Лечение инсульта

Поиск и обновление данных в сентябре 2000 г.

Г. Губиц и П. Сандеркок

Клинические вопросы

Лечение в специализированном инсультном отделении

Медикаментозное лечение в остром периоде ишемического инсульта

Хирургическое лечение внутримозговых гематом

Вмешательства

Ишемический инсульт

Эффективность доказана

  • Лечение в специализированном инсультном отделении
  • Аспирин

    Преимущества и недостатки сопоставимы

  • Тромболитическая терапия

    Эффективность маловероятна

  • Нейропротективные средства (антагонисты кальция, агонисты ГАМК, лубелузол, антагонисты глицина, антагонисты N-метил-D-аспарагиновой кислоты)

    Неэффективность или вред предполагаются

  • Немедленное системное применение антикоагулянтов
  • Раннее применение гипотензивных препаратов

    Внутримозговые гематомы

    Эффективность не установлена

  • Удаление гематомы

    Будут рассмотрены в одном из следующих выпусков Clinical Evidence

  • Другие вмешательства при ишемическом инсульте: кортикостероидные препараты; препараты змеиных ядов, снижающие уровень фибриногена в крови; глицерин; различные способы гемодилюции
  • Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

    Словарь терминов

    Основные положения

    В ходе систематических обзоров РКИ установлено следующее:

    Лечение и реабилитация больных в специализированных инсультных отделениях (ИО) снижает смертность и частоту развития тяжелой инвалидности.

    Применение тромболитиков снижает риск развития инвалидности, но повышает общую смертность и смертность от внутричерепных кровоизлияний.

    При ишемическом инсульте, подтвержденном с помощью компьютерной томографии (КТ), раннее применение аспирина снижает смертность и частоту развития инвалидности, увеличивает вероятность полного выздоровления. (Косвенные данные свидетельствуют о том, что терапию аспирином не стоит откладывать в тех случаях, когда нет возможностей для проведения КТ в первые 48 ч после инсульта. Общий анализ результатов 2 крупных РКИ показал, что в группе эмпирического лечения аспирином клинические исходы не были хуже, чем в группе плацебо, даже при подтвержденном впоследствии геморрагическом инсульте.)

    Эффективность раннего медикаментозного снижения артериального давления (АД) в остром периоде ишемического инсульта не оценивалась в крупномасштабных РКИ; возможно, такое лечение небезопасно.

    В 1 РКИ применение низкомолекулярного гепарина при остром ишемическом инсульте, развившемся на фоне фибрилляции предсердий, оказалось не более эффективным, чем монотерапия аспирином.

    Данных о том, что при ишемическом инсульте немедленное системное применение антикоагулянтов улучшает клинические исходы, не найдено.

    В ряде РКИ было показано, что при ишемическом инсульте применение лубелузола, агонистов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), антагонистов кальция, глицина или N-метил-D-аспарагиновой кислоты не улучшает клинические исходы.

    Эффективность хирургического лечения супра- и инфратенториальных гематом не подтверждена.

    Определение

    Инсульт — острое нарушение мозгового кровообращения, характеризующееся быстрым развитием очаговых, а иногда и общемозговых симптомов, которые сохраняются более 24 ч и могут приводить к смерти [1]. Ишемический инсульт обусловлен недостаточным кровоснабжением участка мозга (например, вследствие тромбоэмболии мозговых сосудов), а геморрагический — кровоизлиянием в мозг.

    Заболеваемость/Распространенность

    Инсульт — третья по частоте причина смерти в развитых странах [2]. Во всем мире от инсульта ежегодно умирают около 4,5 млн человек. Заболевание может возникать в любом возрасте, но половина всех случаев приходится на лиц старше 70 лет [3].

    Этиология/Факторы риска

    Около 80% всех случаев инсульта обусловлены инфарктом мозга, развившимся вследствие закупорки мозговой артерии тромбом или эмболом [4]. В остальных случаях инсульт связан с внутримозговым или субарахноидальным кровоизлиянием.

    Прогноз

    Около 10% больных ишемическим инсультом умирают в течение первых 30 сут [5]. Через 6 мес после инсульта доля больных, ставших инвалидами, составляет 50% [6].

    Цели лечения

    Свести к минимуму повреждение мозга, уровень инвалидности, частоту развития вторичных осложнений, а также побочных эффектов.

    Клинические исходы/Критерии оценки

    Смерть, инвалидность (потребность в посторонней помощи при передвижении, одевании, принятии пищи, посещении туалета через 3—6 мес после инсульта [6]), качество жизни.

    Методы поиска и оценки данных

    Поиск и обновление данных проведены в соответствии со стандартами подготовки Clinical Evidence в сентябре 2000 г.

    Клинический вопрос

    Каковы эффективность и безопасность лечения в специализированных инсультных отделениях?

    По данным 1 систематического обзора РКИ, при лечении в условиях специализированных ИО выживаемость и вероятность проживания в домашних условиях через год после инсульта были выше, чем при лечении в отделениях общего профиля. Кроме того, использование ИО сокращает длительность пребывания больных в стационаре. По данным обсервационных исследований, эти результаты воспроизводимы в условиях обычной клинической практики.

    Преимущества

    Найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1998 г., 20 РКИ, 3864 больных) [7], в котором сравнивалось лечение в ИО и в отделениях общего профиля. Почти во всех испытаниях под ИО было выделено специальное помещение, хотя в некоторых случаях работала мобильная бригада специалистов разного профиля. Большинство участников этих испытаний были госпитализированы в течение 1-й или 2-й недели после инсульта.

