Использование Марковских моделей.

Из книги P.Muennig. Designing and Conducting Cost-Effectiveness Analysis in Medicine and Health Care. Jossey-Bass, San Francisco, 2002.

 

Как вы помните из нашего предшествующего обсуждения, анализ стоимости-эффективности, изучающий вмешательства, направленные на снижение заболеваемости и смертности от хронических заболеваний, наилучшим образом оценивается с использованием Марковских моделей. Хотя иногда можно создать достаточно сложную модель с использованием дерева решений, Марковское моделирование значительно уменьшает размеры и сложность дерева. В результате вы с меньшей вероятностью будете делать ошибки, сможете закончить анализ с меньшими затратами времени и, по всей вероятности, сможете увеличить точность вашего анализа. Этот раздел является введением в основные концепции Марковского моделирования. Для того чтобы построить работающую Марковскую модель, необходимо сесть и внимательно прочесть руководство пользователя для компьютерной программы принятия решений, поскольку каждый пакет программ по-разному описывает Марковские модели. В данном разделе мы опишем только основные принципы Марковского моделирования.

Марковские состояния.

Простые деревья принятия решений не включают в себя показатели времени. Если мы взглянем на проблему с точки зрения программы анализа принятия решений, при простейшей форме этого анализа все события происходят в один и  тот же момент времени. Если исследователь хочет включить событие, которое возникает в какой-то момент времени в будущем, все эти события должны быть откорректированы вне программы принятия решений, а затем внесены в терминальные узлы, как откорректированные события. Например, ранее, когда мы рассчитывали QALY с использованием будущих потерянных лет жизни, мы должны были использовать отдельную программу для того, чтобы дисконтировать QALY прежде, чем мы сможем внести значения в терминальные узлы.

Марковское моделирование позволяет исследователям моделировать изменения в развитии заболевания на протяжении времени, относя субъектов в различные состояния здоровья по мере того, как они стареют. В Марковской модели люди наблюдаются вначале в одном временном интервале, а затем в другом временном интервале (например, первый год, а затем второй год). По мере того как человек стареет, модель анализирует изменения в состоянии его здоровья: некоторые люди умирают, в то время как у других развивается заболевание. Когда у человека развивается какое-то заболевание, это приводит к тому, что он (или она) генерируют расходы, связанные с этим состоянием и происходят изменения в КЖСЗ. Все эти события описываются в Марковской модели с использованием Марковских состояний. Марковское состояние – это определенное состояние здоровья. Каждое состояние является постоянным на протяжении фиксированного интервала времени. Этот интервал времени иногда называется длиной цикла. Предполагается, что во время каждого цикла вся информация, связанная с определенным субъектом, является неизменной.

Рассмотрим для примера женщину, которой недавно был поставлен диагноз рака молочной железы. После того как у женщины был поставлен диагноз, у нее на протяжении года возникнут расходы, связанные как с лечением, так и возникшие в связи с побочными эффектами лечения. Год спустя, после того как она получит лечение, ее состояние здоровья будет аналогично состоянию здоровья других женщин, которые выздоравливают после рака молочной железы ранних стадий. По мере того как проходят года, она может оставаться здоровой, у нее может снова развиться рак молочной железы, который может быть обнаружен, а может остаться и не замеченным. Логической единицей времени для оценки рака молочной железы, таким образом, становится один год. Если Марковский цикл имеет длину один год, то тогда информация о состоянии здоровья и расходах в Марковской модели не меняется до конца каждого гипотетического года анализа.

В конце года модель переоценивает человека, базируясь на вероятности того, что он останется здоровым, что у него произойдет прогрессирование рака молочной железы, разовьются другие заболевания, или он умрет от рака молочной железы или других причин смерти в течение следующего гипотетического года анализа. Процесс оценки называется рекурсивным, поскольку в тот момент, когда человек достигает терминального узла, он отбрасывается назад к началу дерева, однако в этот момент он становится на год старше. Рисунок 12-3 иллюстрирует этот рекурсивный процесс. По мере того как когорта естественно стареет (1), некоторые люди заболевают (2), выздоравливают и возвращаются в группу здоровых (3), или умирают от заболевания (4).

Поскольку Марковские модели изучают изменения в состоянии здоровья на протяжении времени, они иногда называются моделями переходных состояний, а в связи с тем, что они по своей природе рекурсивны, их иногда называют рекурсивными моделями.


 


Рисунок 12-3. Пример рекурсивного процесса.

