Клинические исходы, связанные с различными гипотензивными средствами, используемыми в качестве препаратов выбора. Сетевой мета-анализ.

Health Outcomes Associated With Various Antihypertensive Therapies Used as First-Line Agents. A Network Meta-analysis

Bruce M. Psaty, MD, PhD

Thomas Lumley, PhD

Curt D. Furberg, MD, PhD

Gina Schellenbaum

Marco Pahor, MD

Michael H. Alderman, MD

Noel S. Weiss, MD, DrPH

 

Контекст. Определение относительной пользы или вреда определенного гипотензивного средства ограничивается комплексными взаимоотношениями между исследованиями, которые сравнивали препараты. Сетевой мета-анализ позволяет скомбинировать прямые и непрямые данные для того, чтобы лучше изучить положительные и отрицательные результаты.

Цели. Целью исследования являлось суммирование имеющихся клинических данных, которые учитывают безопасность и эффективность различных гипотензивных препаратов, использующихся в качестве препаратов выбора, и оценка их с точки зрения развития осложнений серьезных сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности.

Источники данных и отбор исследований. Мы использовали предыдущие мета-анализы, поиски в  системе Medline, а также журнальные обзоры с января 1995 по декабрь 2002 года. Мы выявляли долгосрочные рандомизированные контролируемые испытания, которые оценивали в качестве исхода возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Включаемые исследования учитывали как те, которые сравнивались с плацебо или контрольной группой не получавших лечения, так и те, в которых контрольная группа получала гипотензивные препараты.

Получение данных. Для анализа использовался сетевой мета-анализ, который комбинировал прямые сравнения, проводившиеся внутри одного исследования между разными лекарственными средствами, с непрямыми данными, полученными в других исследованиях. Непрямые сравнения, которые анализировались аналогично результатам, полученным в результате рандомизированные прямых сравнений, конструировались на основании тех исследований,  в которых хотя бы одно лечение было одинаковым.

Синтез данных. Данные были скомбинированы из 42 клинических испытаний, которые включили 192478 пациентов, рандомизированных на семь основных методов лечения, включая плацебо. Для всех исходов диуретики в малой дозе оказывались предпочтительнее по сравнению с плацебо. Это было справедливо для таких исходов как: ишемическая болезнь сердца (ИБС)  (RR = 0.79; 95% ДИ = 0.69-0.92); сердечная недостаточность (СН) (RR = 0.51; 95% ДИ = 0.42-0.62); инсульты (RR = 0.71; 95% ДИ = 0.63-0.81); все сердечно-сосудистых заболевания (RR = 0.76; 95% ДИ = 0.69-0.83); смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (RR = 0.81; 95% ДИ = 0.73-0.92); и общая смертность (RR = 0.90; 95% ДИ = 0.84-0.96). Ни одна из других стратегий использования препаратов в качестве препарата первого выбора таких лекарственных средств как бета-адреноблокаторы, ингибиторы аниготензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, альфа-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов ангиотензина – не были значительно лучше, чем диуретики в низкой дозе. По сравнению с блокаторами кальциевых каналов диуретики в низкой дозе были связаны с уменьшенным риском развития всех сердечно-сосудистых заболеваний (RR = 0.94; 95% ДИ = 0.89-1.0) и развитием сердечной недостаточности (RR = 0.74; 95% ДИ = 0.67-0.81). По сравнению с ингибиторами АПФ диуретики в низкой дозе были связаны с уменьшенным риском развития сердечной недостаточности (RR = 0.88; 95% ДИ = 0.80-0.96), всеми сердечно-сосудистыми заболеваниями (RR = 0.94; 95% ДИ = 0.89-1.0) и инсультами (RR = 0.86; 95% ДИ = 0.77-0.97). По сравнению с бета-адреноблокаторами диуретики в низкой дозе были связаны с более низкой частотой всех сердечно-сосудистых заболеваний (RR = 0.89; 95% ДИ = 0.80-0.98). По сравнению с альфа-адреноблокаторами диуретики в низкой дозе были связаны с уменьшенным риском развития сердечной недостаточности (RR = 0.51; 95% ДИ = 0.43-0.60) и всеми сердечно-сосудистыми заболеваниями (RR = 0.84; 95% ДИ = 0.75-0.93). Изменения артериального давления были одинаковыми при всех сравниваемых методах лечения.

Выводы. Для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них наиболее эффективным препаратом выбора являются диуретики в низкой дозе. Клиническая практика и клинические рекомендации должны отражать эти данные,  необходимо проводить дополнительные исследования, которые бы использовали диуретики в низкой дозе в качестве стандарта для клинически адекватных сравнений. (JAMA, 2003, 289, 2534-2544).