    Комбинированный показатель смертности и инвалидности к концу периода наблюдения (медиана продолжительности наблюдения 1 год) был ниже у больных, проходивших лечение в ИО, чем у больных, госпитализированных в отделения общего профиля (СОР=10% при 95% ДИ от 5 до 15%; ЧБНЛ=16 при 95% ДИ от 10 до 43; рис. 1) [1]. Длительность пребывания в ИО в разных РКИ рассчитывалась по-разному, что снижает обобщаемость полученных результатов. В целом длительность пребывания в стационаре у лечившихся в ИО была меньше на 2—11 сут. После опубликования систематического обзора авторы двух включенных в него РКИ сообщили о результатах дальнейшего наблюдения. В одном из этих РКИ (220 больных) было показано, что больные, находившиеся на лечении в ИО, чаще проживали в домашних условиях через 10 лет после инсульта по сравнению с лечившимися в отделениях общего профиля (ПАР=11% при 95% ДИ от 1,9 до 20%; ЧБНЛ=9 при 95% ДИ от 5 до 52) [8]. Во втором РКИ (220 больных) сравнивалась эффективность лечения в 15-коечном реабилитационном ИО с привлечением разных специалистов и в отделениях общего профиля [9]. Через 5 лет после инсульта риск смерти и развития инвалидности оказался ниже у больных, находившихся на лечении в ИО (ОР=0,91 при 95% ДИ от 0,83 до 0,99).

    Было найдено еще 1 РКИ (76 больных), проведенное в Великобритании; в условиях реабилитационного ИО через 2—10 сут после инсульта применялась либо комплексная (см. Словарь терминов в конце главы), либо обычная многопрофильная терапия [10]. В обеих группах проводилась одинаковая трудо- и физиотерапия. В группе обычной многопрофильной терапии через 4—12 нед отмечалось более выраженное улучшение индекса Бартеля (р<0,01), а через 6 мес — суммарного показателя по шкале качества жизни Euroquol (p<0,05). Различия между группами в уровне смертности, продолжительности пребывания в стационаре и доле больных, которым показано длительное пребывание в специализированным учреждениях с медицинским уходом, не достигли уровня статистической значимости.

    Недостатки

    О неблагоприятных эффектах, связанных с пребыванием в ИО, не сообщается.

    Комментарий

    Хотя применение тромболизиса приводит к более выраженному снижению показателей смертности и инвалидности, чем лечение в ИО, последний метод более универсален, так как подходит гораздо большему числу больных. В систематическом обзоре не установлено, какие именно особенности междисциплинарного подхода к лечению в условиях ИО улучшают клинические исходы. Однако при ретроспективном анализе данных 1 РКИ было показано, что этому могут способствовать раннее расширение двигательного режима, более частое использование кислорода, инфузионной терапии и жаропонижающих средств [11]. В большинство РКИ не включали больных с самым легким и самым тяжелым течением инсульта. После опубликования систематического обзора [7] были обобщены результаты обсервационных исследований (80 шведских клиник, 14 000 больных) [12]; показано, что при лечении в ИО снижается доля больных, оказавшихся инвалидами через 3 мес после инсульта (СОР=6% при 95% ДИ от 1 до 11%). Несмотря на присущие обсервационным исследованиям систематические ошибки, результаты этого мета-анализа, вероятно, воспроизводимы в клинической практике.

    Клинический вопрос

    Каковы эффективность и безопасность медикаментозного лечения в остром периоде ишемического инсульта?

    Вмешательство

    Тромболизис

    Обнаружено мало достоверных данных о соотношении преимуществ и недостатков проведения тромболизиса в остром периоде ишемического инсульта. По данным 1 систематического обзора, раннее применение тромболитических препаратов снижает общий риск смерти и вероятности наступления инвалидности в отсроченном периоде, однако при этом повышается риск развития смертельного внутричерепного кровоизлияния. Поэтому пока остается неясным, каким больным это лечение показано, а каким — нет.

    Преимущества

    Найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1999 г.). В 17 РКИ (5216 тщательно отобранных больных) сравнивалась эффективность тромболитических препаратов и плацебо в остром периоде ишемического инсульта [13]. Во всех испытаниях перед рандомизацией больным проводили КТ или магнитно-резонансную томографию для исключения внутричерепного кровоизлияния, а также поражений головного мозга, не связанных с инсультом. В систематическом обзоре представлены данные о трех тромболитических препаратах — стрептокиназе, урокиназе и рекомбинантном тканевом активаторе плазминогена (ТАП), однако прямого сравнения их эффективности провести не удалось. В 2 РКИ препараты вводились в/а, в остальных — в/в. Проведение тромболизиса снижало комбинированный показатель смертности и инвалидности (САР=4,2% при 95% ДИ от 1,2 до 7,2%; СОР=7% при 95% ДИ от 3 до 12%; ЧБНЛ=24 при 95% ДИ от 14 до 83; см. рис. 1; рис. 2) [13]. При отдельном анализе результатов РКИ, в которых ТАП вводился в/в, были получены сходные данные (САР=5,7% при 95% ДИ от 2,0 до 9,4%; СОР=10% при 95% ДИ от 4 до 16%; ЧБНЛ=18 при 95% ДИ от 11 до 50). Авторы проведенного позднее мета-анализа материалов 4 РКИ (содержавших данные об эффективности применения стрептокиназы или плацебо в острой фазе инсульта у 1292 больных) не выявили явных различий в комбинированном показателе смертности и инвалидности через 3 мес после инсульта, хотя результаты этого мета-анализа не позволяют полностью исключить вероятность существенного вреда или пользы от использования стрептокиназы (СОР=+1% при 95% ДИ от –6 до +8%) [14]. Риск смерти в более отдаленный период оказался выше в группе стрептокиназы (ПОР=46% при 95% ДИ от 24 до 73%). Сочетанное применение аспирина и стрептокиназы статистически значимо повышало смертность в первые 3 мес после инсульта (р=0,005), но не влияло на комбинированный показатель смертности и частоты развития тяжелой инвалидности (значения 95% ДИ не приведены; р=0,28).

    Недостатки

    Возникновение смертельного внутричерепного кровоизлияния: по данным систематического обзора, риск развития смертельного внутричерепного кровоизлияния в группе тромболизиса выше, чем в группе плацебо (ПАР=4,4% при 95% ДИ от 3,4 до 5,4%; ПОР=396% при 95% ДИ от 220 до 668%; ИПВ=23 при 95% ДИ от 19 до 29) [13].

