тестировали кортикостероиды у пациентов с алкогольным гепатитом (61, 65-76). Только четыре исследования сумели выявить у этих пациентов положительный эффект на выживаемость (65-68). Широкая вариабельность тяжести заболевания в этих исследованиях, отсутствие гистологического анализа перед включением пациента в исследование, небольшой размер выборки и вмешивающиеся переменные (такие как почечная недостаточность и гастроинтестинальное кровотечение) объясняют, по крайней мере частично, полученные противоречивые результаты (77, 78). В настоящий момент для идентификации подгруппы пациентов с высоким риском смерти используется критерий Maddrey (72). В одном из недавно проведенном РКИ, мы подтвердили оригинальные данные Carithers, что кортикостероидная терапия значительно уменьшает краткосрочную смертность у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (спонтанная энцефалопатия или функциональный критерий Maddrey больше 32); 94% против 65% через 28 дней в исследовании Carithers и соавторов (NNT = 3, Р = 0.006), и 88% против 45% через 66 дней в исследовании Ramond и соавторов (NNT = 2, Р = 0.001) (65, 66) (А1d). Мета-анализ тринадцати РКИ продемонстрировал значительный положительный эффект на краткосрочную выживаемость применения кортикостероидов со средними различиями в 15% (ДИ 6-24; P < 0.01). Эффект кортикостероидов на краткосрочную выживаемость был выше в подгруппе пациентов с энцефалопатией со средними различиями в 27% (ДИ 11-44%; P < 0.0001) (80) (А1d).

В исследовании 122 пациентов алкоголиков с тяжелым алкогольным гепатитом, доказанным биопсией, мы продемонстрировали, что: (1) кортикостероиды связаны с положительным эффектом на долгосрочную выживаемость; (2) молодые пациенты получают значительно большую выгоду от кортикостероидной терапии; и (3) польза от выживаемости в результате кортикостероидной терапии продолжается, по крайней мере на протяжении одного года, и исчезает через два года после начала лечения (79) (В4).

Три мета-анализа представили доказательства того, что кортикостероиды улучшают долгосрочную выживаемость пациентов с тяжелыми формами алкогольного гепатита (64, 78, 81). Однако два мета-анализа, которые пытались откорректировать прогностические факторы, поставили под сомнение эффективность кортикостероидов при алкогольном гепатите (64, 78, 81). Эти мета-анализы использовали иные методы взвешивания, нежели предыдущие мета-анализы и придавали слишком большой вес результатам РКИ, опубликованном Mendenhall и соавторами (61). Авторы попросили Mendenhall и соавторов (авторов наибольшего исследования (161)) предоставить свои данные для анализа на индивидуальном уровне, поскольку это исследование было проведено раньше, чем началось использование критериев Maddrey для оценки тяжести заболевания, кроме того, оценка тяжести заболевания базировалась только на уровне билирубина (82). В связи с чем, три исследователя из трех РКИ (Mendenhall, Carithers, Ramond) использовали более аккуратный подход при анализе индивидуальных данных у пациентов с дискриминантной функцией Maddrey (DF больше 32) (83). Были проанализированы данные по 102 пациентам, принимавшим плацебо и по 113 пациентам, принимавшим кортикостероиды, с DF больше 32. Через 28 дней пациенты на кортикостероидах имели значительно более высокую выживаемость: 84.6 +- 3.4% против 65.1 +- 4.8.%; Р = 0.001) (А1d). При мультивариантном анализе возраст (Р = 0.003), сывороточный креатинин (Р = 0.006) и лечение кортикостероидами (Р = 0.01) являлись независимыми прогностическими факторами. NNT -  количество людей, которых необходимо лечить кортикостероидами для того, чтобы предотвратить один случай смерти, равнялось 5 (83). Недавно представители американского колледжа гастроэнтерологов рекомендовали использовать глюкокортикостероиды у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом в соответствии с критериями Maddrey (84). Совсем недавно рандомизированное исследование полного энтерального питания по сравнению со стероидами продемонстрировало сравнимую раннюю смертность, с уменьшением смертности на более поздних периодах, у пациентов, которые получали энтеральное питание: через 1 год смертность составляла 61% (стероидная терапия) и 38% (энтеральное питание) (Р = 0.026). Это исследование еще продолжается (85) (А1d).

Новые лекарственные средства.

