Регулирование фармацевтической индустрии федеральным управлением по контролю за качеством лекарственных и пищевых продуктов (FDA).

Ronald W. Hansen. FDA Regulation of the Pharmaceutical Industry. In: Hazardous to Our Health. FDA Regulation of Health Care Products. Ed. by R. Higgs. The Independent Institute, Oakland, 1995

В последнее время во время дебатов, посвященных реформированию системы здравоохранения,  фармацевтическая индустрия подвергалась достаточно серьезной критике. Хотя фармацевтические препараты составляют всего лишь 8% от общих расходов на здравоохранение, фармацевтические фирмы являются одним из самых больших поставщиков продуктов для здоровья. Официальные отчеты указывают, что в 1980-е годы цены на лекарственные средства росли быстрее, чем большинство других цен в здравоохранении, а недавнее введение новых продуктов по ценам, которые кажутся крайне высокими в соответствии с историческими стандартами, привлекло дополнительное внимание к ценам и прибылям в этой индустрии. Несмотря на рост организаций по поддержанию здоровья (НМО) и других полно объемлющих планов здравоохранения, компенсирующих все расходы пациента, расходы на лекарственные средства в амбулаторных условиях являются одним из основных расходов, которые оплачиваются напрямую пациентом. Несмотря не то, что фармацевтические препараты и являются относительно небольшой частью общих расходов на здравоохранение, они часто предоставляют собой один единственный, но самый большой прямой источник расходов для индивидуума. Поэтому не удивительно, что фармацевтическая индустрия отмечена как потенциальный источник экономии средств за счет либо контроля над ценами, либо за счет формулярных списков.

Даже без основных законодательных документов принятых конгрессом, посвященных реформе здравоохранения, фармацевтический рынок (подобно любым другим сегментам системы здравоохранения), находится в состоянии серьезных изменений. Несмотря на все попытки некоторых из групп сдержать приливную волну, эти рыночные изменения будут оказывать значительное влияние на деятельность фармацевтической индустрии, изменилось лишь то, кто принимает решение в фармацевтической индустрии. В то время как врачи продолжают играть ключевую роль в отборе лекарственных средств для своих пациентов, потребление лекарственных средств все чаще и чаще находится под воздействием администраторов здравоохранения. НМО и другие системы, оплачивающие лекарственную помощь, часто применяют формулярную систему, которая ограничивает выбор лекарственных средств, или организуются таким образом, что они способствуют использованию менее дорогостоящих продуктов или дженериков. Некоторые фирмы столкнулись с выбором между предоставлением больших скидок для НМО или возможностью быть исключенными из формуляра. Эти особенности изменили фокус фармацевтического маркетинга - от практически эксклюзивного внимания к медицинской эффективности, до усиления внимания на рассмотрение вопросов стоимости-эффективности. Таким образом, существующие и предполагаемые изменения на рынке здравоохранения будут оказывать значительное влияние на исследования и разработку лекарственных средств фармацевтическими фирмами.

Среди всех этих изменений на фармацевтическом рынке, фирмы также должны беспокоиться о различных регуляторных документах, которые воздействуют на их способность производить продукты для эволюционирующего рынка. Фармацевтическая разработка исследования остается одним из наиболее жестко регулируемых видов промышленной активности. Все фармацевтические средства до того, как они попадают на рынок, должны быть разрешены FDA. Влияние FDA простирается от исследования и процесса разработки препарата, до его производства и всех рекламных заявлений, которые фирма может сделать. Документы FDA определяют, какие потенциальные технологии являются доступными, воздействуют на стоимость разработки этих технологий и, (хотя и не напрямую), влияют на исследовательские области, в которых будет работать фармацевтическая индустрия.

Регулирование фармацевтических продуктов.

Роль федерального правительства в регулировании фармацевтической индустрии началась в 1906 году после принятия закона о «Чистых лекарствах и продуктах». Основной причиной принятия этого закона являлась необходимость контроля над подделкой, или изменением пищевых продуктов, а ответственным за выполнением требований этого акта был Департамент сельского хозяйства. Из первых тысячи предупреждений, которые были выпущены бюро химии, относившемуся к этому Департаменту до августа 1911 года, три четверти были связаны с нарушением качества пищевых продуктов (Wardell и Lasagna, 1975). Данный закон обращал основное внимание на адекватную маркировку, а не на рекламную деятельность. В 1911 году Верховный суд принял решение, что заявление о терапевтической эффективности препаратов не подпадает под разделы закона, которые запрещают ложные и обманывающие заявления. Ложные и обманывающие заявления в патентованных лекарственных средствах были запрещены более жесткой поправкой Шерли (Sherley) в 1912 году. Но, однако, даже при наличии данной поправки, суд затем принял решение о том, что если продавец верил в свои заявления о терапевтической эффективности, в этом случае никакого обмана не было. В результате этих действий правительственный контроль за лекарственными средствами был сильно ограничен.

До 1930 года большинство лекарственных средств производилось из растительного сырья. Задачей Департамента сельского хозяйства являлось, в основном, определение качества производных продуктов и их маркировка. 1930-е годы стали свидетелем разработки сульфаниламида. После трагедии с эликсиром сульфаниламида в 1937 году, в 1938 году был принят закон о пище, лекарствах и косметике. Он требовал, чтобы фирмы продемонстрировали FDA, что их продукты являются безопасными до того, как они их смогут выпустить на рынок.

Великолепные лекарственные средства, которые появились сразу же после второй мировой войны, привели к быстрому росту и развитию фармацевтической индустрии вместе с акцентом на исследование, разработку и рекламу новых продуктов. Это привело к пониманию того, что необходимо контролировать рекламу этих более мощных лекарственных средств. Поправка Хамфри-Дурхама (Humphrey-Durham) в 1951 году привела к появлению разграничений между лекарствами, которые продаются только по рецептам и лекарствами, продающимися без рецептов.