    При отдельном анализе результатов РКИ, в которых ТАП вводился в/в, были получены сходные данные (ПАР=2,9% при 95% ДИ от 1,7 до 4,1%; ПОР=259% при 95% ДИ от 102 до 536%; ИПВ=34 при 95% ДИ от 24 до 59).

    Смертность: по данным систематического обзора, к концу периода наблюдения смертность в группе тромболизиса выше, чем в группе плацебо (ПАР=3,3% при 95% ДИ от 1,2 до 5,4%; ПОР=23% при 95% ДИ от 10 до 38%; ИПВ=30 при 95% ДИ от 19 до 83) [13]. Однако этот неблагоприятный эффект компенсируется снижением уровня инвалидности через 6 мес после инсульта. В конечном итоге проведение тромболизиса способствует снижению доли больных, ставших инвалидами или умерших.

    Комментарий

    В целом данные об эффективности тромболитических препаратов оказались однородными; однако при отдельном анализе 8 РКИ, в которых ТАП вводился в/в, была выявлена неоднородность данных о смертности, а также комбинированном показателе смертности и инвалидности к концу периода наблюдения [12]. Это может объясняться применением антикоагулянтов или антиагрегантов (гепарин или аспирин) в первые 24 ч проведения тромболизиса, наличием ранних ишемических изменений на КТ, различиями в тяжести инсульта и сроках начала рандомизации. При анализе в подгруппах было показано, что проведение тромболизиса наиболее эффективно в первые 3 ч после появления симптомов инсульта, однако оптимальный временной диапазон нельзя оценить достаточно надежно. В большинстве РКИ оценка исходов проводилась через 3 мес и только в 1 РКИ — через год после инсульта [15].

    Имеющиеся данные пока не позволяют четко определить показания и противопоказания к применению тромболитических препаратов. В настоящее время продолжаются несколько РКИ, посвященные оценке эффективности различных схем тромболизиса [16].

    Вмешательство

    Применение аспирина

    По данным 1 систематического обзора РКИ, применение аспирина в первые 48 ч после ишемического инсульта снижает комбинированный показатель смертности и инвалидности; эффективен также продолжительный прием аспирина. В большинстве случаев перед началом лечения больным выполняли КТ, чтобы исключить наличие геморрагического инсульта; у таких больных был отмечен благоприятный эффект терапии аспирином. Однако применение аспирина не стоит откладывать в тех случаях, когда нет возможностей для проведения КТ в первые 48 ч после инсульта. Общий анализ результатов 2 крупных РКИ показал, что в группе эмпирического лечения аспирином клинические исходы не были хуже, чем в группе плацебо, даже при подтвержденном впоследствии геморрагическом инсульте.

    Преимущества

    Раннее применение аспирина: найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1999 г.), включавший 8 РКИ (41 325 больных с подтвержденным или предполагаемым диагнозом ишемического инсульта) и посвященный сравнительной оценке эффективности антиагрегантов и плацебо в первые 14 сут после появления симптомов инсульта [17]. Из всех данных, включенных в обзор, 98% были получены в ходе 2 крупномасштабных РКИ аспирина, который начинали применять по 160—300 мг/сут в первые 48 ч после инсульта [18, 19]. В большинстве случаев диагноз был подтвержден до рандомизации с помощью КТ. Больные, которые находились в сознании, могли участвовать в рандомизации и без предварительного проведения КТ, если клиническая картина позволяла с большой долей вероятности предположить наличие ишемического инсульта. Длительность лечения составляла от 10 до 28 сут. Применение аспирина в первые 48 ч после ишемического инсульта снижало комбинированный показатель смертности и инвалидности через 6 мес (СОР=3% при 95% ДИ от 1 до 5%; ЧБНЛ=77 при 95% ДИ от 43 до 333; см. рис. 1) и повышало долю полностью излеченных больных (ЧБНЛ=91 при 95% от 50 до 500). При анализе обобщенных данных, полученных в ходе 2 крупных РКИ [18, 19], комбинированный показатель смертности и частоты развития повторных инсультов в группе аспирина оказался статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (САР=0,9% при 95% ДИ от 0,75 до 1,85%; ЧБНЛ=111 при 95% ДИ от 54 до 133) [20]. Этот эффект наблюдался при сравнении разных подгрупп больных (более пожилого и более молодого возраста; мужчин и женщин; с нарушением сознания или без него; с фибрилляцией предсердий или без нее; с различным уровнем АД; разной локализацией поражения головного мозга; разными сроками выполнения КТ). При анализе в подгруппе 773 больных, у которых впоследствии был диагностирован геморрагический инсульт, комбинированный показатель смертности и частоты развития повторного инсульта практически не различался на фоне применения аспирина и плацебо (16 и 18% соотв.; САР=+2,0% при 95% ДИ от –4,0 до +6,6%) [20].

    Длительное (3 года) применение аспирина: в ходе нескольких РКИ было показано, что польза длительного приема антиагрегантов перевешивает риск, связанный с развитием их побочных эффектов (за исключением тех случаев, когда имеются явные противопоказания к проведению антиагрегантной терапии). Длительный прием аспирина в низких дозах (по 75 мг/сут) с целью профилактики сосудистых осложнений не менее эффективен, чем прием более высоких доз этого препарата. Достоверных данных о том, что другие схемы антиагрегантной терапии имеют преимущества перед приемом аспирина в средних дозах (75—325 мг/сут), не найдено.

    Недостатки

    Применение аспирина сопровождается развитием 2 дополнительных случаев внутричерепных кровоизлияний и 4 дополнительных случаев кровотечений другой локализации на 1000 больных, но этот неблагоприятный эффект полностью компенсируется снижением смертности и инвалидности, обусловленных другими причинами, как в раннем [17], так и в отдаленном периоде [21]. Развитие самых частых побочных эффектов аспирина (диспепсия и запор) зависит от применяемой дозы препарата [22].

    Комментарий

    Данных, свидетельствующих о преимуществе применения какой-либо определенной дозы аспирина в остром периоде ишемического инсульта, не найдено. Результаты недавно проведенного мета-регрессионного анализа указывают на одинаковую эффективность аспирина, применяемого в дозах от 50 до 1500 мг/сут [18]. При дисфагии аспирин можно назначать в свечах.

