ИНФОРМАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ КАК ИНСТРУМЕНТЫ СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ.

(НА ПРИМЕРЕ МЕТА-АНАЛИТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ)

С.Л.Плавинский, В.С.Колесник

Кафедра педагогики ВМШ и философии, НИЛ "Центр по оценке технологий в здравоохранении"

Развитие информационных технологий во второй половине 90х годов двадцатого века оказало значительное влияние на современную медицину. Кроме появления высокотехнологичных методов лечения, значительно более доступными стали данные научных исследований. Их поиск упростился, и стало возможным суммарно анализировать различные публикации на одну и ту же тему. Этому в значительной степени помогает также распространение программного обеспечения для выполнения статистического анализа и математического моделирования. На стыке информационных технологий, медицинской библиографии и клинической медицины возникла научно-доказательная медицина.

В последнее время словосочетание "научно-доказательная медицина" все чаще упоминается в журнальных публикациях и выступлениях на съездах и конференциях. Многие специалисты недоумевают, если это нечто новое, то какой тогда была медицина до появления "научной доказательности"? На самом деле этот термин был создан для того, чтобы противопоставить медицину, основанную на научных доказательствах, рекомендациям, базирующимся на мнении отдельных специалистов. Когда отбор материала перестает следовать научной методологии (тщательный отбор всех фактов и их критический анализ), научная публикация может превратиться в одностороннюю точку зрения или даже закамуфлированный рекламный продукт. Подобное было неизбежным злом в доинформационную эру, когда поиск и анализ литературных источников являлся чрезвычайно сложным и дорогостоящим делом. Вместе с тем в настоящий момент специалист обычно располагает достаточными возможностями, для того, чтобы установить, насколько его мнение поддерживается опубликованными в литературе сведениями. Однако это происходит не всегда.

Так, например в опубликованной в 2000 году под грифом Российской Академии Наук при финансовой поддержке фирмы "Мерк, Шарп и Доум" книге "Клиническая липидология" утверждается, что "Имея в руках такие эффективные препараты, как статины и фибраты, можно успешно противостоять атеросклерозу и его серьезным осложнениям". Автор приводит список из 12 публикаций, озаглавленный "Перечень основных международных многоцентровых проспективных исследований, в которых проводилась апробация гиполипидемических препаратов с целью первичной или вторичной профилактики осложнений атеросклероза". Вместе с тем, еще в 1992 U.Raveskov (BMJ, 1992, p. 15) опубликовал работу, цитировавшую 22 исследования, в которых предпринимались попытки оценить эффективность гиполипидемической терапии. Понятно, что для получения доказательства эффективности той или иной терапии необходимо проанализировать все доступные данные. Целью данной работы было показать на реальном примере возможные расхождения в выводах, получаемых при использовании систематических и несистематических процедур поиска литературных данных.

МЕТОДЫ. Предпринятый анализ ограничился изучением влияния гиполипидемической терапии на уровень общей смертности, т. к. основной задачей профилактики атеросклероза является снижение смертности от его осложнений. Для идентификации исследований был совершен поиск в системе MEDLINE, с использованием различных комбинаций ключевых слов "гиполипидемическая терапия", "рандомизированные контролируемые клинические испытания" и "смертность". После исключения из списка обзорных статей, была создана библиографическая база, включавшая 334 статьи, посвященных рандомизированным клиническим испытаниям гиполипидемической терапии. Кроме того, было проанализировано библиографическое издание "What's what" издательства "Perfusion" (совместно с группой "Elsevier", издание 1999 года), содержащее краткую информацию о важнейших исследованиях в области кардиологии. Анализ был дополнен просмотром опубликованных другими авторами мета-анализов, из которых наибольшее количество дополнительной информации было представлено в работе Bucher, Griffith и Guyatt (Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999), основывавших свой анализ на 59 исследованиях.