 

Как работают Марковские модели.

Марковские модели легче всего понимать и они являются наиболее полезными, когда они используются совместно с методами Монте-Карло. Когда используется метод Монте-Карло, каждый человек в гипотетической когорте рассматривается, как индивидуум. Каждому человеку могут быть предписаны довольно специфичные характеристики. Например, у него может быть определенный возраст и определенные факторы риска заболевания.

Давайте рассмотрим, как работает Марковская модель в сочетании с методом Монте-Карло. Рисунок 12-4 демонстрирует Марковскую модель, которая разработана для оценки скрининговой маммографии на выявление рака молочной железы. Узел сравнения «скрининговая маммография не используется» для простоты был исключен. В этом дереве люди как бы устраиваются на ветку маммографии, и у них имеется вероятность развития рака (рСа) равная нулю, и вероятность того, что они живы, равная 1.0. Вероятность того, что человек жив, введена под ветвью, подписанной «жив».

Затем люди продвигаются через ветвь «живые», где они могут оказаться в группе риска развития рака (рСа). Поскольку переменная рСа имеет вероятность ноль, люди автоматически двигаются к ветви «нет рака». Здесь они будут подвергнуты скринингу, а  затем вернутся к ветви «живые» в момент начала дерева, или же они умрут, прежде чем у них появится шанс на скрининг в момент этого Марковского цикла, который в данном случае был установлен равным одному году. Имя каждого терминального узла указывает, куда переместился субъект к моменту начала следующего Марковского состояния. Шанс того, что определенный человек будет отнесен к группе, имеющей рак, равняется заболеваемости раком молочной железы в группе аналогичного возраста. Если человек относится к группе, которая имеет рак, то затем модель будет знать, что во время следующего Марковского цикла этого человека необходимо будет направить на ветвь, обозначенную «рак». Иными словами, для данного человека рСа будет равняться 1.0 до того момента, пока человек либо выздоровеет, либо умрет. Если человек подвергся скринингу, он либо будет иметь истинно положительный результат, либо ложно положительный результат, либо истинно отрицательный результат, либо ложно отрицательный результат. Все люди, получившие истинно положительный результат или ложно отрицательный результат будут иметь вероятность наличия рака (рСа) равную 1.0, все другие пациенты будут иметь вероятность рака равную 0. Однако пациенты, диагностированные, как имеющие ложно положительный результат, понесут расходы, связанные с дополнительными диагностическими тестами, а пациенты, получившие ложно отрицательные результаты, будут иметь более высокий риск смерти, чем пациенты с раком молочной железы, прошедшие скрининг, и у которых рак был обнаружен.

После скринингового обследования пациенты опять перебрасываются к первой ветви «жив», которая исходит из узла принятия решений. Женщины с раком молочной железы относятся к различным стадиям (in situ, местный, региональный, дистантный или без стадии), а женщины без рака молочной железы могут пройти, а могут и не проходить маммографию.

Модель хранит в памяти информацию о каждом человеке и отмечает изменения в возрасте людей, состоянии их здоровья, расходах, размерах опухоли и шанса смерти. После того как все люди умерли, те люди, которые получали маммографию сравниваются с людьми, не получавшими маммографии.


 


Рисунок 12-4. Марковская модель оценки скрининговой маммографии (МГ- маммография более не проводилась; ТПНР – тест положителен, рака нет (ложноположительный результат); ТПЕР – тест положителен, рак есть (истинно положительный результат); НРТН – тест негативен, рака нет (истинно отрицательный результат), ЕРТН – тест негативен, рак есть (ложноотрицательный результат).)

 

Отслеживание изменений. Обратите внимание, что чувствительность маммографического скрининга увеличивается с возрастом пациента, параллельно с увеличением заболеваемости раком молочной железы (эти формулы приведены в узле «живы» на рисунке 12-4). Чувствительность скринингового исследования увеличивается, поскольку с возрастом ткань молочной железы становится менее плотной и обнаружить рак становится легче. Заболеваемость раком молочной железы с возрастом увеличивается, и по мере того, как люди становятся старше, у них также увеличиваются шансы развития рака молочной железы.

Оценка QALЕ. Поскольку Марковская модель способна предсказывать изменения в состоянии здоровья на протяжении периода времени, она может также предсказывать изменения в продолжительности жизни, откорректированной на качество, и общее количество QALY, выигранных для человека, который был (или не был) подвергнут вмешательству.

