Эпидемиология для непосвященных.

Copyright BMJ Publishing Group 1997

9. Экспериментальные исследования.

Дизайн исследований, описанных в главах с 6 по 8 относятся к так называемым обсервационным исследованиям. Исследователи изучают людей в том состоянии, в котором их находят. Таким образом пациенты, которые находятся под воздействием факторов риска, часто отличаются от тех, кто не подвергся воздействию факторов риска и по другим параметрам, которые могут независимо воздействовать на риск развития у них заболевания. Если подобные воздействия идентифицируются до начала исследования, тогда их можно принять во внимание как при организации, так и при анализе исследования. Однако, все равно остается шанс нераспознанного влияния.

Экспериментальные исследования менее подвержены внешним воздействиям, потому что исследователь сам определяет, кто будет подвергнут воздействию, а кто - нет. В частности, если воздействие распределяется достаточно случайно и количество групп или индивидуумов, которые рандомизируются является большим, тогда даже не распознанные мешающие эффекты становятся статистически маловероятными.

Имеются, конечно, этические ограничения на экспериментальные исследования на людях, и не приемлемо сознательно подвергать людей потенциально серьезным опасностям. Это ограничивает применение экспериментальных методов в исследовании этиологии заболеваний, хотя экспериментально возможно оценить профилактические стратегии. Например, заводы, участвующие в проекте по профилактике ишемической болезни сердца, были разделены на две группы - в одной проводилась программа скрининга на факторы риска ишемической болезни сердца и образовательная программа по здоровому образу жизни, а другая группа была оставлена без какого-то ни было вмешательства. Затем была сравнена заболеваемость между этими двумя группами. Основным применением экспериментальных исследований, однако, является оценка терапевтических вмешательств в рамках рандомизированных контролируемых испытаний.

Рандомизированные контролируемые испытания.

До начала рандомизированного контролируемого испытания необходимо указать критерии включения, то есть того, какой пациент считается возможным участником исследования (например, по таким характеристикам, как возраст, пол, диагноз, и т.д). Как и в других эпидемиологических исследованиях, изучаемые пациенты должны быть репрезентативной выборкой из целевой популяции, в которой и будут применятся результаты этого исследования. Сравнение двух методов лечения ревматоидного артрита в группе пациентов, госпитализированных в больницу, может не обеспечивать предоставить данных для выбора наилучшего лечения менее тяжелых форм болезни, которые встречаются в общеврачебной практике. Пациенты, которые удовлетворяют критериям включения в исследование, должны заполнить специальную форму и согласиться на участие в этом исследовании. Когда частота отказов достаточно высока, необходимо обдумать вопрос о том, насколько добровольцы, которые остаются в исследовании, могут рассматриваться как репрезентативная группа по отношению к целевой популяции. Они могут, например, быть в среднем моложе, чем те, кто отказался от участия в исследовании. Является ли это важным относительно изучаемого вопроса?

Те пациенты, которые соглашаются принять участие в исследовании, затем рандомизируются в группы, где проводятся сравниваемые вмешательства. Рандомизацию можно выполнить, используя изданные таблицы случайных чисел, или при помощи случайных чисел, которые генерируются компьютером. В том случае, если пациенты входят в исследование последовательно (например, по мере их госпитализации), рандомизацию можно выполнять блоками. Например в исследовании, сравнивающем два метода лечения А и B, пациенты могли бы быть рандомизированны по блокам, включающим шесть человек. Из первых шести пациентов, входящих в испытание, три получат лечение А и три лечение B - какой пациент получит какое лечение определяется случайным образом. Подобная же техника используется для того, чтобы распределить лечение в каждом последующем наборе из шести пациентов. Преимущество этого метода состоит в том, что он предотвращает большой дисбаланс в количестве пациентов, направленных на различное лечение, который может иногда возникнуть в результате действия случайных факторов. Этот метод также гарантирует, что баланс между различными методами лечения на протяжении всего времени изучения примерно постоянен, таким образом сокращается возможность вмешательства внешних переменных таких, как изменения особенностей течения заболевания и обращаемости во времени.