Всего было выявлено 78 оригинальных исследований, данные о которых были доступны в форме, позволяющей проводить мета-анализ. Эти исследования были разделены, по использованной методике борьбы с гиперлипидемией, на 8 групп: исследования терапии статинами (1), фибратами (2), ионообменными смолами (3), препаратами никотиновой кислоты (4), гормонами (5), полиненасыщенными жирными кислотами (6), диетическими методами (7) и прочие исследования (8). В данной работе было принято решение ограничиться только результатами лечения статинами и препаратами фибровой кислоты (всего 36 исследований). Данные были введены в систему SAS ver. 6.12, а затем выполнялся анализ по методике стратифицированного анализа по Кохрану-Мантелю-Ханцелю. Вместе с тем, индивидуальные исследования различались не только по обследованному контингенту (что учитывалось в рамках стратифицированного анализа), но и по продолжительности, степени снижения уровня холестерина и исходному уровню липидов. Для того, чтобы принять во внимание эти различия между группами, была использована модель пропорционального риска Кокса, в которой в качестве зависимых переменных выступала продолжительность исследований и смертность в исследовании, а в качестве независимых - группа лечения (активное лечение или плацебо), средний исходный уровень холестерина и процентное снижение этого показателя. Модели были построены отдельно для исследований первичной и вторичной профилактики и для каждого метода лечения.

Оценка эффективности терапии базировалась на использовании Марковской модели (Плавинская С.И., Шестов Д.Б., Тер.Архив, 1990, N 8). При ее построении были использованы данные по смертности в С.Петербургском проспективном исследовании (Плавинский С.Л., Плавинская С.И., РСВ, 1999, N 1), а также данные о частоте возникновения новых случаев ИБС, полученные ранее в этом же исследовании (Б.М.Липовецкий и соавт., Тер. Архив, 1988, N 1). Модель была описана на языке IML системы SAS. Предполагалось, что ведется наблюдение за гипотетической когортой 10000 пациентов. Модель предполагала резкое возрастание смертности после 44 лет наблюдения (средний возраст когорты - 92 года), так что максимальная продолжительность жизни не превышает 110 лет (данные о максимальной продолжительности жизни взяты из работы R.Weindruch, Scientific American, 1996, N 1). Пропорция пациентов, прекращающих прием препарата бралась из данных наиболее крупных проспективных исследований, использовавших этот препарат (4S для симвастатина и LIPID для правастатина). Одной из неизвестных величин является время эффективного действия препаратов. Обычно его ограничивают максимальным сроком наблюдения в опубликованных исследованиях (Ganz и соавт., Ann. Intern. Med., 2000, N 10), однако в данной работе было проведено построение нескольких моделей для 6, 10, 15, 20, 25 и 30-летнего срока позитивного действия препарата. Стоимость лечения оценивалась исходя из цен на препараты в аптеках Санкт-Петербурга ("Аптека-Фарм-Индекс", N 5 (52), 2001) с учетом средней дозы, которую принимали пациенты в исследованиях( 40 мг правастатина в день или 20 мг. симвастатина в день у 63% пациентов и 40 мг/день у 37% пациентов). Оценка стоимости в расчете на один год жизни с учетом качества дополнительно к стоимости препаратов учитывало расходы на визит к врачу (4 визита в год, 100 руб. за визит) и анализ функции печени при приеме статинов (280 руб. в год). Кроме того, принималось во внимание то, что качество жизни лиц с ИБС составляет 0,8 (от 0,7 при умеренно-выраженной стенокардии до 0,9 при легкой форме, Torrance и Feeny, Int.J.Technol.Ass. Health Care, 1989, N 5). Учитывалось также и то, что изъятый сегодня из бюджета семьи рубль стоит больше, чем тот же рубль возвращенный через десять лет (инфляция). За уровень обесценивания был произвольно принят уровень в 3% в год. Все эти расчеты дают консервативную оценку стоимости-эффективности терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Всего в 36 проанализированных исследования вошло 71705 человек. Все эти исследования были проспективными, рандомизированными, плацебо-контролируемыми. 6 исследований должны были изучить эффективность терапии у лиц без ишемической болезни сердца (первичная профилактика) и 30 - у лиц с имеющейся ИБС. Основные результаты мета-анализа влияния на смертность терапии основными гиполипидемическими средствами приведены в табл. 1.