Новые лекарственные средства включают в себя пентоксифиллин, антитела к фактору некроза опухоли a, фосфадитилхолин и S-аденозилметионин.

В недавно проведенном РКИ, оценивавшем пентоксифиллин у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, были обнаружены значимые различия в выживаемости между группой пациентов, принимающих пентоксифиллин, и группой плацебо: среди тех, кто получал пентоксифиллин, умерли 24.5% пациентов, а среди  пациентов, получавших плацебо, умерло 46% (86).

Гепаторенальный синдром был причиной смерти у  50% пациентов, принимающих пентоксифиллин, и у 92% пациентов из группы плацебо. Лечение пентоксифиллином, возраст и уровень креатинина были независимо связаны с выживаемостью в этом исследовании (А1d). Необходимыми являются дальнейшие исследования по сравнению пентоксифиллина с кортикостероидами.

На животных моделях применение антител к фактору некроза опухоли a уменьшает воспаление и некроз. Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование оценило безопасность и переносимость антител к фактору некроза опухоли a (инфликсимаб) в комбинации со стероидами у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (87). Авторы установили, что улучшение индекса Maddrey (от 30 к 12) было наиболее выражено у пациентов, находившихся на лечении инфликсимабом и стероидами. Они пришли к выводу, что исследование не имело достаточной мощности для того, чтобы сравнивать группы, но полученные результаты делают привлекательными более крупные исследования. В неконтролируемом пилотном исследовании 12 пациентов, которых лечили однократным введением инфликсимаба, наблюдалось значительное изменение биохимических конечных точек после лечения (88). В октябре 2002 года французское фармацевтическое агентство остановило многоцентровое рандомизированное испытание инфликсима при тяжелом алкогольном гепатите (89). Имелось двукратное увеличение смертности в группе пациентов, принимающих инфликсимаб, по сравнению с группой пациентов, принимающих кортикостероиды. В обеих группах основной причиной смерти была инфекция (89). Детальный анализ этого исследования все еще продолжается (А1d).

Недавно были также опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого испытания, оценивавшее фосфадитилхолин,. Не было замечено значительного эффекта фосфадитилхолина на выживаемость (90) (А1d).

Было опубликовано РКИ, которое установило, что S-аденозилметионин может улучшать выживаемость у пациентов с алкогольным циррозом печени (CSP 391). Общая выживаемость в группе, получавшей S-аденозилметионин (90%) была значительно выше, чем в группе плацебо (73%, Р = 0.04). Авторы обратили внимание, что эффект  S-аденозилметионина наблюдался только в подгруппе пациентов с умеренным поражением печени. Этот многообещающий результат должен быть подтвержден в будущих РКИ (А1d).

Четыре рандомизированных исследования оценивали различные варианты антиоксидантов, но для витамина Е на было выявлено ни положительного результата, ни гистологических улучшений (92-95).

В целом можно сказать, что только кортикостероиды продемонстрировали положительный эффект на краткосрочную выживаемость пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (индекс Maddrey больше или равняется 32). NNT - количество людей, которых необходимо лечить кортикостероидами для того, чтобы предотвратить одну смерть, равняется 5 (А1а). Не рекомендуется проводить дополнительное исследование, оценивающее эффекты колхицина и пропилтиоурацила на долгосрочную выживаемость. Недавно проведенные исследования представляют интересные данные о новых лекарственных средствах таких, как пентоксифиллин, антитела к фактору некроза опухоли a, S-аденозилметионин. Для некоторых из этих лекарственных средств еще продолжаются рандомизированные контролируемые исследования.

Пересадка печени.

Пересадка печени высоко эффективное лечебное вмешательство для тяжелых заболеваний печени. У пациентов с алкогольным циррозом печени пересадка печени приводит к тому, что их выживаемость сравнивается с выживаемостью пациентов с не алкогольным циррозом печени (96-98). Вследствие недостатка донорских органов, споры вокруг пересадки печени у пациентов с алкоголизмом фокусировались на идентификации подгрупп с благоприятными возможностями для выживания, на достоверности критериев воздержания от алкоголя при отборе пациентов и на этических вопросах использования дорогостоящего вмешательства для лечения заболеваний, вызываемых самими пациентами.