Иногда основные показатели результата могут быть идентифицированы во время включения пациента в исследование. Например, в исследовании по лечению острого инфаркта миокарда, наличие определенных аритмий при госпитализиции может оказаться важным прогностическим индексом. Использование рандомизации означает, что подобные прогностические маркеры будут достаточно равномерно распределены между различными группами лечения. Однако, как дальнейшая страховка против нежелательного вмешательства третьих переменных, всегда существует возможность стратифицировать пациентов при включении их в исследование, в соответствии с неким набором прогностических переменных (например, отделяя пациентов с аритмиями от таковых без них), а затем проводить рандомизацию внутри каждой страты блоками.

Когда измеряемый результат находится под влиянием других аспектов ведения пациента, а не только за счет сравниваемого друг с другом лечения, может быть желательным, чтобы те, кто отвечает за ведение пациента, не знали бы, какое лечение получает этот пациент, т.е. они были бы "слепы" к тому методу, который используется. Однако необходимо обеспечить, чтобы при необходимости можно было быстро снять "ослепление" (иными словами раскрыть, какое лечение получал пациент). Это необходимо в том случае, если развиваются осложнения. Насколько возможно, критерии для исключения пациента из исследования должны быть определены заранее, хотя окончательная ответственность должна находиться в руках клиницистов, ведущих данного пациента. Если пациент даже и был удален из группы лечения при проведении исследования, необходимо продолжать наблюдение за ним, и должна продолжаться оценка того, что с ним происходит.

Конечные точки каждого клинического испытания могут быть различными - от объективных показателей, типа концентрации гемоглобина или веса при рождения, до более субъективных симптомов и физикальных признаков. Систематической ошибки в оценке субъективных результатов можно избежать, если человек, проводящий оценку, не будет знать, какое лечение получает пациент. Например, если оценивается новое аналгезирующее средство для лечения мигрени, а оценка проводится на основании сообщения о симптомах, может оказаться полезным для сравнения использовать фармакологически неактивное плацебо. В ином случае, существует опасность, что пациенты будут ожидать положительного результата просто, потому что они получают кое-что новенькое. Точно так же, если конечной точкой является субъективный физикальный признак (такой как распространенность высыпаний на коже), в этой ситуации лучше всего, чтобы человек, проводящий обследование, не был осведомлен относительно того, какой пациент, какое лечение получает. Важно измерять не только результаты, которые лечение собирается улучшить, но также и возможные побочные эффекты. В исследовании лекарственного средства, понижающего уровень холестерина - клофибрата - в группе лечения было выявлено уменьшенное количество новых случаев нефатального инфаркта миокарда, но общая смертность была выше, чем в группе лиц, не получавших лечения. Эта повышенная смертность не могла быть отнесена к какой-то единственной причине смерти, но, возможно, отразила неожиданные побочные эффекты лечения.

Статистический анализ рандомизированных контролируемых испытаний слишком сложен, чтобы его рассматривать в такой небольшой книге, и читатели, которые хотели бы подробнее познакомиться с используемыми методами, должны обратиться к более подробному учебнику. Вне зависимости от того, какая аналитическая техника используется, всегда чрезвычайно важно сравнивать пациентов в соответствии с лечением, к которому они были рандомизированны, даже если это лечение не было закончено. (В некоторых случаях оно, возможно, даже не было начато.) Иначе, эффект селективного ухода от лечения может быть просмотрен. Например, в исследовании, в котором сравнивались бета-блокаторы с плацебо в попытке снижения смертности после инфаркта миокарда, пациентам отменяли лечение, если у них развивалась тяжелая сердечная недостаточность - потенциальное осложнение при лечении бета-блокаторами. Пациенты, у которых чаще всего развивалась сердечная недостаточность за счет применения испытываемых лекарств, были, в то же время, именно теми пациентами, у которых имелся более тяжелый инфаркт миокарда и поэтому у них был худший прогноз. У меньшего количества таких пациентов, как ожидалось бы, разовьется сердечная недостаточность при приеме плацебо. Таким образом, если бы те пациенты, которым отменялся препарат, были бы исключены из анализа, любой положительный эффект бета-блокаторов имел бы тенденцию быть ложно увеличенными.

В то же самое время, полезно исследовать результаты в соответствии с теми методами лечения, которые действительно получали пациенты. Было бы крайне подозрительным, если бы положительные результаты от рандомизации в группу лечения наблюдались бы только у тех, кто прошел через все лечение, не принимая препарат!