Табл. 1 Результаты мета-анализа влияния терапии на смертность основными современными гиполипидемическими средствами (статинами и производными фибровой кислоты)

   

N

Стратифицированный анализ (95% CI)

Модель Кокса (95% CI)

Фибраты (первичная профилактика)

3

14748

2.073 (1.689-2.544)

2.091 (1.707-2.562)

Фибраты (вторичная профилактика)

11

12281

0.983 (0.897-1.076)

0.943 (0.852-1.044)

Статины (первичная профилактика)

3

21445

0.913 (0.754-1.105)

0.911 (0.749-1.109)

Статины(вторичная профилактика)

19

23231

0.786 (0.721-0.858)

0.774 (0.705-0.848)

Как видно из таблицы, единственная группа пациентов, для которых удалось выявить положительный эффект гиполипидемической терапии являлись лица с ИБС, получавшие статины. Смертность лиц с ИБС, получавших производные фибровой кислоты не отличалась значимо от уровня смертности среди получавших плацебо, а вот смертность лиц без ИБС была достоверно выше, чем у получавших плацебо. Причиной этого является резко повышенная смертность лиц, принимавших фибраты первого поколения (клофибрат). Единственное исследование первичной профилактики, использовавшее иные производные фибровой кислоты (безафибрат) не выявило никакого (ни негативного, ни позитивного) влияния на смертность - OR=1,01 (95%CI=0,66-1,55).

Аналогичным образом фибраты никак не влияли на смертность и при их использовании у пациентов с клинически выраженной ИБС. При этом даже исключение из анализа пациентов, принимавших клофибрат, не меняло общей картины. Для четырех исследований с использованием безафибрата и гемфиброзила (общее число пациентов - 6330), отношение шансов смерти при лечении в сравнении с плацебо составило 0,99 (95%CI=0,85-1,15). Как видно в табл. 1, коррекция на выраженность гиполипидемического действия и исходный уровень липидов не меняет общую картину. Иными словами, производные фибровой кислоты не позволяют снизить смертность среди принимающих их пациентов и, соответственно, вряд ли заявление о том, что "результаты терапии фибратами сравнимы с клиническим эффектом лечения статинами" справедливо. Следует, однако, отметить, что использование статинов для первичной профилактики также не дает поддержки точке зрения об их высокой эффективности. Проспективные исследования, выполненные на более, чем 20 тыс. пациентов не смогли продемонстрировать выраженных преимуществ данных препаратов в сравнении с плацебо. Причем обследованного количества пациентов было бы достаточно, чтобы обнаружить эффект статинов, если бы он сравнился с обнаруженным у лиц с ИБС (для достижения силы исследования в 80% необходимо при 23% снижении риска обследовать 14000 чел.) .

Таким образом, единственной группой пациентов, которая, согласно полученным в мировой литературе данным, может выиграть от назначения гиполипидемической терапии статинами являются лица с ИБС. Поэтому в дальнейшем был проведен анализ стоимости-эффективности подобной терапии.

Использование Марковской модели позволяет показать, что терапия статинами у лиц с ИБС позволяет продлить продолжительность предстоящей жизни. Если эффективность статинов ограничивается первыми 6 годами лечения, то ожидаемая продолжительность предстоящей жизни составляет 17,6 года, на 1,2 года больше, чем у пациента: не принимающего статины. При увеличении возможного позитивного срока действия статинов ожидаемая продолжительность жизни увеличивается до 2,7 лет в случае симвастатина и 2,4 лет в случае правастатина (разница связана с большим процентом отказов от приема правастатина - в исследовании LIPID 19% пациентов перестали принимать препарат к концу программы). Одновременно увеличивается и срок, который пациенты будут принимать препарат. Если при признании эффективным сроком действия 10 лет пациенты будут принимать препарат примерно на протяжении 8,6 лет (симвастатин), то если препарат действует 30 лет, средний срок приема составляет 13,8 лет. Надо заметить, что обычно при изучении стоимости-эффективности препаратов принимается, что он действует не очень долго, а вот расходы на него идут на протяжении всей жизни. В настоящей работе была выбрана модель, которая предполагает, что расходы идут лишь на протяжении срока положительного действия препарата, т.е. модель, которая может недооценивать стоимость лечения.