Для того чтобы оценить эффективность пересадки печени у пациентов с алкогольным циррозом печени, мы сравнили двухлетнюю выживаемость 169 пациентов, получивших трансплантацию, с группой контрольных пациентов и модельными контрольными пациентами (99). Модельная  контрольная группа была создана на основании прогностической модели (модель Beclere) и использовала естественное течение алкогольного цирроза печени. Финальная модель Beclere комбинирует четыре переменных для того, чтобы получить индекс риска для каждого пациента в соответствии со следующим уравнением: R = (0.0484 x (возраст в годах) + 0.469 х (энцефалопатию) + 0.537 х Loge (билирубин в mмоль/литр) – 0.052 х (альбумин в г/л). Энцефалопатия кодировалась 0, если она отсутствовала, и 1, если имелась кома или спутанное сознание. Функция выживаемости для модели Beclere на протяжении первого года (Sl ) и для модели на протяжении второго года (S2) была следующей: Sl  = 0.7334 (ехр. R-3.058)  и

S2 = 0.643 (ехр. R-3.058) . Двухлетняя выживаемость пациентов после пересадки печени (73%, 67 – 79%) была аналогичной пациентам, которые находились в контрольной группе (67%, 63 – 71%) и пациентам в модельной группе (67%, 63 – 70%). При анализе чувствительности у пациентов с тяжелым поражением печени двухлетняя выживаемость пациентов после пересадки печени была значительно выше (64% , 42 – 86%), чем у пациентов контрольной группы (41%, 23 – 59%) и у пациентов в модельной группе (23, 19 – 27%) (В2). Мы пришли к выводу, что : (1) эффективность пересадки печени ограничена подгруппой пациентов с тяжелой патологией печени и (2) модель Beclere может оказаться полезной для отбора пациентов алкоголиков. Однако, как было обнаружено в другом исследовании, эта модель может переоценивать риск смерти для пациентов, которые направляются на трансплантацию печени (100).

 Одно исследование оценило 14 центров трансплантации по отношению к практике отбора (100). Восемь из этих центров сообщили, что они примут кандидатов с менее, чем одним годом воздержания от потребления алкоголя, четыре центра брали кандидатов с менее, чем шестью месяцами воздержания от потребления алкоголя и один сообщил о том, что он примет кандидатов, которые в настоящее время продолжают принимать алкоголь. Для включения пациентов с алкогольной патологией печени в лист ожидания на трансплантацию, большинство программ в этих центрах базируются на критерии шестимесячного воздержания от потребления алкоголя. Однако достоверность критерия шестимесячного воздержания недавно была поставлена под сомнение. Yates и соавторы обнаружили, что использование шестимесячного критерия принуждает большое количество пациентов с низкой вероятностью рецидива ожидать трансплантации печени (102). В исследовании 84 пациентов с трансплантатами печени характеристическая кривая продемонстрировала, что шестимесячный критерий  является наилучшим пороговым значением для того, чтобы предсказать последующее воздержание от потребления алкоголя, но, несмотря на это, данное пороговое значение является плохим предиктором посттрансплантационного воздержания от потребления алкоголя (чувствительность 72%, специфичность 66%) (103). Пять переменных независимо связаны с посттрансплантационным воздержанием от потребления алкоголя: психосоциальные критерии включения, отсутствие предшествующего использования наркотиков, наличие страховки, количество сестер алкоголичек и длительность  претрансплантационного воздержания. Суммирование предыдущих исследований выявило, что чувствительность шестимесячного критерия абстиненции в предсказании посттрансплантационного воздержания от потребления алкоголя имеет диапазон от 28% до 100% и специфичность от 76% до 92% (103-106).

Основным возражением для пересадки печени у пациентов с алкоголизмом является беспокойство о возможности рецидива алкоголизма. В предшествующих исследованиях риск рецидива находился в диапазоне от 10% до 30% (103, 107, 109). Однако авторы не наблюдали каких бы то ни было различий в выживаемости и в следовании иммуносупрессивным режимам между воздерживающимися и не воздерживающимися пациентами. Поэтому нежелание принимать пациентов алкоголиков вследствие риска рецидива, в настоящий момент не может рассматриваться, как обоснованное.

В заключение можно заметить, что пациенты с тяжелым алкогольным циррозом печени выигрывают от пересадки печени. Большинство центров для включения пациентов в список ожидания рекомендуют использование критерия шестимесячного воздержания от потребления алкоголя. Однако этот критерий сам по себе недостаточен для того, чтобы предсказать воздержание от потребления алкоголя после пересадки. Более того, после трансплантации печени рецедивы алкоголизма не оказывают воздействия на результаты лечения.  