    Вмешательство

    Немедленное системное применение антикоагулянтов

    Результаты 1 систематического обзора РКИ свидетельствуют о том, что применение антикоагулянтов (нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, гепариноиды, непрямые антикоагулянты) в остром периоде ишемического инсульта не улучшает ранние или отдаленные клинические исходы. Антикоагулянтная терапия снижает риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), но существенно повышает риск развития внутричерепных кровоизлияний и кровотечений другой локализации (выявлена прямая зависимость данного эффекта от применяемой дозы препарата). В 1 РКИ применение низкомолекулярного гепарина при остром ишемического инсульте, развившемся на фоне фибрилляции предсердий, оказалось не более эффективным, чем монотерапия аспирином.

    Преимущества

    Смертность или инвалидность: были найдены 1 систематический обзор и 1 не включенное в него РКИ. В систематическом обзоре (поиск данных в 1999 г., 21 РКИ, 23 427 больных) сравнивалась эффективность нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, гепариноидов, пероральных антикоагулянтов, непрямых антикоагулянтов и стандартной терапии без системного применения антикоагулянтов [24]. Более 80% данных получено в ходе 1 РКИ, включавшего больных с инсультом любой степени тяжести (обычно после исключения геморрагического инсульта с помощью КТ), которым назначалось п/к введение гепарина или плацебо [19]. Авторы систематического обзора не выявили статистически значимых различий между группами лечения и контроля в комбинированном показателе смертности и инвалидности к концу периода наблюдения (через 3—6 мес после инсульта САР=0,4% при 95% ДИ от -0,9 до 1,7%; СОР=0% при 95% ДИ от -2 до 3%; см. рис. 1) [24]. Как ранние, так и отдаленные клинические исходы были одинаковыми во всех заранее определенных подгруппах больных (в подгруппе больных с инсультом, предположительно обусловленным кардиогенной эмболией, по сравнению со всеми другими больными; в подгруппах больных, получавших разные антикоагулянты). В РКИ, материалы которого были опубликованы позднее (449 больных с острым инсультом, развившимся на фоне фибрилляции предсердий), не было выявлено статистически значимых различий между группами низкомолекулярного гепарина (далтепарин) и аспирина в частоте развития повторного ишемического инсульта (основной критерий оценки) за первые 14 сут лечения (ПАР=1,0% при 95% ДИ от –3,6 до +6,2%), а также в дополнительных критериях оценки, включая функциональное состояние через 3 мес [25].

    Развитие ТГВ и ТЭЛА: найдены 3 систематических обзора [24, 26, 27]. В первом из них (10 небольших неоднородных РКИ, 22 000 больных) эффективность применения антикоагулянтов после инсульта оценивалась у 916 больных с высоким риском развития ТГВ [24]. По сравнению с группой плацебо в группе антикоагулянтов ниже была частота развития ТГВ (САР=29% при 95% ДИ от 24 до 35%; СОР=64% при 95% ДИ от 54 до 71%; ЧБНЛ=3 при 95% ДИ от 2 до 4) и ТЭЛА с клинической симптоматикой (САР=0,3% при 95% ДИ от 0,1 до 0,6%; СОР=38% при 95% ДИ от 16 до 54%; ЧБНЛ=333 при 95% ДИ от 167 до 1000) [24]. Однако ни в одном из этих РКИ не проводилось обследование всех больных для исключения бессимптомной ТЭЛА. В разных РКИ данные о частоте развития ТЭЛА различались, но в целом она была невысокой (возможно, в данном обзоре этот показатель оказался заниженным). В 2 других обзорах (поиск данных в 1999 г., включены одни и те же 5 РКИ, 705 больных с острым ишемическим инсультом) [26, 27] было показано, что в группе низкомолекулярного гепарина или гепариноидов частота развития ТГВ статистически значимо ниже, чем в группе нефракционированного гепарина (13 и 22% соотв.; САР=9% при 95% ДИ от 4,5 до 16%). Однако из-за низкого числа других неблагоприятных исходов авторам не удалось сравнить влияние этих препаратов на смертность, частоту возникновения внутричерепных кровоизлияний и функциональное состояние выживших больных.

    Недостатки

    В 1 систематическом обзоре было показано, что применение антикоагулянтов несколько повышает частоту возникновения внутричерепных кровоизлияний с клинической симптоматикой в течение 14 сут после начала лечения (ПАР=0,93% при 95% ДИ от 0,68 до 1,18%; ПОР=163% при 95% ДИ от 95 до 255%; ИПВ=108 при 95% ДИ от 85 до 147) [24]. В крупном РКИ, где гепарин вводился п/к, было отмечено, что этот эффект зависит от дозы препарата: при использовании высоких доз гепарина число внутричерепных кровоизлияний, развившихся в течение 14 сут после начала лечения, было выше, чем при использовании средних доз (ПОР=143% при 95% ДИ от 82 до 204%; ИПВ=97 при 95% ДИ от 68 до 169) [19]. В систематическом обзоре было также продемонстрировано повышение частоты развития тяжелых кровотечений иной локализации (ПАР=0,91% при 95% ДИ от 0,67 до 1,15%; ПОР=231% при 95% ДИ от 136 до 365%; ИПВ=109 при 95% ДИ от 87 до 149) [24]. В более позднем РКИ, включавшем больных с острым инсультом на фоне фибрилляции предсердий, между группами далтепарина и аспирина не было выявлено статистически значимых различий в частоте развития неблагоприятных исходов, в том числе внутричерепных кровоизлияний с клинической симптоматикой или без нее, прогрессирования симптоматики, смерти в ранние и поздние сроки после инсульта [25].

    Комментарий

    В ближайшее время будут опубликованы результаты недавно завершившегося РКИ, посвященного оценке эффективности тинзапарина (один из препаратов низкомолекулярного гепарина) [28]. Эффективность других способов профилактики ТГВ и ТЭЛА после ишемического инсульта (прием аспирина и ношение эластичных чулок) будет обсуждаться в следующих выпусках Clinical Evidence.