 

В 1993 году, а затем повторно в 1997 году объединенный Национальный комитет по выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления рекомендовал использование диуретиков в низкой дозе и бета-адреноблокаторов в качестве препаратов выбора для лечения не осложненной гипертензии (1, 2). Эти рекомендации отражали большое количество данных о пользе для здоровья, которые связаны с использованием бета-адреноблокаторов и диуретиков в низкой дозе, полученных в клинических испытаниях (3-8). Первые клинические испытания диуретиков в низкой дозе  и бета-адреноблокаторов в основном использовали рандомизацию пациентов с высоким артериальным давлением либо на получение активной терапии, либо на получении плацебо, поэтому эти ответы были наиболее четкими для пациентов с самым высоким уровнем артериального давления (4, 5). Эти исследования ответили на вопрос: насколько определенные гипотензивные режимы улучшают клинические исходы.

Четкие доказательства положительных эффектов от использования диуретиков в низкой дозе и бета-адреноблокаторов мешали дальнейшему проведению долгосрочных плацебо контролируемых испытаний. Так, например, недавно проведенное крупное длительное исследование оценивало одну активную терапию по сравнению с другими активными терапиями с точки зрения их способности предотвращать наступление осложнений (9-15). В этих исследованиях, где сравнение проводилось с группой, также получавшей лекарственные препараты, участники в каждой из групп вмешательства были рандомизированы на получение одного из многочисленных препаратов первой линии, включая не только диуретики в низкой дозе и бета-адреноблокаторы, но также и альфа-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина. Эти сравнительные испытания анализировали ответ на вопрос, какой из методов лечения является оптимальным.

Как предполагает эта история, клинические испытания в области лечения гипертензии дают достаточно большое количество разрозненных свидетельств о положительных клинических исходах, связанных с применением гипотензивных препаратов. Некоторые испытания использовали плацебо или группу контроля, которая не получала никакого лечения, в то время, как другие использовали группу сравнения, в которой применялось активное лечение. Среди исследований последней группы выбор терапии сравнения варьировал от одного испытания к другому. Для того чтобы суммарно проанализировать эти сложные данные, существует несколько подходов (3, 16, 17). Группа Blood Pressure Trialists например, проводила ретроспективную серию мини мета-анализов, но их методика привела к большому количеству «нерешенных вопросов» (17) в результате того, что в данных исследованиях использовались методы множественного сравнения и они имели низкую статистическую мощность (18). В данном исследовании мы использовали новую технику, которая называется сетевым мета-анализом, для того чтобы суммарно проанализировать все имеющиеся данные, полученные в плацебо контролируемых исследованиях и исследованиях по сравнению лекарственных препаратов в рамках одного мета-анализа. В дополнение к обновлению результатов нашего предшествующего мета-анализа диуретиков в низкой дозе (3), основной задачей было сравнение диуретиков в низкой дозе с пятью другими препаратами выбора, которые анализировались в долгосрочных испытаниях, и сделать это, опираясь на основные клинические исходы.

Методы.

Используя поиск в системе Medline и предыдущие мета-анализы (3, 16, 17, 20-24), а также журнальные обзоры с января 1995 до декабря 2002 года, мы идентифицировали исследования, которые были проведены с целью оценить эффект гипотензивной терапии на возникновение инфарктов миокарда и инсультов. Для рандомизированных испытаний использовался поиск в системе Medline, который позволял идентифицировать рандомизированные клинические испытания, предназначенные для оценки эффекта гипотензивной терапии на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Для того чтобы обновить результаты поиска литературы, выполненного для предыдущего мета-анализа (3), поисковая стратегия 1995-2002 годов базировалась на таких поисковых терминах, как cerebrovascular disorders или cerebrovascular disorder или heart diseases или heart disease в сочетании с термином antihypertensive agents (therapeutic use) или hypertension (drug therapy).  Были проанализированы все найденные статьи с кратким резюме как английские, так и не английские (n =1097), а затем для оценки возможности включения этих статей в анализ, при необходимости были просмотрены  полнотекстовые версии. Мы ограничили наше внимание шестью наиболее часто используемыми классами гипотензивных препаратов (диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и альфа-адреноблокаторы).

Для того чтобы быть включенным в исследование, испытание должно было быть рандомизированным, контролируемым и оценивать серьезные клинические исходы течения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гипертензией на протяжении как минимум одного года. Исследования, которые включали пациентов с  застойной сердечной недостаточностью или с недавно перенесенным инфарктом миокарда, считались неподходящими для данного анализа. Лечение не должно было проводиться в сочетании с другими воздействиями, такими как советы по прекращению курения или назначение гиполиподемической терапии. Однако исследования с факториальным дизайном, такие как исследования гипотензивной гиполиподемической терапии для того, чтобы предотвратить заболевания сердечно-сосудистой системы (ALLHAT, 12 –15) включались в анализ. Исследования, опубликованные после 1995 года, должны были включать как минимум 400 человеко-лет наблюдения. Включались также открытые рандомизированные испытания, которые использовали нелеченную контрольную группу, (25, 26), но мы исключали не рандомизированные исследования (27), не факториальные вмешательства, направленные на множественные факторы риска (28, 29), и исследования, использовавшие в качестве препаратов выбора, иные группы гипотензивных лекарственных препаратов (а не те группы, которые были описаны выше) (30, 31), а также испытания, которые использовали плацебо группу и другую гипотензивную терапию для того, чтобы понизить уровень артериального давления до того же уровня, что и в группе активного лечения (32-34).