Давайте рассмотрим гипотетический пример, в котором был поставлен диагноз рака молочной железы и пациентки либо были подвергнуты хирургическому лечению и химиотерапии, либо были подвергнуты только хирургическому лечению. Предположим, что мы обращается к данным SEER (смотри таблицу 4-1) для того, чтобы рассчитать ожидаемую выживаемость нашей когорты на протяжении каждого года. Мы обнаруживаем, что от момента постановки диагноза пациенты, пролеченные хирургическим путем, будут жить в среднем 4 года, а люди, получившие как хирургическое лечение, так и химиотерапию будут жить 5 лет от момента постановки диагноза. Мы также обнаруживаем, что некоторые люди будут жить на протяжении 8 лет и решаем создать Марковскую модель, которая будет включать в себя восемь Марковских циклов, каждый из которых будет иметь продолжительность один год. Модель будет использовать данные по смертности и данные по КЖСЗ, связанные с каждой стадией рака молочной железы.

Результат нашего Марковского анализа представлен в таблице 12-9. В группе, которая получала только хирургическое лечение, количество выживших и общая КЖСЗ для первых двух лет выше, чем в группе получающей как хирургическое, так и химиотерапевтическое лечение, поскольку побочные эффекты химиотерапии имеют отрицательное воздействие на качество жизни и выживание. Однако после того как химиотерапия была завершена, данная группа имеет более высокое качество жизни и более высокую выживаемость, чем не пролеченная группа.

Анализ принятия решений может рассчитать произведение количества выживших и среднее КЖСЗ выживших людей для того, чтобы оценить общее количество QALY для каждого года. Суммируя данные на протяжении восьми лет, модель рассчитывает QALY, прожитые в каждой группе. Когда общая сумма QALY в группе хирургии вычитается из аналогичного значения для группы хирургия плюс химиотерапия, мы получаем: 158.5 – 142.2 = 16.3 QALY, выигранных в группе хирургия плюс химиотерапия, по сравнению с группой только хирургического лечения. Поскольку всего было 100 пациентов, средний выигрыш составляет 16.3 QALY/100 человек = 0.163 QALY на одного человека.

 

Таблица 12-9. Гипотетический пример КЖСЗ 100 человек, получивших только хирургическое лечение и 100 человек, получивших хирургическое лечение и химиотерапию при раке молочной железы.

 

Только хирургия

Хирургия и химиотерапия

Год

Кол-во выживших

КЖСЗ

Произведение

Кол-во выживших

КЖСЗ

Произведение

1

95

0,54

51,3

92

0,39

45,1

2

87

0,39

33,9

81

0,32

25,9

3

75

0,35

26,3

75

0,38

28,5

4

52

0,32

16,6

65

0,39

25,4

5

35

0,29

10,2

48

0,35

16,8

6

12

0,27

3,2

35

0,29

10,2

7

3

0,24

0,7

22

0,27

5,9

8

0

0

0

3

0,24

0,7

Всего

 

 

142,2

 

 

158,5

 

 

Моделирование смертности с использованием формул. В последнем разделе вы выяснили, что Марковские модели могут считывать информацию напрямую из электронных таблиц, возможно также моделировать изменения в продолжительности жизни с использованием формул. Используя формулы, такие как уменьшающаяся экспоненциальная аппроксимация продолжительности жизни (DEALE), можно быстро оценить продолжительность жизни гипотетической когорты. Формула DEALE следующая:

                                            (1 – е смертность х время) / смертность

                                             Уравнение 12.7

где смертность – это смертность на протяжении определенного периода времени, а е – основание натуральных логарифмов.

 

Преимущества Марковского моделирования.

Как вы видите, Марковское моделирование является мощным и довольно точным способом моделирования изменения состояния здоровья на протяжении времени. Вмешательства для того, чтобы предотвращать и лечить заболевания, которые проходят относительно быстро, лучше всего оценивать при помощи простого анализа принятия решений, поскольку данная модель требует значительно меньше усилий для того, чтобы ее разработать, построить и протестировать. Однако вмешательства, которые направлены на профилактику или лечение хронических или сложных заболеваний, лучше всего оценивать с использованием Марковской модели. Теперь после того, как вы имеете основные понятия о том, как работает Марковская модель, вы должны познакомиться с ее функционированием в программах принятия решений. Не все программы могут моделировать Марковский процесс, поэтому необходимо выбрать те программы, которые предусматривают использование этих моделей.