Стоимость приема препарата в течение года составляет 19480 руб. в случае симвастатина и 10958 руб в случае правастатина. Это означает, что один дополнительный год жизни обойдется пациенту в 103891 руб. в случае, если препарат действует на протяжении 6 лет и в 98 - 99 тыс. руб., если его действие составляет больший промежуток времени. Переводя эти значения в ам. доллары можно оценить стоимость (только препарата) в расчете на один дополнительный год жизни в 3,4-3,6 тыс долларов при использовании симвастатина и 1,9-2 тыс. долларов при использовании правастатина.

Однако, как указывалось выше, данная модель не учитывает расходы на визиты к врачу и тестирование функции печени, а также обесценивание денег и тот факт, что качество жизни пациентов с ИБС ниже, чем качество жизни здорового человека. С учетом этих факторов стоимость одного дополнительного года жизни возрастает (см. табл. 2)

Табл. 2 Стоимость терапии симвастатином в расчете на один год "здоровой" жизни (QUALY) при условии эффективного действия препарата на протяжении 10 лет

 

Прием ограничен 10 годами

Прием на протяжении всей жизни

 

Руб.

Ам. доллары

Руб.

Ам. доллары

Минимальная

94509,0

3297,59

149910,8

5230,66

Средняя

162385,8

5665,94

350144,5

12217,18

Максимальная

246666,7

8606,65

405238,1

14139,50

В табл.2 приведены оценки, исходя из максимально возможного снижения смертности на статинах (нижняя граница доверительного интервала мета-аналитической оценки), среднего снижения смертности и минимально-возможного (верхняя граница доверительного интервала). Стоимость одного дополнительного года "здоровой" жизни составляет от 3,3 до 14,1 тыс. ам. долларов. Конечно, данные расчеты являются приблизительными, но они могут выступать в качестве ориентиров для сравнения эффективности различных методов вмешательства.

Таким образом, использование современных информационных технологий, библиографических баз данных в сочетании с мощным статистическим аппаратом и методами математического моделирования позволяет более точно представлять эффективность медикаментозных методов лечения и более конкретно объяснять пациенту возможные достоинства и недостатки предлагаемой терапии. Отсутствие систематического подхода при анализе публикаций может приводить к переоценке эффективности лечения и напрасному расходованию как личных средств пациента, так и ресурсов служб здравоохранения.

ПРИЛОЖЕНИЕ. Использованные в работе исследования гиполипидемической терапии:

Статины:

Первичная профилактика:

Ловастатин - EXCEL (1991); AFCAPS (1998)

Правастатин - WOSCOPS (1995)

Вторичная профилактика:

Ловастатин - Sahni (1991); MARS (1993); Weintraub (1994); Waters (1994)

Симвастатин - SSSS (1994); MAAS (1994); CIS (1999); SCAT(2000)

Правастатин - PMSG (1993); Furberg (1994); REGRESS (1995); KAPS (1995); CARE (1996); LIPID (1998)

Флувастатин - FLARE (1999); Riegger (1999)

Фибраты:

Первичная профилактика:

Клофибрат - Cullen (1974); WHO (1978)

Гемфиброзил -Helsinki Heart Trial (1987)

Вторчная профилактика:

Клофибрат - Harrold (1969); Newcastle (1971); Scottish (1971); Begg (1971); Acheson (1972) ; VA Neurology Section (1974); CDP (1975)

Гемфиброзил - Helsinki Heart Trial (1993); VA-HIT (1999)

Безафибрат - BECAIT (1996); BIP (2000)

Примечание. Полный список литературы и пример программ расчета показателей и моделей можно получить у авторов

Плавинский С.Л., Колесник В.С. Информационные технологии как инструменты современной медицины (на примере мета-аналитического исследования гиполипидемической терапии). Состояние и тенденции информатизации медицины и здравоохранения/ под ред. А.П.Щербо и Ю.П.Сердюкова, СПб МАПО, 2001, С. 38-45