    Вмешательство

    Раннее применение гипотензивных препаратов

    В 1 систематическом обзоре РКИ не было получено доказательств эффективности снижения АД в остром периоде ишемического инсульта; полученные данные указывают на то, что такое лечение может принести вред.

    Преимущества

    Найден 1 систематический обзор (поиск данных в 1997 г., 3 РКИ, 113 больных), посвященный сравнительной оценке эффективности различных гипотензивных препаратов и плацебо [29]. Имеющихся данных оказалось недостаточно для выявления связи между изменением АД и клиническими исходами.

    Недостатки

    В 2 РКИ показано, что раннее медикаментозное снижение АД может ухудшать клинические исходы, повышать смертность. В первом из этих РКИ (295 больных с острым ишемическим инсультом) сравнивалась эффективность нимодипина (антагонист кальция) и плацебо. РКИ было прекращено досрочно из-за более высокой частоты развития неблагоприятных неврологических исходов в группе нимодипина.

    Анализ полученных данных показал, что частота развития таких исходов коррелировала со снижением среднего АД (р=0,02) и диастолического АД (р=0,0005) [30]. Во втором РКИ (302 больных с острым ишемическим инсультом) оценивалась эффективность применения b-блокаторов (атенолол или пропранолол). В группе b- блокаторов было выявлено статистически незначимое повышение смертности, однако доля больных с благоприятными исходами в обеих группах практически не различалась [31]. В 1 систематическом обзоре (поиск данных в 1994 г., 9 РКИ, 3719 больных) сравнивалась эффективность приема нимодипина и плацебо; преимуществ нимодипина не было выявлено [32]. В другом систематическом обзоре (опубликован в 1998 г., 24 РКИ, 6894 больных) сравнивалась эффективность различных антагонистов кальция и плацебо; на фоне применения гипотензивных препаратов этой группы было обнаружено статистически незначимое увеличение риска смерти (СОР=8% при 95% ДИ от 1 до 18%) [33]. Хотя в данных РКИ антагонисты кальция назначали в качестве нейропротективных средств для минимизации повреждения мозга, в ряде РКИ их применение сопровождалось снижением АД.

    Комментарий

    Данные популяционных исследований указывают на существование прямой непрерывной связи между величиной АД и риском развития повторного инсульта [34].

    Однако снижение АД в остром периоде ишемического инсульта может усугубить ишемию мозга. Авторы систематического обзора [30] указали на то, что несколько РКИ еще не были завершены к моменту подготовки обзора; кроме того, нами были найдены еще 2 РКИ, проводимые в настоящее время и не включенные в обзор [35, 36].

    Вмешательство

    Применение нейропротективных средств

    В систематических обзорах не было получено доказательств эффективности применения антагонистов кальция, агонистов ГАМК, антагонистов глицина или N- метил-D-аспарагиновой кислоты в остром периоде ишемического инсульта. В 2 РКИ клинические исходы в группах лубелузола и плацебо оказались одинаковыми.

    Преимущества

    Систематических обзоров, посвященных оценке эффективности всех нейропротективных средств в остром периоде ишемического инсульта, не обнаружено.

    Антагонисты кальция: в 1 систематическом обзоре (поиск данных в 1999 г., 28 РКИ, 7521 больной) [37] было показано, что по сравнению с плацебо применение антагонистов кальция не сопровождалось статистически значимым снижением риска развития неблагоприятных исходов (включая смерть) к концу периода наблюдения (ПАР=+4,9% при 95% ДИ от -2,5 до 7,3%; ПОР=+4% при 95% ДИ от -9 до 2%).

    Агонисты ГАМК: в 1 систематическом обзоре (поиск данных в 1999 г., 3 РКИ, 1002 больных) оценивалась эффективность аналога ГАМК пирацетама в остром периоде ишемического инсульта [29]; статистически значимых различий в комбинированном показателе смертности и инвалидности к концу периода наблюдения между группами лечения и контроля не выявлено (ПАР=+0,2% при 95% ДИ от -6,0 до 6,4%; ПОР=0% при 95% ДИ от -11 до 9%). В ходе 1 РКИ (1360 больных) сравнивалась эффективность агониста ГАМК клометиазола и плацебо при инсульте [30]; статистически значимого снижения уровня инвалидности в группе клометиазола не выявлено (САР=+1,5% при 95% ДИ от -4,0 до 6,6%; СОР=+3,0% при 95% ДИ от -7 до +13%) [39].

    Лубелузол: найдены 2 РКИ, в которых сравнивалась эффективность лубелузола (ингибитор пресинаптического высвобождения глутаминовой кислоты) и плацебо [40, 41]. В обоих РКИ анализ проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. В первом РКИ (721 больной) применение лубелузола не сопровождалось статистически значимым снижением смертности через 12 нед после инсульта (20,7 и 25,2% соотв.; САР=4,5%, но статистически незначимо; СОР=+18% при 95% ДИ от -7 до 37%). Во втором РКИ (725 больных, 365 в группе лубелузола и 360 в группе плацебо) также не выявлено статистически значимых различий в смертности через 12 нед (САР=+0,6% при 95% ДИ от -4,8 до 7,4%; СОР=+3% при 95% ДИ от -22 до +29%).

    В настоящее время завершено еще одно РКИ, результаты которого вскоре будут опубликованы [42].

    Антагонисты глицина: найдены 2 РКИ [43, 44]. В одном из них (1804 больных с сохраненным сознанием и слабостью в конечностях, первичная оценка неврологического статуса проводилась в течение 6 ч с момента появления признаков инсульта) через 3 мес между группами антагониста глицина гавестинела (GV150526) и плацебо не было выявлено статистически значимых различий в уровне выживаемости и оценке функционального статуса по шкале Бартеля (САР=+1,0% при 95% ДИ от –3,5 до +6,0%) [43]. Во втором РКИ (материалы которого были опубликованы в виде реферата) между группами сравнения также не обнаружены статистически значимые различия в функциональном состоянии больных к концу периода наблюдения [44].