Литература

1      Piccinino F, Sagnelli E, Pasquale G, Guisti G. Complications following liver biopsy: a multicentre retrospective study on 68276 biopsies. J Hepatol 1986;2:165-73.

2      Bedossa P, Poynard T, Naveau S, Martin ED, Agostini H, Chaput JC. Observer variation in assessment of liver biopsies of alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 1988;12:173-8.

3      Torres-Salinas  M,   Pares  A,   Caballeria J   et al.  Serum procollagen   type   III   peptide   as   a   marker   of  hepatic fibrogenesis in alcoholic patients. Gastroenterology 1986;90: 1241-6.

4      Niemela 0, Ristelli L, Sotaniemi EA, Risteli J. Aminoterminal propeptide of type III procollagen in serum in alcoholic liver disease. Gastroenterology 1983;85:254-9.

5      Annoni G, Colombo M, Cantaluppi MC, Bourtos Khlat, Lambertico P, Rojkind M. Serum type HI procollagen and Laminin  (Lam-Pl)  detect alcoholic  hepatitis in  chronic alcohol abusers. Hepatology 1989;9:693-7.

6      Oberti F, Valsesia E, Pilette C et al. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis.  Gastroenterology 1997; 113: 1609-16.

7      Teare JP, Sherman D, Greenfield SM et al. Comparison of serum procollagen III peptide concentrations and PGA index for assessment of hepatic fibrosis. Zancefl993;342:895-8.

8      Engstrom-Laurent A, Loof L, Nyberg A, Schroder T. Increased serum levels of hyaluronate in liver disease. Hepatology 1985; 5:638-42.

9 Nyberg A, Engstrom-Laurent A, Loof L. Serum hyaluronate in primary biliary cirrhosis-a biochemical marker for progressive liver damage. Hepatology 1988;8:142-6.

10              Plebani M, Giacomini A, Floreani A et al. Biochemical markers of hepatic fibrosis in primary biliary cirrhosis. Ric Clin Lab 1990;20:269-74.

11  Pilette C, Rousselet MC, Bedossa P et al. Histopathological evaluation of liver fibrosis: quantitative image analysis vs semi-quantitative scores.}Hepatol 1998;28:439-46.

12              Poynard T, Aubert A, Bedossa P et al. A simple biological index for detection of alcoholic liver disease in drinkers. Gastroenterology 1991; 100:1397-402.

13              Croquet V, Vuillemin E, Ternisien C et al. Prothrombin index is an indirect marker of severe liver fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14:1133-41.

14              Duhamel G, Nalpas B, Goldstein S, Laplaud PM, Berthelot P, Chapman MJ. Plama lipoprotein and apolipoprotein profile in alcoholic patients with and without liver disease: on the relative roles of alcohol and liver injury. Hepatology 1984;4:577-85.

15              Poynard T, Abella A, Pignon JP, Naveau S, Leluc R, Chaput JC.   Apolipoprotein   Al   and   alcoholic   liver   disease. Hepatology 1986;6:1391-5.

16              Bedossa P, Poynard T, Abella A et al. Apolipoprotein Al is a serum and tissue marker of liver fibrosis in alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 1989;13:829-33.

17              Paradis V, Laurent A, Mathurin P, Poynard T, Vidaud D, Vidaud M, Bedossa P. Role of liver extracellular matrix in transcriptional   and   post-transcriptional   regulation   of apolipoprotein A-I by hepatocytes. Cell Mol Biol (Noisy-le- grand) 1996;42:525-34.

18              Paradis V, Mathurin P, Ratziu V, Poynard T, Bedossa P. Binding of apolipoprotein A-I and acetaldehyde-modified apolipoprotein A-I to liver matrix. Hepatology 1996;23:1232-8.

19              Mathurin P, Vidaud D, Vidaud M et al. Quantification of apolipoprotein AT and B messenger RNA in heavy drinkers according to liver disease. Hepatology 1996;23:44-51.

20      Nalpas B, Boigne JM, Zafrani ES, Zimmermann R, Berthelot P. Perturbations de dix proteines plasmatiques au cours des hepatopathies alcooliques. Gastroenterol Clin Biol 1980;4: 646-54.