По мере того как современная фармацевтическая индустрия продолжала расширяться, расширялась также и критика фармацевтической индустрии. В декабре 1959 года сенатор Эстес Кефоуер (председатель подкомитета по монополии и антитрестовскому законодательству) начал слушания, посвященные фармацевтической индустрии, которые продолжались на протяжении 26 месяцев. Во время этих слушаний критики заявляли, что фирмы вовлечены в чрезмерную и необоснованную рекламу, они имеют чрезмерные прибыли и тратят слишком много денег на разработку новых лекарственных средств (me-too). Серьезные законодательные акты, которые появились вследствие этих слушаний, практически так и умерли в конгрессе, однако возникновение трагедии с талидомидом, сфокусировало внимание на потенциале вреда, который есть у новых фармацевтических средств, и возобновило интерес к усилению регулирования фармацевтической индустрии. Хотя многие из предложений Кефоуера были отвергнуты, конгресс единодушно принял билль Кефоуера-Харриса в 1962 году (Lasagna, 1989).

Этот законодательный акт, который часто обозначается как поправка 1962 года к акту о пищевых продуктах, лекарствах и косметике, является важнейшим этапом в истории регулирования фармацевтической индустрии. Одной из важнейших характеристик этого закона было требование дождаться разрешения FDA до того, как фирма сможет начать продавать лекарственные средства. Предыдущий закон требовал, чтобы фирмы предоставили доказательства безопасности лекарственного средства в FDA, и уже могли начать продавать это лекарственное средство (если FDA не возражало). Еще одной важнейшей характеристикой этого законодательного акта являлось требование эффективности, требующее, чтобы фирмы продемонстрировали, что их продукт является эффективным для всех тех показаний, для которых он будет рекламироваться. Хотя мы часто говорим, что лекарственное средство разрешено для продажи, на самом деле оно разрешено для продажи только для определенных заболеваний. Если фирма хочет расширить показания для своего лекарственного средства, она должна подать новую заявку на лекарственное средство (NDA) и предоставить доказательства, которые бы поддержали эту просьбу.

Одновременно с принятием новых поправок, FDA начала регулировать клинические испытания. До тестирования нового лекарственного средства у людей, фирма должна заполнить заявку, которая называется IND (новое исследовательское лекарство). Для того чтобы получить разрешение на  IND фирма должна вначале предоставить доказательства безопасности лекарственного средства. Поскольку большинство новых лекарственных средств являются новыми химическими соединениями, которые ранее не использовались у людей, эти доказательства в основном представляют собой данные, полученные в исследованиях на животных. Фирма также должна предоставить протоколы для клинического тестирования, включая доказательства, что только те люди, которые дали информированное согласие, войдут в исследование.

Благодаря этому механизму, который разработан для того, чтобы защитить людей, участников испытаний, и законы GLP (хорошие лабораторные практики), FDA осуществляет значительный контроль над выполнением клинических испытаний. Данный контроль резко отличается от того, который существовал до 1962 года, когда участие FDA в регулировании рынка обычно начиналось лишь после того, как фирма предоставляла свою заявку на продажу продукта.

Клинические испытания обычно описываются, как имеющие три стадии и развивающиеся от относительно краткосрочных испытаний в первой фазе (которые обычно предназначены для демонстрации безопасности для здоровых волонтеров), до начальных испытаний среди пациентов во второй фазе, и, наконец, полномасштабные клинические испытания в третьей фазе, планирующиеся так, чтобы продемонстрировать эффективность и дополнительные доказательства безопасности. Когда фирма собирает, с ее точки зрения, достаточное количество доказательств, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность нового препарата, она заполняет заявку на новое лекарственное средство (NDA) и передает ее в FDA. В среднем на это уходит примерно через 6 лет после начала клинических испытаний. FDA затем рассматривает NDA. Разрешение требует обычно около 30 месяцев. В зависимости от природы лекарственного средства клинические исследования могут продолжаться и в то время, когда идет фаза рассмотрения NDA.

Регулирование не заканчивается после того, как NDA была одобрена. Законодательные акты, посвященные GMP (хорошей практике производства) предоставляют стандарты для производства лекарственных средств. FDA также наблюдает за рекламными действиями фармацевтических фирм. Фирмы могут делать только те заявления о своих продуктах, которые были разрешены FDA, и от них также требуется предоставление информации о возможных побочных эффектах. В некоторых случаях фармацевтические фирмы и FDA проводят большое количество времени в попытках договориться о том, какой язык и какие выражения могут использоваться при рекламных акциях.

Акт 1984 года, который называется «Конкуренция в ценах на лекарственные средства и поддержка патентного времени» разъяснил требования для фирм, которые хотели бы производить аналогичные версии продукта после того, как время жизни патента закончилось. В то же время этот закон предоставил некоторые возможности для удлинения времени существования патента, в зависимости от того времени, которое было затрачено на анализ всех заявок. Хотя этот акт оказал очень небольшое воздействие на то, каким образом регулируются новые фармацевтические средства, он оказал очень большое воздействие на фармацевтический рынок и на нагрузку на сотрудников FDA. Заявки на разрешение производства дженериков практически затопили FDA и привели к серьезным вопросам о способности FDA выполнять свои функции. Это частично явилось причиной введения платы за рассмотрение NDA, которое должно было предоставить дополнительное финансирование для рассмотрения NDA в FDA.