Все исследования, которые могли быть включены в анализ (4-15, 25, 26, 35-71) перечислены в таблице 1,  где также приведено количество случаев в зависимости от группы рандомизации. Итоги  одного испытания (69) были подведены после того, как был завершен поиск (58). Данные независимо выкопировались двумя из авторов этой статьи (B.M.P. и G.S.) и в случае возникновения различных толкований они решались консенсусом.

Определение ишемической болезни сердца включало фатальные и не фатальные инфаркты миокарда и смерть от ИБС; инсульты включали в себя фатальные и не фатальные инсульты, а сердечная недостаточность включала в себя случаи фатальной и не фатальной сердечной недостаточности. Все сердечно-сосудистые заболевания включали в себя ИБС, инсульты, сердечную недостаточность и смерть от других сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя определение конечных точек в исследованиях немножко варьировало, определение конечных точек и методы классификации были идентичными во всех группах вмешательства в каждом из испытаний. Для всех сравнений данный мета-анализ агрегировал эти сравнения между разными испытаниями.

Каждая группа, входившая в испытание, классифицировалась в соответствии с основным методом, который применялся для лечения в этой группе. В то время как большинство исследований использовали более одного лекарственного средства в группе вмешательства, препараты обычно применялись в виде «ступенчатой схемы», таким образом, что всегда можно было четко идентифицировать препарат выбора (препарат первой линии). Те стратегии, которые при проведении данного мета-анализа интересовали в большей степени, включали в себя следующее: (1) плацебо, нелеченные или обычное лечение; (2) терапию диуретиками в низкой дозе, которая обычно означала начало терапии эквивалентной 12,5-25 мг в день гидрохлортиазида; (3) терапию бета-адреноблокаторами; (4) терапию ингибиторами АПФ; (5) терапию блокаторами рецепторов ангиотензина; (6) терапию блокаторами кальциевых каналов; и (7) терапию альфа-адреноблокаторами. Терапия диуретиками в высокой дозе определялась как стартовые дозы, превышающие или равные эквиваленту 50 мг гидрохлортиазида с постепенным повышение дозы (72). Дозы диуретиков не были описаны в двух исследованиях (25, 35), но они были отнесены к группе диуретиков с высокой дозой. В то время как диуретики с высокой дозой были включены в стандартный мета-анализ (73), который сравнивал какую бы то ни было терапию с отсутствием терапии, эта стратегия лечения не представлена в качестве нашего сетевого мета-анализа, поскольку высокодозовая диуретическая терапия более не используется и не рекомендуется для лечения высокого артериального давления. Ни один из применявшихся блокаторов кальциевых каналов не относился к группе кратко действующих препаратов.

Для основного анализа логарифм относительного риска для каждого испытания и его стандартная ошибка рассчитывались и использовались в сетевом мета-анализе (19). Сетевой мета-анализ сохраняет сравнение внутри группы в каждом из исследований, и в то  же время комбинирует все возможные сравнения между методами лечения. Эти сравнения включают в себя как прямые сравнения внутри одного испытания между двумя стратегиями лечения, так и непрямые сравнения, которые конструируются из двух испытаний, имеющих одну общую терапию. Например, исследование «Вмешательства, как цель лечения гипертонии» (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment - INSIGHT) (9) предоставило прямые данные по сравнению в рамках этого исследования диуретиков и блокаторов кальциевых каналов по отношению к возможности развития инсультов (RR = 1.11 с более хорошим результатом у блокаторов кальциевых каналов) и для сердечной недостаточности (RR = 0.46 с преимуществом диуретиков). Исследования систолической гипертензии у пожилых (Systolic Hypertension in the Elderly Program - SHEP) (45) и систолической гипертензии в Европе (Systolic Hypertension in Europe Trial - SYST-EUR) (53) - оба плацебо контролируемые испытания использовали диуретики и блокаторы кальциевых каналов в качестве активного метода лечения, поэтому RR из этих двух плацебо контролируемых испытаний могли использоваться для того, чтобы создать оценки для RR при непрямом сравнении между диуретиками и блокаторами кальциевых каналов. Для такого результата как инсульт, умножение RR для диуретиков против плацебо SHEP на RR для плацебо против блокаторов кальциевых каналов в SYST-EUR давало непрямой показатель 0.65 х 1.69 = 1.10 в пользу блокаторов кальциевых каналов, что практически идентично прямой оценке 1.11 на основании данных результатов INSIGHT.  Для такого исхода как сердечная недостаточность непрямое сравнение давало RR = 0.7 (в пользу диуретиков 0.53 х 1.33), что похоже на прямую оценку равную 0.46, полученную в INSIGHT. Другие непрямые сравнения могли быть также рассчитаны с двумя или более непрямыми воздействиями, а не только за счет плацебо, как в данном примере. Сетевой мета-анализ позволяет скомбинировать все доступные прямые и непрямые данные.