21              Murrray-Lyon  IM,  Michin  Clarke  HG,  McPherson  K, Williams R. Quantitative Immunoelectrophoresis of serum proteins in cryptogenic cirrhosis, alcoholic cirrhosis and active chronic hepatitis. Clin ChimActa 1972;39:215-20.

22      Naveau S, Poynard T, Benattar C, Bedossa P, Chaput JC. Alpha-2-Macroglobulin and hepatic fibrosis. Dig Dis Sci 1994;39:2426-32.

23      Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou Y,. Poynard T.  Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective studyX Z.ancef2001;357:1069-75.

24      Bruix J, Barrera JM, Calvet X et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Spanish patients with hepatocellular carcinoma and hepatic cirrhosis. Lancet 1989;2:1004-6.

25      Di Biscegiie AM, Rustgi VK, Hoofnagle JH", Dusheiko GM, Lotze MT. Hepatocellular carcinoma. Ann Intern Med 1988; 108:390-401.

26      Poynard T, Aubert A, Lazizi Y et at Independent risk factors for    hepatocellular    carcinoma    in    French    drinkers. Hepatology 1991;13:896-901.

27      Ganne-Carrie N, Chastang C, Chapel F et al. Predictive score for the development of hepatocellular carcinoma and additional value of liver large cell dysplasia in western patients with cirrhosis. Hepatology 1996;23:1112-18.

28      Anthony PP, Vogel CL, Barker LF. Liver cell dysplasia: a premalignant condition./Clin fttf/w/1973;26:217-23.

29      Borzio M, Bruno S, Roncalli M et at Liver cell dysplasia is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Gastroenterology 1996;108:812-17.

30      Pateron D, Ganne N, Trinchet JC et al. Prospective study of screening   for   hepatocellular   carcinoma   in   Caucasian patients with cirrhosis. J Hepatol 1994;20:65-71.

31              Zoli M, Magalotti D, Bianchi G, Gueli C, Marchesini G, Pisi E. Efficacy of a surveillance program for early detection of hepatocellular carcinoma. Cancer 1996;78:977-85.

32      Cottone M, Turri M, Caltagirone M et al. Screening for hepatocellular   carcinoma   in   patients   with   Child's  A cirrhosis: an 8-year prospective study by ultrasound and alphafetoprotein. / Hepatol 1994;21:1029-34.

33      Mezey E. Treatment of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1993;13:210-16.

34      Maddrey WC. Alcoholic hepatitis: clinicopathologic features and therapy, Semin Liver Dis 1988;8:91-102.

35      Sacks HS, Berrier J, Reitman D, Angoma-Berk VA, Chalmers TC. Meta-analysis of randomized controlled trials. N Engl J Med 1987-19:450-5.

36      Kershenobich D, Vargas F, Garcia-Tsao G, Perez-Tamayo R, Gent M, Rojkind M. Colchicine in the treatment of cirrhosis of the liver. N Engl J Med 1988;318:1709-13..

37      Trinchet JC, Beaugrand M, Callard P et al. Treatment of alcoholic hepatitis with colchicine. Results of a randomized double blind trial. Gastroenterol Clin Biol 1989;13:551-5.

38      Akriviadis EA, Steindel H, Pinto PC, Fong TL, Kanel G, Reynolds TB, Gupta S. Failure of colchicine to improve short-term survival in patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1990;99:811-18.

39      Morgan TR, Nemchausky B, Schiff E et al. Colchicine does not prolong life  in patients with  advanced  alcoholic cirrhosis: results of a prospective, randomized, placebo- controlled, multicenter VA trial (Csp 352). Gastroenterology 2002;122:Abstract342.

40      Halle P, Pare P, Kaptein K, Kanel G, Redeker AG, Reynolds TB. Double-blind controlled trial of propylthiouracyl in patients with severe acute alcoholic hepatitis. Gastroentero­ logy 1982;82:925-31.

41              Orrego H, Kalant H, Israel Y et al. Effect of short-term therapy with propylthiouracil in patients with alcoholic liver disease. Gastroenterology 1978;76:105-15.

42      Orrego H, Blake JE, Blendis LM, Compton KV, Israel Y. Long-term   treatment  of  alcoholic   liver   disease  with propylthiouracil. N Engl J Med 1987:317:1421-7.

43      Orrego et al ] Hepatol 1994;20:343-9.

44      Rambaldi  A,   Gludd   C.   Propylthiouracil  for   alcoholic liver  disease.   Cochrane Data  Base Syst Rev 2002:2; CD002800.