В последнее время появилось значительное беспокойство, связанное с не одобренным использованием лекарственных средств и возможной роли фирм в рекламном воздействии на этот процесс. Как отмечалось ранее, когда FDA разрешает новое фармацевтическое средство, она указывает для каких заболеваний можно рекламировать данное лекарственное средство. Часто фармацевтический продукт может иметь и другие возможные использования. В некоторых случаях во время клинических испытаний, фирма может узнать о возможности другого использования лекарственного средства, но либо не хочет инвестировать дополнительные ресурсы, необходимые для того, чтобы продемонстрировать возможности подобного использования, или не смогла получить разрешения FDA для данных показаний. В других случаях возможности использовать лекарственные средства не по назначению обнаруживаются после того, как лекарство уже поступило на рынок. Фирме могут решить проводить дополнительные клинические испытания и подать дополнительно NDA для того, чтобы расширить список заболеваний, разрешенный для использования. Если патент закончил свое действие (или скоро закончит свое действие), у фирмы может и не быть большого интереса для финансирования этих дополнительных тестов. Фирма получает три года эксклюзивных прав на маркетинг этого лекарственного средства в соответствии с этими новыми показаниями, (однако их достаточно сложно мониторировать или отслеживать). Врачи очень часто узнают об этих новых свойствах препарата, но не одобренных FDA, либо из статей в медицинских журналах или из других менее формальных источников. FDA не может помешать врачу прописать препарат для лечения заболевания лекарственным средством, не одобренным FDA, именно для этого заболевания. Однако опасения судебного иска, или отслеживание нарушений в учреждениях с управляемым здравоохранением, мешают многим врачам это делать. В FDA возникла обеспокоенность о роли фармацевтических фирм в спонсировании клинических испытаний по дополнительному использованию лекарственных средств (без подачи дополнительных NDA), с дальнейшим распространением опубликованных статей с результатами клинических испытаний.

Хотя власть FDA осталась в основном без изменений, имеется постоянная эволюция законодательных актов, инициированных FDA и регулирующих разработку, производство и распределение лекарственных средств и медицинских устройств. Некоторые из этих изменений описаны в определенных законодательных актах, а другие являются следствием более тонких изменений в интерпретации. Поскольку большое количество изменений возникает постепенно, очень часто достаточно сложно измерить их воздействие.

Затраты и выгоды регулирования фармацевтического рынка в идеальных условиях.

В наилучшем из всех возможных миров имеется несколько выгод и затрат, которые могут являться следствием регулирования фармацевтической индустрии организациями, подобными FDA. Основной заявляемой выгодой является удаление с рынка небезопасных и неэффективных лекарственных средств, в результате чего уменьшается опасный эффект на пациентов либо напрямую, от небезопасных лекарственных средств, или непрямым образом за счет того, что адекватная терапия отсрочивается, как результат использования неэффективного лекарственного средства. Контроль над рекламными заявлениями, которые компании могут сделать для того, чтобы производить свои продукты, будут приводить к уменьшению для врача потребности в проверке этих рекламных заявлений и таким образом это будет снижать стоимость информации. Поскольку регулирование фармацевтического рынка построено таким образом, чтобы препятствовать исследованиям, направленным на создание аналогов, то исследование будет направляться на более инновационный проект.

На фоне этих выгод даже самые жесткие сторонники регулирования фармацевтического рынка признают, что имеются и дополнительные затраты. Получение желаемых доказательств безопасности и эффективности может потребовать значительно больше тестирования, чем фирмы хотели бы добровольно проводить (за счет этого увеличивается стоимость разработки лекарственных средств). Насколько большим может быть этот эффект, зависит не только от жесткости регулирования рынка FDA, но также и от природы законов ответственности и важности репутации при продаже продукта.

Одним из измеряемых источников увеличения средней стоимости разработки разрешенных новых лекарственных средств является удаление с рынка неэффективных (или не безопасных лекарств) из списка разрешенных лекарственных средств, который может использоваться для того, чтобы рассчитать среднюю цену. Если это был бы один единственный источник увеличивающихся средних расходов, то тогда бы это не вызывало большого беспокойства по поводу увеличения средних затрат на разработку. Настолько, насколько регулирование FDA действительно увеличивает стоимость разработки безопасных и эффективных лекарств, это регулирование также уменьшает попытки разработки новых лекарственных средств. Увеличенные расходы в особенности угрожают разработке лекарственных средств для небольших терапевтических рынков. Рынок может быть небольшим, поскольку заболевание, которым страдают пациенты, является редким, или поскольку только небольшое количество людей адекватно не реагируют на существующие лекарственные средства. Это привело к появлению беспокойства по поводу судьбы так называемых «лекарств – сирот» - лекарственных средств, которые не могут найти спонсоров, которые хотели бы провести клинические испытания, необходимые для получения разрешения FDA. Закон 1984 года, посвященный «лекарствам-сиротам» (Orphan Drug Act)  предоставил специальные скидки и/или эксклюзивные права на распространение лекарственного средства тем компаниям, которые будут разрабатывать эти «лекарства – сироты».

Настолько, насколько законодательные акты вмешиваются в разработку продуктов, аналогичным существующим на рынке, имеются также затраты, которые часто не принимаются во внимание теми, кто рассматривает подобные исследования как не нужные. Во-первых, относительно небольшие изменения в структуре лекарственного средства могут привести к значительному улучшению его лечебных свойств, или снижению побочных эффектов. Он также может предоставлять альтернативную возможность для лечения тех пациентов, которые не отвечают на данное лекарственное средство (или не могут переносить средства данного класса). Лекарственные средства аналогичные существующим на рынке, также предоставляют возможность для рыночной конкуренции с разработчиком первоначального продукта. Многие фирмы обнаружили, что фармацевтический рынок все больше и больше находится под воздействием управляемого здравоохранения, которое очень чувствительно к ценам, и существование продуктов – аналогов оказало снижающий эффект на их цены, и на их продажи. Те, кто утверждает, что необходимо проводить как можно меньше исследований в области аналогичных лекарственных средств, не должны одновременно расстраиваться по поводу отсутствия конкуренции на фармацевтическом рынке.