Размеры рандомизированного контролируемого испытания должны быть определены заранее на основе расчетной статистической мощности исследования. Такие вычисления требуют указания ожидаемого распределения результатов и различий в результатах между методами лечения, которые можно рассматривать как минимально стоящие того, чтобы их обнаружили, и лучше всего выполнять эти расчеты в сотрудничестве с медицинским статистиком. Единственная проблема в этом подходе, однако, состоит в том, что испытание может продолжаться и после того, как будет накоплено достаточно данных для того, чтобы показать, что один из методов лечения является лучшим. Таким образом, некоторые пациенты, без серьезной на то необходимости, будут подвергаться субоптимальному лечению. Один из способов избежать этой проблемы состоит в том, чтобы контролировать результаты испытания через определенные интервалы, с применением четких критериев для того, чтобы остановить исследование, если один из методов лечения окажется значительно лучше.

Другая проблема с рандомизированными контролируемыми испытаниями лежит в необходимости получения информированного согласия от участников после того, как они будут полностью проинформированы о дизайне исследования. Для некоторых пациентов кажется достаточно сложным понять, почему врач должен применять лечение случайным образом, а не в соответствии с показаниями. Эта трудность побудила к разработке альтернативного подхода, который может быть применен при сравнении нового лечения с лечением по стандартной схеме. Рандомизация выполняется для всех пациентов, которые удовлетворяют критериям для включения в исследование, и те, кто попадает в группу обычного лечения, лечатся стандартным способом. Тех, кто попадает в группу нового лечения, просят согласиться на него, но, если они отказываются, они лечатся традиционно. Таким образом исчезает необходимость объяснять процесс рандомизации. Против этого подхода, однако, существуют возражения, базирующиеся на двух его основных слабостях. Во-первых, как в любом рандомизированном эксперименте, основной анализ выполняется согласно рандомизации. Если значительная пропорция пациентов отказывается получать новое лечение, то различия в результатах могут оказаться затуманены. Во-вторых, ни клиницист, ни пациент в этой ситуации не оказываются "слепыми" к тому, какое лечение проводится у пациента. Важность этого ограничения будет зависеть от природы клинического испытания и от того, какие конечные точки в нем измеряются.

Исследования с перекрестом.

Другая модификация рандомизированного контролируемого испытания - это так называемый перекрестный дизайн. Он особенно полезен, когда изучаются результаты на основании субъективных признаков, но он может применяться только в том случае, когда эффект от лечения достаточно краткосрочен (например, облегчение боли при применении аналгезирующего средства).

В исследовании с перекрестом все пациенты, которые согласились на участие, получают каждый метод лечения последовательно, часто с периодом "вымывания" между применениями разных методов лечения для того, чтобы устранить, "остаточные" эффекты. Однако последовательность, в которой дается лечение, рандомизирована, так, чтобы различные пациенты получали препараты в различной последовательности. Результат проверяется в течение каждого периода лечения, и, таким образом, каждый пациент может служить в качестве контроля для самого себя.

Экспериментальное изучение популяций.

Большая часть экспериментальных исследований сравнивает лечение между индивидуальными пациентами, но также возможно выполнять экспериментальные вмешательства и на уровне популяций. Мы уже упоминали программу профилактики ишемической болезни сердца, в которой единицами изучения был персонал различных фабрик.

Как и в случае изучения индивидуумов, вмешательства в популяции могут быть распределены случайным образом. Однако, если количество популяций, которые сравниваются, является достаточно небольшим, то в этой ситуации ценность рандомизации может оказаться низкой. Вместо этого, может оказаться более адекватным распределение вмешательств сознательно запланированным способом, таким образом, чтобы обеспечить максимальную сравнимость между различными интервенционными группами. Контроль остаточных вмешательств может быть усилен при сравнении контрольной и исследуемой групп до и после проведения вмешательства.

Аналогично проспективным исследованиям, экспериментальные исследования обычно достаточно долгосрочны и дороги. Они не должны, поэтому, предприниматься, если на то нет серьезной причины. Однако, если они хорошо разработаны и хорошо проведены, они обеспечивают наиболее приемлемые доказательства причинно-следственных связей.

Назад ------------ Далее