45      Bird GL, Prach AT, McMahon AD, Forrest JA, Mills PR, Danesh BJ. Randomised controlled double-blind trial of the calcium channel antagonist amlodipine in the treatment of acute alcoholic hepatitis. J Hepatol 1998:28; 194-8.

46      Resnick RH, Boinott J, Iber IL, Makopour H, Cerda JJ. Preliminary observations of d-penicillamine therapy in acute alcoholic liver disease. Digestion 1974:11;257-65.

47      Pia de la Maza M, Petermann M, Bunout D, Hirsh S. Effects of long-term vitamine E supplementation in alcoholic cirrhosis. J Am Coll Nutr \995:2;\ 92-6.

48      Colman JC, Morgan MY, Sheuer PJ, Sherlock S. Treatment of alcohol-related liver disease with (+ )-cyanidanol-3: a randomised double-blind trial. Gut 1980:21;965-9.

49      Marshall AW, Graul RS, Morgan MY, Sherlock S. Treatment of alcohol-related liver disease with thioctic acid: a six month randomised double-blind trial. Gut 1982:23;1088-93.

50      Multimer D, Brunner H, Berthelot P, Portmann B, James O. Malotilate in alcoholic hepatitis: lessons from 3 European controlled trials [Abstract]. Hepatology 1988:8; 1411.

51             Keiding S, Badsberg JH, Becker U et al. The prognosis of patients with  alcoholic liver disease.  An international randomized,   placebo-controlled  trial  on  the   effect  of malotilate on survival. J Hepatol 1994;20:454-60.

52      Ferenci P, Dragsics B, Dittrich H  et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. /Hepatol 1989;9:105-13.

53      Pares A, Planas R, Torres M et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998;28:615-21.

54      Feher J, Comides A, Romany A, Karteszi M, Szalay L, Gogl, Picazo J. A prospective multicenter study of insulin and glucagon infusion therapy in acute alcoholic hepatits. J Hepatol 1987;5:224-31.

55      Bird G, Lau JYN, Koskinas J, Wicks C, Williams R. Insulin and glucagon infusion in acute alcoholic hepatits: a randomized controlled trial. Hepatology 1991; 14:1097-101.

56      Mirouze, Redeker AG, Reynolds TB, Michel H. Traitement de l'hepatite alcoolique aigue grave par insulin et glucagon: etude controlee sur 26 malades [Abstract]. Gastroenterol Clin Biol 1981;5:1187A-1188A.

57      Radvan G, Kanel G, Redeker A. Insulin and glucagon infusion in  acute  acoholic  hepatitis  [Abstract].   Gastroenterology 1982;82:1154.

58      Trinchet JC, Balkau B, Poupon RE et al. Treatment of severe alcoholic hepatitis by infusion of insulin and glucagon: a multicenter sequential trial. Hepatology 1992;15:76-81.

59      Islam N, Islam A. Testosterone propionate in cirrhosis of the liver. A controlled trial. Br J Clin Pract 1973;27:125-8.

60      Gluud C, Copenhagen Study Group For Liver diseases. Testosterone treatment of men with alcoholic cirrhosis: a double-blind study. Hepatology 1986;6:807-13.

61             Mendenhall CL, Anderson S, Garcia-Pont P et al. Short-term and long-term survival in patients with alcoholic hepatitis treated with oxandrolone and prednisolone. N Engl ] Med 1984;311:1464-70.

62      Mendenhall CL, Moritz TE, Roselle GA et al. A study of oral nutritional support with oxandrolone  in malnourished

patients with alcoholic hepatitis: results of a department of veterans affairs cooperative study. Hepatology 1993; 17: 564-76.

63      Wells  R.  Prednisolone  and  testosterone  propionate  in cirrhosis of the liver. A controlled trial. Lancet 1960;2: 1416-19.

64      Rambaldi A, Iaquinto G, Gluud C. Anabolic-androgenic steroids for alcoholic liver disease: a Cochrane review. Am J Gastroenterol 2002;97:1674-81.

65      Ramond MJ, Poynard T, Rueff B et al. A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1992;326:507-l 2.

66      Carithers   RL   Jr,    Herlong   HF,    Diehl   AM    et   al. Methylprednisolone   therapy   in   patients   with   severe alcoholic hepatitis: a randomized multicenter trial. Ann Intern Med 1989;110:685-90.