Критика законодательного регулирования FDA.

Существует достаточно большое количество людей, которые критично относятся к тому, как FDA регулирует фармацевтическую индустрию. Основное острие критики направлено по трем направлениям: неоправданно длительное время на получение разрешения, чрезвычайно высокая стоимость и неправильные решения.

Доктор Уильям Уорделл (William Wardell, 1973 a) опубликовал исследование, которое сравнивало доступность новых лекарственных средств в Великобритании и Соединенных Штатах в десятилетие, предшествующее 1971 году. Это исследование продемонстрировало, что в Великобритании были доступны не только значительно больше лекарственных средств, но также было отмечено, что продукты, разрешенные к использованию в обеих странах, в Великобритании получали разрешение на их использование в среднем на два года раньше, чем в Соединенных Штатах. Этот феномен, который стал известен как «лекарственная отсрочка», был изучен и другими исследователями с использованием других временных периодов и стран в качестве источников для сравнения. Исследование Kaitin, Mattison и соавторов (1989), проводившееся с 1977 по 1987 годы продемонстрировало, что «лекарственная отсрочка» все еще составляет примерно два года. Эти исследования могут быть использованы как ординар для измерения деятельности регуляторных агентств.

Значимость «лекарственной отсрочки» выходит за пределы измерения качества деятельности регуляторных агентств. В среднем в Соединенных Штатах лекарственные средства не доступны для пациентов на протяжении еще двух лет после того, как они стали использоваться в Великобритании. Значимость этого зависит от особенностей лекарственного средства, а также альтернатив лечения, которые доступны в каждой стране. Kaitin и соавторы обращают внимание на то, что лекарственные средства, которые классифицируются FDA как имеющие важный терапевтический эффект (класс 1-А), в четыре раза чаще вначале вводились в оборот в Великобритании. Однако как они отмечают, определить общую терапевтическую значимость их находки является достаточно сложным.

Несколько исследований изучали время, которое требуется для того, чтобы получить разрешение на продажу лекарственных средств. Для исследований посвященных анализу процесса разрешения лекарственных средств в Соединенных Штатах, обычно используется несколько базовых показателей: дата получения разрешения IND (или дата начала клинических испытаний), дата подачи NDA, и дата разрешения лекарственного средства FDA. Период от получения разрешения IND до подачи заявки NDA, обычно обозначатся как фаза клинического тестирования (или IND-фаза), а время от подачи заявки NDA до ее разрешения - как регуляторная фаза (или NDA-фаза). Общее время от разрешения IND до получения разрешения на продажу лекарственного средства обозначается как продолжительность общей регуляторной фазы. Центр по изучению разработки лекарственных средств опубликовал целую серию статей, которые отслеживали процесс разработки лекарственных средств (DiMasi, Bryant и Lasagna 1991; Kaitin, Manocchia и соавторы1994; Mattison и соавторы 1988). Наиболее часто используемые данные включают в себя заново разработанные химические соединения, выпущенные американскими компаниями. Эти исследования продемонстрировали, что наблюдается постоянное увеличение общего времени разработки лекарственных средств. Даже если игнорировать десятилетие, которое начиналось в 1960–х годах (в результате эффекта начала в наборе данных), опубликованные исследования демонстрируют значительное увеличение времени, требуемого для того, чтобы получить разрешение на продажу лекарственных средств от, примерно шести лет, в начале 1970-х годов, до более чем восьми лет в настоящий момент, причем увеличение времени отмечалось как в фазе IND, так и в фазе NDA

Одним из неожиданных последствий удлинения регуляторного периода оказалось уменьшение эффективного времени жизни патента (определяется как время между разрешением на продажу лекарственного средства и временем окончания действия патента). Eisman и Wardell (1987) продемонстрировали, что для новых лекарственных средств, разрешенных в начале 1980-х годов, эффективное время жизни патента уменьшилось до менее чем десяти лет. Беспокойство по поводу эффекта от удлинения регуляторного процесса привело к появлению законодательных актов, которые представляли увеличение времени действия фармацевтического патента до пяти (максимум) дополнительных лет, при условии, что общее эффективное время жизни патента не превышает четырнадцати лет. Как отметили Grabowski, Vernon и Thomas (1978) в этих законодательных инициативах, введенных в закон 1984 года о «ценовой конкуренции лекарственных средств и восстановление патентных прав» большую значимость имеет годичное снижение регуляторного времени, чем одногодичное увеличение срока действия патента.

В дополнение к этим общим исследованиям, некоторые критики фокусируются на определенных лекарственных средствах или лекарственных категориях. Наиболее серьезными недавними примерами этого является разработка лекарственных средств для лечения СПИДа. Громкая критика FDA со стороны тех, кто был заинтересован в разработке этих лекарственных средств, привела к различным изменениям в политике агентства: в октябре 1988 года FDA приняло «внутренние правила по процедурам анализа лекарственных средств, предназначенных для лечения угрожающих жизни и других тяжелых заболеваний». Эти правила были предназначены для того, чтобы ускорить разработку и получение разрешения для новых лекарственных средств, которые предназначены для лечения СПИДа и других, угрожающих жизни, заболеваний. Они содержали правила, предназначенные в особенности для предоставления больших возможностей для использования данных лекарственных средств до получения разрешения, за счет так называемых леченных IND, а также за счет уменьшения пред-маркетинговых исследований,  за счет увеличения количества исследований, проводящихся в пост маркетинговой стадии. Эти процедуры являлись аналогичными тем, каким FDA следовала тогда, когда она предоставила разрешение для использования AZT при лечении СПИДа и L-Dopa для лечения болезни Паркинсона  (Kaitin, 1991).