    Антагонисты N-метил-D-аспарагиновой кислоты: в 2 недавно завершенных РКИ оценивалась эффективность антагониста N-метил-D-аспарагиновой кислоты CGS19775 (см. Словарь терминов в конце главы); доля больных с индексом Бартеля >60 оказалась практически одинаковой в основной и контрольной группах [45]. Однако следует отметить, что оба РКИ были прекращены досрочно (после включения 31% от запланированного числа участников) из-за более частого развития побочных эффектов в группе CGS19775.

    Недостатки

    В ходе систематического обзора, посвященного оценке эффективности антагонистов кальция, при непрямом сравнении небольшого количества данных о частоте развития побочных эффектов на фоне в/в и перорального применения этих препаратов статистически значимых различий не было выявлено (ПАР=+2,3% при 95% ДИ от -0,9 до 3,7%; ПОР=+17% при 95% ДИ от -3 до 41%) [37]. В другом систематическом обзоре, посвященном оценке эффективности пирацетама, было выявлено статистически незначимое повышение смертности по сравнению с группой плацебо, однако это различие исчезло после введения поправки на степень тяжести инсульта [38]. При использовании лубелузола (особенно в высоких дозах) также отмечено более частое развитие неблагоприятных клинических исходов. Так, одно из клинических испытаний II фазы (232 больных) было прекращено ранее намеченного срока из-за высокой смертности среди больных, получавших высокие дозы этого препарата [46]. В испытаниях III фазы лубелузол применялся в низких дозах; в этих РКИ повышения смертности не наблюдалось [40, 41]. РКИ, посвященные оценке эффективности CGS19775, также были прекращены досрочно (после включения 567 больных) из-за более высокой ранней смертности в основных группах [45].

    Комментарий

    В настоящее время готовится систематический обзор, посвященный оценке эффективности и безопасности лубелузола [47]. В другом систематическом обзоре [48] будут рассмотрены имеющиеся данные о применении тирилазада (производное стероидов), эффективность которого не была подтверждена в ходе 1 крупного РКИ, прекращенного ранее запланированного срока по требованию независимого наблюдательного комитета [49]. В ходе нескольких небольших РКИ оценивалась эффективность цитихолина (предшественник фосфатидилхолина); полученные результаты также будут проанализированы в систематическом обзоре [50]. Ведется также подготовка систематических обзоров, посвященных применению в остром периоде инсульта антиоксидантов [51] и модуляторов возбуждающих аминокислот [51]. Сейчас проводятся несколько РКИ, в том числе по оценке эффективности сульфата магния для в/в введения [52] и агониста ГАМК диазепама [53].

    Клинический вопрос

    Каковы эффективность и безопасность хирургического лечения внутримозговых гематом?

    Соотношение преимуществ и недостатков удаления супратенториальных гематом точно не установлено. Не найдено РКИ, в которых приводились бы данные об эффективности и безопасности удаления гематомы или шунтирования желудочков при инфратенториальных гематомах, сопровождающихся расстройством сознания.

    Преимущества

    Супратенториальные гематомы: найден 1 систематический обзор РКИ (поиск данных в 1998 г.) [54] и 1 систематический обзор, включавший помимо тех же РКИ описания серий случаев (поиск данных в 1997 г.) [55]. В ходе 4 РКИ (354 больных с первичной супратенториальной гематомой), включенных в оба обзора, сравнивалась эффективность медикаментозного и хирургического лечения (краниотомия — 3 РКИ, эндоскопия — 1 РКИ). Ни в одном из обзоров не было выявлено статистически значимого снижения комбинированного показателя смертности и инвалидности в ранние или поздние сроки после хирургического вмешательства (ПАР=3,3% при 95% ДИ от -5,9 до 12,5%; ПОР=5% при 95% ДИ от -7 до 19%). Инфратенториальные гематомы: в систематических обзорах и РКИ не обнаружено доказательств эффективности удаления гематомы или шунтирования желудочков [56].

    Недостатки

    По данным систематических обзоров [54, 55], в группе краниотомии (254 больных) показатель смертности и инвалидности оказался выше, чем в группе медикаментозного лечения (ПАР=12% при 95% ДИ от 1,8 до 22%; ПОР=17% при 95% ДИ от 2 до 34%; ИПВ=8 при 95% ДИ от 5 до 56). Среди 100 больных, перенесших эндоскопическое вмешательство, статистически значимых различий в этих показателях по сравнению с группой медикаментозного лечения не выявлено (СОР=24% при 95% ДИ от -2 до 44%).

    Комментарий

    В современной клинической практике распространено мнение, что при инфратенториальных (внутримозжечковых) гематомах, сопровождающихся расстройством сознания, удаление гематомы может оказаться эффективным. Авторы систематических обзоров выявили несколько проводимых в настоящее время РКИ, в которых оценивается эффективность удаления супратенториальных гематом.

    Словарь терминов

    Комплексная многопрофильная терапия — модель организации медицинской помощи, при которой особое внимание уделяется определению конкретных целей вмешательств и разработке синхронизированного плана действий специалистов разного профиля; данный подход призван улучшить качество обычной многопрофильной терапии, облегчить планирование выписок и переводов, сократить время пребывания больного в стационаре.

    Антагонисты N-метил-D-аспарагиновой кислоты — вещества, связывающиеся с рецепторами N-метил-D-аспарагиновой кислоты на поверхности клетки и блокирующие их. Применение препаратов этой группы основано на гипотезе о том, что глутаминовая кислота, высвобождающаяся при инсульте, может усугублять повреждение нейронов за счет стимуляции рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты.