67      Lesesne  HR,  Bozymski  EM,  Fallon  HJ.  Treatment of alcoholic hepatitis with encephalopathy. Comparison of prednisolone with caloric supplements. Gastroenterology 1978;74:169-73.

68      Helman RA, Temko MH, Nye SW, Fallon HJ. Natural history and evaluation of prednisolone therapy. Ann Intern Med 1971;74:311-21.

69      Blitzer BL, Mutchnick MG, Joshi PH, Phillips MM, Fessel JM, Conn HO. Adrenocorticosteroid therapy in alcoholic hepatitis: A prospective, double-blind randomized study. Am JDigDis 1977;22:477-84.

70      Bories P,  Guedj JY, Mirouze D, Yousfi A, Michel H. Traitement de l'hepatite alcoolique aigue par la prednisolone. Presse Med 1987; 16:769-72.

71             Campra JL, Hamlin EM, Kirshbaum RJ, Olivier M, Redeker AG, Reynolds TB. Prednisone therapy of acute alcoholic hepatitis. Ann Intern Med 1973;79:625-31.

72      Depew W, Boyer T, Omata M, Redeker A, Reynolds T. Double- blind controlled trial of prednisolone therapy in patients with  severe  acute  alcoholic  hepatitis  and  spontaneous encephalopathy. Gastroenterology 1980;78:524-9.

73      Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FL, Mezey E, White RL Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978;75:193-9.

74      Shumaker JB, Resnick RH, Galambos JT, Makopour H, Iber FL. A controlled trial of 6-methylprednisolone in acute alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 1978;69: 443-49.

75      Porter HP, Simon FR, Pope CE, Volwiler W, Fenster F. Corticosteroid therapy in severe alcoholic hepatitis. NEngl] Med 1971;284:1350-5.

76      Theodossi A, Eddleston ALWF, Williams R. Controlled trial of methylprednisolone therapy in severe acute alcoholic hepatitis. Gut 1982;23:75-9.

77      Mathurin P, Bernard B, Quichon JP, Opolon P, Poynard T. L'hemorragie digestive et l'insuffisance renale: deux facteurs de confusion dans I'analyse de l'efficacite des corticoi'des dans l'hepatite alcoolique aigue [Abstract]. Gastroenterol Clin 5/0/1995; 19:A162.

78      Imperiale TF, McCullough AJ. Do corticosteroids reduce mortality  from   alcoholic   hepatitis?   Ann   Intern  Med 1990;113:299-307.

79      Mathurin P, Duchatelle V, Ramond MJ et al. Survival and prognostic factors in patients with severe biopsy-proven alcoholic hepatitis treated by prednisolone: randomized trial, new cohort, and simulation. Gastroenterology 1996; 110:1847-53.

80      Imperiale TF, O'Connor J, McCullough AJ. Corticosteroids are effective in patients with severe alcoholic patients. Am] Gastroenterol 1999;94:3066-7.

81              Christensen E, Gludd C. Glucocorticosteroids are ineffective in   alcoholic   hepatitis:   a   meta-analysis   adjusting   for confounding variables. Gut 1995;37:l 13-18.

82      Christensen E, Gluud C. Glucocorticosteroids are not effective in alcoholic patients. Am J Gastroenterol 1999;94:3065-6.

83      Mathurin   P,   Mendenhall   C,   Carithers   RL  Jr   et  al. Corticosteroids improve short term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials. J Hepatol 2002;36:480-7.

84      Me Cullough AJ, O'Connor JFB. Alcoholic liver disease: proposed recommendations for the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998;93:2022-36.

85      Cabre E, Rodriguez-Iglesias P, Caballeria J, Quer J, Sanchez- Lombrana JL, Pares A et al. Short and long term outcome of severe alcohol induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: A multicentre randomized trial. Hepatology 2000;32:36-42

86      Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119:1637-48.

87      Spahr L, Rubbia-Brandt L, Frossard JL et al. Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized pilot study. / Hepatol 2002;37: 448-55.

88      Tilg H, Jalan R, Kaser A et al. Anti-tumor necrosis factor- alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis. /Hepatol 2003 (в печати).

89      Poynard T, Thabut D, Chryssostalis A, Taieb J, Ratziu V. Anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in severe alcoholic hepatitis: are large randomized trials still possible? J Hepatol 2003 (в печати).