Увеличивающаяся стоимость разработки лекарственных средств частично также ставилась в вину слишком большой зарегулированности со стороны FDA. Когда я проводил мое первое исследование стоимости разработки новых химических соединений в качестве лекарственных средств, базируясь на группе новых химических средств, которые были впервые протестированы на людях между 1963 и 1975 годами, мои оценки составляли 54 миллиона долларов (доллар 1977 года), что значительно контрастировало с ранее полученными цифрами (20 миллионов долларов), а также оценками до 1962 года – 6 миллионов долларов (Hansen, 1979). В более поздних исследованиях (лекарственные средства, которые были использованы в клинических испытаниях между 1970 и 1982 годами) Joe DiMasi, Henry Grabowski, Lou Lasagna и я (1991) оценили, что средняя стоимость составляет 231 миллион долларов (доллары 1987 года). Офис оценки технологий американского Конгресса оценивал стоимость разработки лекарственных средств, используя те же самые данные, но при этом он применял более высокую стоимость капитала, которая находилась в диапазоне от 14% для ранних периодов разработки, до 10% в более поздних стадиях (U.S.Congress, 1993). Их оценка стоимости разработки лекарственных средств составила 359 миллионов долларов (в долларах 1990 года). Все эти исследования предоставляли оценки до выплаты всех налогов.

Рост, который мы видим между исследованием Hansen, и более поздними исследованиями, частично объясняется инфляцией (в долларах 1987 года ранние оценки составили бы 100 миллионов долларов), и частично за счет использования 8% , а не 9% стоимости капитала в исследовании DiMasi и соавторов, а также изменяющейся шкалы, которая использовалась в исследовании Офиса по оценке технологий. Если мы откорректируем различия по этим параметрам, все исследования указывают на то, что за 10 лет реальная стоимость разработки лекарственного средства удваивается. Исследование DiMasi и соавторов также продемонстрировало, что рост расходов, по всей вероятности, будет продолжаться. Средняя стоимость тестирования лекарственных средств по второй части их выборки, была примерно в два раза выше, чем в первой части их выборки.

Эти исследования измеряют стоимость разработки новых фармацевтических средств, но они не пытаются идентифицировать источники увеличения расходов по отдельности. Изменение приемлемых стандартов доказательности, различия в терапевтических областях (хронические заболевания требуют большего объема тестирования), а также дополнительные исследования для маркетинга лекарственных средств, все это было предложено в качестве объяснения найденному росту расходов. Однако увеличивающиеся расходы и другие доказательства, (некоторые из которых не являются достаточно четкими), указывают на то, что законотворчество является одной из основных причин увеличивающихся расходов на разработку лекарственных средств. Критики также обращают внимание на то, что, несмотря на значительное увеличение фондов, потраченных на разработку лекарственных средств, количество лекарственных средств, которые ежегодно получали разрешение, упало после 1962 года, и оставалось относительно стабильным последние два десятилетия.

Ошибочные решения.

Одной из проблем, с которой сталкивается FDA является проблема того, что принимаемые агентством решения, базируются на доказательствах, полученных в клинических исследованиях, которые впоследствии могут оказаться неправильными. Частично это происходит вследствие возникновения редких эффектов, которые могут и не появляться в данных клинических испытаний, или эффекты становятся явными только после удлиненного времени воздействия лекарственного средства, или просто по мере прохождения некоего периода времени. Если FDA разрешает продажу лекарственного средства, которое как оказывается в дальнейшем, имеет серьезные побочные эффекты, FDA попадает под огонь критики. Более того, в данных клинических испытаний многие задним числом могут указать на некие предвестники, которые могли бы продемонстрировать наличие этого негативного эффекта.

Менее видимыми являются эффекты отсрочки, или не способности дать разрешение на полезное лекарственное средство. Индивидуумы, которые могли бы получить положительный эффект от новых лекарственных средств, не получают доступа к тем продуктам, которые могли бы улучшить качество жизни, или увеличить продолжительность их жизни. Некоторые люди вынуждены путешествовать за границу для того, чтобы приобрести необходимые им новые лекарственные средства, но большинство из них не располагает данными о наличии более новых лекарственных средств до того момента, когда их разрешит FDA, причем, если даже лекарство, в конце концов, получает разрешение, некоторым пользователям оно не достается.

Какая же частота ошибок будет являться оптимальной? Попытки уменьшить количество ошибок первого типа может включать в себя увеличение количества тестируемого, более длительное время для тестирования, увеличенное количество данных, которые необходимо собирать от одного пациента. Все это приводит к увеличению стоимости разработки лекарственных средств и, соответственно, может привести к решению не продолжать разработку лекарственных средств несмотря не то, что некоторые из них могут иметь выраженные положительные свойства. Более того, настолько насколько эти факторы увеличивают длительность времени по разработке лекарственного средства, они добавляют еще и второй тип ошибки, эффективно лишая некоторых пациентов доступа к полезной терапии. Учитывая относительную стоимость ошибок первого и второго типа, которые будут варьировать в зависимости от анализируемого продукта, можно рекомендовать использование различных стандартов для различных лекарственных средств. В настоящий момент имеются различия в протоколах тестирования, многие из которых варьируют в различных классах лекарственных средств. Достаточно интересный вопрос, который, однако, требует экспертизы в медицине, это вопрос – насколько хорошо эти требования коррелируют с минимизацией стоимости ошибок первого и второго типов.