    Литература

    1. Hatano S. Experience from a multicentre stroke register: a preliminary report. Bull World Health Organ 1976;54:541—53.
    2. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet 1992; 339:342—344.
    3. Bamford J., Sandercock P., Dennis M., Warlow C., Jones L., McPherson K. A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community: the Oxfordshire community stroke project, 1981—1986. 1. Methodology, demography and incident cases of first ever stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:1373—80.
    4. Bamford J., Dennis M., Sandercock P., Burn J., Warlow C. A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community: the Oxfordshire community stroke project, 1981—1986. 2. Incidence, case fatality rates and overall outcome at one year of cerebral infarction, primary intracerebral and subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:16—22.
    5. Bamford J., Dennis M., Sandercock P., Burn J., Warlow C. The frequency, causes and timing of death within 30 days of a first stroke: the Oxfordshire community stroke project. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:824—9.
    6. Wade D.T. Functional abilities after stroke: measurement, natural history and prognosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:177—82.
    7. Stroke Unit Trialists' Collaboration. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. Search date June 1998; primary sources Cochrane Collaboration Stroke Group, hand searches of reference lists of relevant articles, preliminary findings publicised at stroke conferences, and personal contact with colleagues.
    8. Indredavik B., Bakke R.P.T., Slordahl S.A., Rokseth R., Haheim L.L. Stroke unit treatment. 10-year follow-up. Stroke 1999;30:1524—27.
    9. Lincoln N.B., Husbands S., Trescoli C., Drummond A.E.R., Gladman J.R.F., Berman P. Five year follow up of a randomised controlled trial of a stroke rehabilitation unit. BMJ 2000;320:549.
    10. Sulch D., Perez I., Melbourn A., Kalra L. Randomized controlled trial of integrated (managed) care pathway for stroke rehabilitation. Stroke 2000;31:1929—34.
    11. Indredavik B., Bakke R.P.T., Slordahl S.A., Rokseth R., Haheim L.L. Treatment in a combined acute and rehabilitation stroke unit. Which aspects are most important. Stroke 1999;30:917—23.
    12. Stegmayr B., Asplund K., Hulter-Asberg K., et al. Stroke units in their natural habitat: can results of randomized trials be reproduced in routine clinical practice? For the risk-stroke collaboration. Stroke 1999;30:709—14.
    13. Wardlaw J.M., del Zoppo G., Yamaguchi T. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. Search date March 1999; primary sources Cochrane Collaboration Stroke Group, Medline, Embase, the Ottawa Stroke Trials Registry, hand searches of references quoted in thrombolysis papers, published abstracts of neurological and cerebrovascular symposia, direct contact with principal investigators of trials, colleagues and pharmaceutical companies.
    14. Cornu C., Boutitie F., Candelise L., et al. Streptokinase in acute ischemic stroke: an individual patient data meta-analysis: the thrombolysis in acute stroke pooling project. Stroke 2000;31:1555—60.
    15. Kwiatkowski T., Libman R., Frankel M., et al. Effects of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke at one year. National Institute of Neurological Disorders and stroke recombinant tissue plasminogen activator stroke study group. N Engl J Med 1999;340:1781— 7.
    16. University of Washington Stroke Centre website: http://stroke.wustl.edu/trials
    17. Gubitz G., Sandercock P., Counsell C. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. Search date March 1999; primary sources Cochrane Collaboration Stroke Group, Register of the Antiplatelet Trialists Collaboration, MedStrategy, and contact with pharmaceutical companies marketing antiplatelet agents.
    18. CAST. Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) collaborative group. Lancet 1997;349:1641—9.
    19. International Stroke Trial Collaborative Group. The international stroke trial (IST): a randomised trial of aspirin, heparin, both or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349:1569—81.
    20. Chen Z., Sandercock P., Pan H., et al. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke: a combined analysis of 40 000 randomized patients from the Chinese Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial. Stroke 2000;31:1240—9.
    21. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy I: prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81—106. Search date 1990; primary sources Medline and Current Contents.
    22. Slattery J., Warlow C.P., Shorrock C.J., Langman M.J.S. Risks of gastrointestinal bleeding during secondary prevention of vascular events with aspirin — analysis of gastrointestinal bleeding during the UK-TIA trial. Gut 1995;37:509—11.
    23. Johnson E.S., Lanes S.F., Wentworth C.E., Satterfield M.H., Abebe B.L., Dicker L.W. A metaregression analysis of the dose-response effect of aspirin on stroke. Arch Intern Med 1999;159:1248—53.
    24. Gubitz G., Sandercock P., Counsell C., Signorini D. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. Search date March 1999; primary sources Cochrane Collaboration Stroke Group, MedStrategy, Antithrombotic Therapy Trialists' Collaboration Trials Register, and contact with manufacturers of anticoagulants.
    25. Berge E., Abdelnoor M., Nakstad P., Sandset P. Low-molecular-weight heparin versus aspirin in people with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double-blind randomised study. HAEST Study Group. Heparin in Acute Embolic Stroke Trial. Lancet 2000;355:1205— 10.
    26. Counsell C., Sandercock P. Low-molecular-weight heparins or heparinoids versus standard unfractionated heparin for acute ischaemic stroke. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. Search date August 1999; primary sources Cochrane Collaboration Stroke Group, MedStrategy, Antithrombotic Therapy Trialists' Collaboration Trials Register, and contact with manufacturers of anticoagulants.
    27. Bath P., Iddenden R., Bath F. Low-molecular-weight heparins and heparinoids in acute ischemic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2000;31:1770— 8. Search date 1999; primary sources Cochrane Stroke Group Database of Trials in Acute Stroke, Cochrane Library, and hand searches of reference lists of identified publications.
    28. Bath P. for the TAIST Investigators. Tinzaparin in acute ischaemic stroke trial (TAIST). Cerebrovasc Dis 2000;10(suppl 2):81.