90      Lieber CS, Weiss DG,  Groszmann R  et al.  Effect of moderation of ethanol consumption combined with PPC administration on liver injury in alcoholics: prospective, randomized, placebo-controlled multi-center VA trial (CSP 391). Hepatology 2002;36:381A.

91              Mato   JM,   Camara  J,   Fernandez   de   Paz   J   et  al. S-adenosylmethionine   in   alcoholic   liver   cirrhosis:   a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. ] Hepatol 1999;30:1081-9.

92      Wenzel G, Kuklinski B, Ruhlmann C, Ehrhardt D. Alcohol induced toxic hepatitis - a 'free' radical associated disease. Lowering fatality by adjuvent anti-oxidant therapy. Z die Gesamte Innere Med Ihre Grenzgeb 1993;48:490-96.

93      Phillips M, Curtis H, Portmann B, Donaldson N, Bomford A, O'Grady J.   Antioxidants  versus   corticoteroids  in  the treatment of severe alcoholic hepatitis: a randomized trial. Hepatology 2001 ;34:250A.

94      Stewart SF, Prince M, Bassendine M, Hudson M, James 0, Jones D et al. A trial of antioxidant therapy alone or with corticosteroids in acute alcoholic hepatitis. /Hepatol2002; 36:16.

95      Mezey E, Potter JJ, Rennie-Tankersley L, Caballeria J, Pares A. A randomized placebo controlled trial of vitamin E for alcoholic hepatitis. J Hepatol 2004;40:40-6.

96      Stefanini GF, Biselli M, Grazi GL et al. Orthotopic liver transplantation for alcoholic liver disease: rates of survival, complications    and    relapse.    Hepatogastroenterology 1997;44:1356-9.

97      Starzl TE, Van Thiel D, Tzakis AG et al. Orthotopic liver transplantation for alcoholic cirrhosis. JAMA 1988;260: 2542-4.

98      Lucey MR, Merion MR, Henley KS et al. Selection for and . outcome of liver transplantation in alcoholic liver disease. Gastroenterology 1992; 102:1736-41.

99      Poynard T, Barthelemy P, Fratte S et al. Evaluation of liver transplantation in alcoholic cirrhosis by a case-control study and simulated controls. Lancet 1994;344:502-7.

100     Anand AC, Ferraz-Neto BH, Nightingale P et al. Liver transplantation for alcoholic liver disease: evaluation of a selection protocol. Hepatology 1997;25:1478-84.

101             Snyder SL, Drooker M, Strain JJ. A survey estimate of academic liver transplant teams' selection practices for alcohol-dependent applicants. Psychosomatics 1996;37: 432-7.   

102     Yates WR, Martin M, LaBrecque D, Hillebrand D, Voigt M, Pfab D. A model to examine the validity of the 6-month abstinence criterion for liver transplantation. Alcohol Clin Exp Res 1998;22:513-17.

103     Foster PF, Fabrega F, Karademir S, Sankary HN, Mital D, Williams JW. Prediction of abstinence from ethanol in alcoholic   recipients   following   liver   transplantation. Hepatology 1997;25:1469-77.

104     Bird JLA, O'Grady JG, Harvey FAH, Calne RY, Williams R. Liver transplantation in patients with alcoholic cirrhosis: selection criteria and rates of survival and relapse. BMJ 1990;301:15-17.

105             Kumar S, Strauber RE, Gavaler JS et al. Orthotopic liver transplantation for alcoholic liver disease. Hepatology 1990; 11:159-64.

106     Osorio RW, Ascher NL, Avery M, Bachetti P, Roberts JP, Lake  JR.   Predicting  recidivism   after   orthotopic   liver transplantation for alcoholic liver disease. Hepatology199'4; 20:105-10.

107     Lucey MR, Carr K, Beresford TP et al. Alcohol use after liver transplantation in alcoholics: a clinical cohort follow- up study. Hepatology 1997;25:1223-7.

108             Shelton W, Balint JA. Fair treatment of alcoholic patients in the context of liver transplantation. Alcohol Clin Exp Res 1997;21:93-100.

109             Berlakovich   GA,   Steininger  R,   Herbst  F,   Barlan  M, Mittlbock M, Miihlbacher F. Efficacy of liver transplantation for alcoholic, cirrhosis with respect to recidivism and compliance. Transplantation 1994;58:560-5.