Проблемы с регулированием безопасности медицинских технологий.

Одной из фундаментальных проблем, связанных с безопасностью медицинских технологий, является определение безопасности. Лекарственные средства и многие другие медицинские технологии предназначены для лечения состояний, которые являются «не безопасными». Необходимо беспокоиться не только о внутренней безопасности медицинских технологий, а также и о рисках заболеваний, которые они должны лечить. В идеальных условиях необходимо пытаться уменьшить общий риск, взвешивая риски заболевания и медицинских технологий.

Взвешивание рисков технологий и заболевания очень сложно делать в рамках системы, которая была бы предназначена для всех случаев. Индивидуумы различаются друг от друга по своей толерантности к рискам лечения и рискам заболеваний. Например, некоторые индивидуумы могут считать, что заболевание настолько неприемлемо для них, что они могут принять 50% шансы вылечивания, против смерти; в то время как другие, с абсолютно аналогичным заболеванием, будут согласны на лечение только в том случае, если потенциал возможных побочных эффектов будет составлять менее 2%. В теории мы должны были бы рассматривать FDA как агентство, сертифицирующее информацию, и позволяющее врачам и пациентам решать насколько риск лекарственного средства является более предпочтительным, по сравнению с риском заболевания. В особенности на практике мы понимаем, что информацию о риске может быть достаточно сложно интерпретировать, и что FDA удаляет некоторые из возможных препаратов просто не позволяя им поступать на рынок, при этом мы имеем нижний уровень риска для продукта, ниже которого FDA не позволит опуститься тем продуктам, которые выходят на рынок. Это устраняет продукты, которые могли бы оказаться полезными для некоторых сегментов рынка. Эмпирически остается открытым вопрос, насколько затраты от этих не допущенных препаратов, превышают дополнительные затраты от потребности самостоятельно принимать решение врачами и пациентами и потенциально ошибочные решения.

Имеются учрежденческие предубеждения в процессе оценки безопасности. Как отмечалось ранее, может быть сделано два типа ошибок: (1) выпуск на рынок лекарства, которое может оказаться плохим и (2) отказ или отсрочка от получения разрешения для полезного лекарственного средства. Часто отмечалось, что существующая система не поощряет ускоренного разрешения применения полезных новых лекарственных средств, но при этом даже не наказывает за вторую ошибку. Однако она наказывает за разрешение лекарственного средства, которое потом окажется плохим, поэтому учреждение будет иметь убеждение в пользу более медленного процесса принятия решения и более высокого порога безопасности. Это убеждение не является следствием неправильных законов, скорее это следствие тех условий, в которых работают регуляторные агентства.

Кроме упомянутых выше, имеются проблемы оценки информации и оценки риска. С информационной точки зрения общество (и даже многие врачи) мало, что понимают в функционировании этой системы. Только после того, как лекарственный препарат получает разрешение, и оно подходит к разрешению, информация об активности нового лекарственного средства начинает распространяться. Поэтому имеется крайне малое давление для того, чтобы ускорить процесс получения разрешения. Еще одна проблема базируется в ощущениях от риска. Представим себе лекарство, которое предоставляет некое улучшение состояния пациентов, но при этом для лечения данного заболевания уже имеется целый набор других лекарственных средств. Даже если новое лекарственное средство снижает смертность от 30%, до 20% обычно никто не может идентифицировать те 10% пациентов, которые бы не выжили без этой новой терапии. Но если лекарство, как будет показано, отвечало за смерть определенного пациента, тогда эта потеря становится значительно более четко выявляемой, по сравнению со всеми теми, кто выжил на фоне применения нового лекарственного средства. Общественность и конгресс будут реагировать на идентифицируемые риски, которые получат непропорциональный акцент. Даже если законодатели попытались бы включить как наблюдаемые, так и не наблюдаемые риски, давление со стороны общественности и конгресса было бы очень большим и достаточным для того, чтобы привести к поведению, которое будет в основном базироваться на наблюдаемых рисках. В случае регулирования фармацевтического риска общий эффект заключается в том, что имеется предубеждение против новых лекарственных средств.

Как отмечалось ранее, фармацевтические средства также должны иметь доказанную эффективность, а доказательства эффективности представляют собой другую проблему. На самом деле мы заинтересованы в здоровье индивидуумов. Предсказывая будущее состояние здоровья, мы часто используем суррогатные показатели, такие как артериальное давление, или уровень холестерина. Высокий уровень любого из этих маркеров связан с более высоким риском ишемической болезни сердца. Для лекарств, предназначенных для снижения уровня артериального давления, или уровня холестерина, достаточно ли продемонстрировать, что они понижают уровень этих показателей, или необходимо еще дополнительно продемонстрировать, что прием этих препаратов приведет к снижению риска ишемической болезни сердца? Некоторые независимые исследования указывают, что снижение уровня этих показателей может и не быть достаточным для снижения частоты ишемической болезни сердца. Должны ли мы тогда требовать, чтобы фирмы проводили более длительные исследования, скажем дополнительные 5 или 15 лет для того, чтобы продемонстрировать, что их лекарство действительно снижает смертность и заболеваемость, или можно ограничиться суррогатными показателями? Ответ на подобные вопросы будет оказывать очень большое влияние на стоимость разработки лекарственных средств и на время, когда новое лекарственное средство появится на рынке.

Законодательная реформа.

Имеется несколько предложений проведения законодательной реформы, которая в случае ее принятия, приведет к разработке новых медицинских технологий.