    29. Blood Pressure in Acute Stroke Collaboration (BASC). Interventions for deliberately altering blood pressure in acute stroke. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. Search date May 1997; primary sources Cochrane Stroke Group Trials Register, Ottawa Stroke Trials Registry, Medline, Embase, ISI, handsearches of existing review articles, and personal contact with researchers in the field and pharmaceutical companies.
    30. Wahlgren N.G., MacMahon D.G., DeKeyser J., Ingredavik B., Ryman T. Intravenous nimodipine west European stroke trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 1994;4:204—10.
    31. Barer D.H., Cruickshank J.M., Ebrahim S.B., Mitchell J.R.A. Low dose beta blockade in acute stroke (BEST trial): an evaluation. BMJ 1988;296:737—41.
    32. Mohr J.P., Orgogozo J.M., Harrison M.J.G., et al. Meta-analysis of oral nimodipine trials in acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 1994;4:197—203. Search date 1994; primary source Bayer database.
    33. Horn J., Orgogozo J.M., Limburg M. Review on calcium antagonists in ischaemic stroke; mortality data. Cerebrovasc Dis 1998;8(suppl 4):27.
    34. Rodgers A., MacMahon S., Gamble G. Blood pressure and risk of stroke patients with cerebrovascular disease. BMJ 1996;313:147.
    35. Schrader J, Rothemeyer M, Luders S, Kollmann K. Hypertension and stroke — rationale behind the ACCESS trial. Basic Res Cardiol 1998;93(suppl 2):69—78.
    36. Bath P., Bath F. for the ENOS Investigators. Efficacy of Nitric Oxide in Stroke (ENOS) Trial — A prospective large randomised controlled trial in acute stroke [abstract]. Cerebrovasc Dis 2000;10(suppl 2):8.
    37. Horn J., Limburg M. Calcium antagonists for acute ischemic stroke. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. Search date March 1999; primary source Cochrane Stroke Review Group Trials Register.
    38. Ricci S., Celani M.G., Cantisani A.T., Righetti E. Piracetam for acute ischaemic stroke. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. Search date January 1999; primary sources Cochrane Stroke Review Group Trials Register, Medline, Embase, BIDIS ISI, handsearches of 15 journals, and contact with manufacturers.
    39. Wahlgren N.G., Ranasinha K.W., Rosolacci T., et al. Clomethiazole acute stroke study (CLASS): results of a randomised, controlled trial of clomethiazole versus placebo in 1360 acute stroke patients. Stroke 1999;30:21—8.
    40. Grotta J. for the US and Canadian Lubeluzole Stroke Study Group. Lubeluzole treatment for acute ischaemic stroke. Stroke 1997;28:2338—46.
    41. Diener H.C. Multinational randomised controlled trail of lubeluzole in acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 1998;8:172—81.
    42. Wessel T.C. Determinants of outcome in the lubeluzole clinical trial [abstract]. In: Proceedings of the Seventh Annual Conference on ischemic stroke. Advances in novel therapeutic development. Washington DC. November 19—20, 1998. IBC USA Conferences Inc, Southborough, MA.
    43. Lees K., Asplund K., Carolei A., et al. Glycine antogonist (gavestinel) in neuroprotection (GAIN International) in people with acute stroke: a randomised controlled trial. Lancet 2000:355;1949—54.
    44. Sacco R, for the GAIN Americas Collaborative Group. GV150526 in the treatment of acute stroke: Results of the GAIN Americas Trial. Cerebrovasc Dis 2000;10(suppl 2):106.
    45. Davis S., Lees K., Albers G., et al for the ASSIST Investigators. Selfotel in acute ischemic stroke. Possible neurotoxic effects of an NMDA antagonist. Stroke 2000;31:347— 54.
    46. Wahlgren N.G., MacMahon D.G., De Keyser J., Indredavik B., Ryman T., for the INWEST Study Group. Intravenous nimodipine west European stroke trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 1994;4:204—10.
    47. Gandolfo C., Conti M. Lubeluzole for acute ischemic stroke [Protocol]. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.
    48. Bath P. for the Tirilazad International Steering Committee. Tirilazad for acute ischaemic stroke [Protocol]. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.
    49. The RANTTAS Investigators. A randomized trial of tirilazad mesylate in patients with acute stroke (RANTTAS). Stroke 1996;27:1453—58.
    50. Saver J.L., Wilterdink J. Choline precursors for acute and subacute ischemic and hemorrhagic stroke [Protocol]. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.
    51. Cochrane Stroke Review Group. Department of Clinical Neurosciences, Western General Hospital, Crewe Road, Edinburgh, UK EH4 2XU. URL: http://www.dcn.ed.ac.uk/csrg.
    52. Muir K.W., Lees K.R. IMAGES. Intravenous magnesium efficacy in stroke trial [abstract]. Cerebrovasc Dis 1996;6:75P383.
    53. Lodder, J., van Raak L., Kessels F., Hilton A. Early GABA-ergic activation study in stroke (EGASIS). Cerebrovasc Dis 2000;10(suppl 2):80.
    54. Prasad K., Shrivastava A. Surgery for primary supratentorial intracerebral haemorrhage. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. Search date August 1998; primary sources Cochrane Collaboration Stroke Group, handsearches of reference lists of all identified trials, specialist journals and monographs.
    55. Hankey G., Hon C. Surgery for primary intracerebral hemorrhage: is it safe and effective? A systematic review of case series and randomised trials. Stroke 1997;28:2126— 32. Search date June 1997; primary sources Medline, and hand searches of reference lists of identified articles, published epidemiological studies, and reviews.
    56. Warlow C.P., Dennis M.S., van Gijn J., et al, eds. Treatment of primary intracerebral haemorrhage. In: Stroke: a practical guide to management. Oxford: Blackwell Science,1996:430—7.

    Gord Gubitz
    Assistant Professor
    Division of Neurology
    Dalhousie University
    Halifax
    Canada

    Peter Sandercock
    Professor of Neurology
    Neurosciences Trials Unit University
    of Edinburgh
    Edinburgh
    UK

    Конфликт интересов: Г. Губиц о конфликте интересов не сообщал. П. Сандеркок организовывал лекции и симпозиумы, получая соответствующие гонорары и средства для покрытие дорожных расходов от Boeringer Ingelheim, Sanofi, издательской группы BMJ и ряда других компаний, а также научные и исследовательские гранты от фармацевтических фирм Boeringer Ingelheim и Glaxo Wellcome.

    Рис. 1. Сравнительное влияние различных методов лечения ишемического инсульта на комбинированный показатель смертности и инвалидности к концу периода наблюдения: результаты систематических обзоров [7, 13, 18, 19]. Данные о безопасности этих методов представлены в соответствующих разделах главы.

    Рис. 2. Сравнительное влияние различных тромболитических препаратов на комбинированный показатель смертности и инвалидности к концу периода наблюдения: результаты систематического обзора РКИ [13].