Законодательная реформа недавно обсуждалась консулом по конкурентоспособности тогдашнего вице-президента Дена Квейла, а также комитетом Ласаньи. Совет по  конкурентоспособности основное внимание обращал на способы, которые смогли бы привести к тому, чтобы американская фармацевтическая индустрия стала более конкурентоспособной на мировых рынках. Советом было предложено несколько реформ в процедурах, которых придерживается FDA. Среди этих рекомендаций одной из основных явилась рекомендация по уменьшению количества тестов на пре маркетинговой стадии, и замене их на большее количество пост маркетинговых исследований. Кроме того, FDA должна нести ответственность за скорость анализа данных, а также за гармонизацию законодательных актов США, которые должны соответствовать требованиями зарубежных, в особенности европейских властей. Удаление из клинических испытаний третьей фазы и обращение особого внимания на расширенное пост маркетинговое прослеживание, выглядит особенно привлекательным для лекарственных средств, разработанных для лечения угрожающих жизни заболеваний, особенно при отсутствии других методов лечения. Как ранее отмечалось, FDA уже предприняла значительные шаги в этом направлении. Применение той же самой процедуры для других фармакологических продуктов также обладает потенциалом для более раннего вывода на рынок улучшенных лекарственных средств. Процедура также может снизить стоимость разработки лекарственных средств и еще больше способствовать инновационным движениям фармакологии. Однако имеется возможность, что ожидаемая экономия может быть «съедена» расширением исследований второй фазы, т.е. иными словами, исследования второй фазы будут расширены настолько, что они полностью перекроют экономию, которая возникает вследствие удаления исследований третьей фазы.

Более серьезная опасность в этой предполагаемой реформе лежит в возможности, что лекарство, выпущенное на рынок в рамках этой процедуры, может оказаться с серьезными побочными эффектами. В зависимости от серьезности побочных эффектов это может привести к тому, что вся система вернется назад, к ее нынешней структуре. Следует заметить, что несколько лет тому назад многие активисты по борьбе со СПИДом являлись сторонниками удаления исследования третьей фазы для того, чтобы получить более быстрый доступ к лекарственным средствам для лечения этого заболевания. Как отмечалось ранее, FDA действительно действовала таким образом, чтобы обеспечить ранний выпуск на рынок лекарственных средств для лечения СПИДа. Сейчас некоторые из этих активистов беспокоятся о побочных эффектах лекарственных средств, которые были выпущены на рынок чрезмерно быстро, и предлагают вернуться к более ранним стандартам разрешения лекарственных средств для выхода на рынок.

Предложение гармонизовать наше законодательство по лекарственным средствам с законами, принятыми в Европейском Союзе, кажется особенно привлекательным, однако эта привлекательность только поверхностная. Это действительно приведет к тому, что жизнь персонала фармацевтических компаний, которые отвечают за предоставление данных, станет значительно легче. Они могут заполнять одну и ту же заявку для всех своих основных рынков, а не пытаться приспособить каждую из них к определенному рынку. Однако в данной ситуации имеется опасность, что в долгосрочной перспективе значительно сложнее станет получить разрешение на выпуск лекарственного средства на рынок.

Как отмечалось ранее, один из фактов, который сфокусировал внимание на деятельности FDA, была публикация исследования об отсрочке выхода лекарственных средств на рынок. Эти исследования сравнивали время разрешения, которое то же лекарственное средство проходит перед выходом на рынок в США с тем временем, которое оно проходит перед выходом на рынок в Великобритании. Если основные агентства смогут гармонизовать свой процесс разрешения, особенно если эта система превратится в одно общее агентство, тогда никакого сравнения не будет. Если подобное агентство окажется более медлительным при принятии решений или более консервативным, будет значительно сложнее определить, какие инновационные технологии оказались потерянными, или слишком долго шли до рынка. Хотя слово гармонизация имеет положительное звучание, в заявлениях по этому поводу, по всей вероятности, вы скорее должны думать о гармонизации, как о регуляторной монополии.

FDA на новых рынках здравоохранения.

Данная глава начиналась с наблюдения, что фармацевтический рынок находится в процессе серьезных изменений. Многие из клиентов индустрии особенно заинтересованы в стоимостной эффективности, а также медицинской эффективности лекарственных препаратов. Как же законодательные и подзаконные акты, которыми пользуется FDA, соответствуют этой новой ситуации?

FDA уже давно рассматривает себя как агентство, которое обращает основное внимание на безопасность и медицинскую эффективность, а не на цену. Для того чтобы быть приемлемым, фармацевтическое средство должно быть, по крайней мере, также безопасно, и так же эффективно, как существующие продукты и желательно превосходить их, хотя бы, по крайней мере, по одному из параметров. В значительно степени эти критерии приемлемости превратились в критерии относительной безопасности и относительной эффективности. В данной системе не существует места для продукта, который практически также безопасен или также эффективен, как существующие продукты, но дешевле (если на рынке имеются кадиллаки, тогда шевроле не этот рынок не попадут).

Критерии FDA достаточно хорошо соответствуют задачам фирм, когда рынок фокусируется на улучшении медицинской эффективности. Однако все чаще возникающее беспокойство о растущих ценах, по всей вероятности, контрастирует с критериями разрешения, которыми пользуются FDA. Покупатели лекарственных средств могут захотеть, чтобы медицинская эффективность была бы немножко ниже, но при этом они бы сэкономили средства. На рынках, где существующая технология относительно дорогостояща, рыночные силы должны направлять фирмы на исследовательскую деятельность, направленную на разработку менее дорогостоящей технологии, даже если она будет чуть-чуть хуже, как с точки зрения безопасности, так и эффективности. Эти технологии могут быть не разрешены FDA, если та будет пользоваться существующими критериями.

Это представляет весьма значительную проблему для регуляторной политики. Должна ли быть стоимостная эффективность частью этих критериев? Я думаю, что если бы вы задали этот вопрос лидерам фармацевтической индустрии и руководству FDA, ответ был бы «нет». Имеются серьезные неразрешимые методологические вопросы в анализе стоимостной эффективности. В особенности отсутствует согласие по поводу того, как можно оценить изменения в здоровье. Определение стоимостной эффективности имеет те же самые характеристики, как и определение безопасности, отмеченное ранее. Продукт может быть стоимостным эффективным в некоторых ситуациях, но не в других. Он может зависеть от других заболеваний, которыми страдают пациенты, от их предпочтений или других параметров, таких как возраст, доходы и т.д. Должны ли мы попытаться определить стоимостную эффективность без указания контекста, и должна ли FDA указывать определенные условия, для которых разрешается использование этого продукта? Управленцы, занимающиеся научными исследованиями, справедливо беспокоятся, что вопрос о стоимостной эффективности может добавить еще одну степень неопределенности в процесс получения разрешения. У FDA в данной области нет экспертизы, добавление этого критерия будет требовать значительных изменений как в структуре персонала, который работает в этой организации, так и в процессе принятия решений.

Может оказаться достаточно сложным обнаружить индивидуумов, которые хотели бы выступать за то, чтобы средства на научные исследования отвлекались на разработку медицинских технологий, которые по своим терапевтическим свойствам хуже, чем существующие технологии, но если затраты ограничивают доступ к технологиям первого выбора, тогда необходимо, чтобы разрабатывались (может быть и несколько худшие) технологии которые позволили бы расширить доступ к услугам здравоохранения. Если данная точка зрения была бы принята, тогда бы следующей проблемой оказалось сделать работу FDA соответствующей взгляду о необходимости разрешения менее эффективных или менее безопасных технологий. Эта точка зрения противоречит практике, существующей на сегодняшний день.

Литература

  1. DiMasi, J. A., N. R. Bryant, and L. Lasagna. 1991. «New Drug Development in the United States from 1963 to 1990." Clinical Pharmacology and Therapeutics 50 (5): 471 – 86.
  2. DiMasi, J. A., R. W. Hansen, H. G. Grabowski, and L. Lasagna. 1991. "Cost of Innovation in the Pharmaceutical Industry." Journal of Health Economics 10: 107-42
  3. Eisman, M. M., and W. M. Wardell. 1987. "The Decline in Effective Patent life of New Drugs." Research Management 24: 18 – 21. 
  4. Grabowski, H. G., J. M.Vernon, and L G. Thomas. 1978. "Estimating the Effects of Regulation on Innovation: An International Comparative Analysis of the Pharmaceutical Industry." Journal of Law and Economics 21 (1): 133 – 63.
  5. Hansen, R. W. 1979. "The Pharmaceutical Development Process: Estimates of Development Costs and Times and the Effects of Proposed Regulatory Changes." In Issues in Pharmaceutical Economics, ed. R. I. Chien. Lexington, Mass.: Heath.
  6. –. 1981. "Effects of Incremental Costs on Pharmaceutical Innovation." Economic Costs of FDA Regulations, ed. Pharmaceutical  Manufacturers Association. Washington, D.C.: Pharmaceutical Manufacturers Association.
  7. Kaitin, K. I. 1991. "Case Studies of Expedited Review: AZT and L-Dopa." Law, Medicine and Health Care 19(3-4):242-246.
  8. Kaitin, K. I., M. Manocchia, M. Seibring, and L. Lasagna. 1994. "The New Drug Approvals of 1990, 1991, and 1992: Trends in Drug  Development." Journal of Clinical Pharmacology 34 (2):120 – 27. 
  9. Kaitin, K. I., N. Mattison, F. K. Northington, et al. 1989. "The Drug Lag: An Update of New Drug Introductions in the US and UK., 1977 Through 1987." Clinical Pharmacology and Therapeutics 4:121 – 38. 
  10. Lasagna, L. 1989. "Congress, the FDA, and New Drug Development: Before and After 1962." Perspectives in Biology and Medicine 32 (3):322-43.
  11. Mattison, N., A. G. Trimble, and L. Lasagna. 1988. "New Drug Development in the United States, 1963 Through 1984." Clinical Pharmacology and Therapeutics 43: 290 – 301.
  12. Merrill, R. A. 1994. "Regulation of Drugs and Devices: An Evolution." Health Affairs 13 (3): 47-69.
  13. Salbu, S. R. 1994. "Regulation of Drug Treatments for HIV and AIDS: A Contractarian Model of Access." Yale Journal of Regulation 11 (2): 401 – 53.
  14.  U.S. Congress, Office of Technology Assessment. 1993 (February). Pharmaceutical R&D: Costs, Risks and Rewards. OTA-H-522.Washington, DC: US. Government Printing Office.
  15. Wardell, W.M. 1973a. "Introduction of New Therapeutic Drugs in the United States and Great Britain: An International Comparison."  Clinical Pharmacology and Therapeutics 14 (5): 773-90.
  16. –. 1973b. "British Usage and American Awareness of Some New Therapeutic Drugs." Clinical Pharmacology and Therapeutics 14 (6): 1022 – 34.
  17. –. 1978. "The Drug Lag Revisited: Comparisons by Therapeutic Area of Patterns of Drugs Marketed in the US and Great Britain from 1972 Through 1976." Clinical Pharmacology and Therapeutics 24: 499-524.