 

Табл. 1 Клинические исходы в зависимости от использованного лечения

Исследование

Количество обследованных

Период наблюдения, лет

 Вмешательство

ИБС

Инсульт

СН

Все ССЗ

Всего умерло

Умерло от ССЗ

VA I (4), 1967

73

1.5

высокодозовые диуретики

0

1

0

1

0

0

 

70

 

Плацебо

2

3

2

12

4

4

VA II (5), 1967

186

3.3

высокодозовые диуретики

8

5

0

16

10

8

 

194

 

Плацебо

8

20

11

44

21

19

Carter(25), 1970

50

4.0

высокодозовые диуретики

2

10

3

15

13

10

 

49

 Не леченные

 

2

21

4

27

22

16

Barraclough и соавт.(35), 1973

58

2.0

высокодозовые диуретики

1

0

0

1

1

0

 

58

 

Плацебо

2

0

1

3

3

1

HSCSG (36), 1974

233

3.0

высокодозовые диуретики

5

37

0

44

26

15

 

219

 

Плацебо

7

42

6

57

24

19

USPHS(37), 1977

193

7.0

высокодозовые диуретики

15

1

0

16

2

2

 

196

 

Плацебо

17

6

2

25

4

4

VA-NHLBI (38),1978

508

1.5

высокодозовые диуретики

6

0

0

8

2

2

 

504

 

Плацебо

5

0

0

5

0

0

HDFP(7,8), 1982

5485

5.0

высокодозовые диуретики

171

102

НД

273

349

195

 

5455

 

Обычное лечение

189

158

НД

347

419

240

Hegeland (26), 1980

406

5.5

высокодозовые диуретики

14

0

0

14

10

7

 

379

 

Не леченные

10

5

1

18

9

6

ANBPS (39), 1980

1721

4.0

высокодозовые диуретики

33

13

3

49

25

8

 

1706

 

Плацебо

33

22

3

58

35

18

Kuramoto и соавт. (40), 1981

44

4.0

высокодозовые диуретики

0

3

0

4

7

3

 

47

 

Плацебо

2

4

3

9

7

3

EWPHE (41), 1985

416

4.7

Диуретики

29

21

НД

67

135

67

 

424

 

Плацебо

47

31

НД

93

149

93

MRC(6),1985

4297

4.9

высокодозовые диуретики

119

18

НД

140

128

69

 

4403

 

b-блокаторы

103

42

НД

146

120

65

 

8654

 

Плацебо

234

109

НД

352

253

139

Coope и Warrender (42), 1986

419

4.4

b-блокаторы

35

20

22

НД

60

35

 

465

 

Не леченные

38

39

36

НД

69

50

HAPPHY(43), 1987

3272

3.8

Высокодозовые диуретики

116

41

22

192

101

60

 

3297

 

b-блокаторы

132

32

32

197

96

57

SHEP предварительное(44), 1989

443

2.8

Диуретики

8

11

6

32

32

14

 

108

 

Плацебо

2

6

212

7

5

 

SHEP (45,46) 1991 и 1997

2365

4.5

Диуретики

104

103

55

289

213

90

 

2371

 

Плацебо

141

159

105

414

242

112

STOP(47), 1991

812

2.1

b-блокаторы или диуретики

25

29

19

58

36

17

 

815

 

Плацебо

28

53

39

94

63

41

MRC(48), 1992

1081

5.8

Диуретики

48

45

НД

107

134

66

 

1102

 

b-блокаторы

80

56

НД

151

167

95

 

2213

 

Плацебо

159

134

НД

309

315

180

Dutch TIA(49), 1993

732

2.6

b-блокаторы

45

52

НД

97

64

41

 

741

 

Плацебо

40

62

НД

95

58

33

PATS(50), 1995

2841

2.0

Диуретики

25

159

НД

194

146

87

 

2824

 

Плацебо

21

217

НД

247

158

101

TEST(51), 1995

372

2.6

b-блокаторы

29

81

НД

97

51

34

 

348

 

Плацебо

36

74

НД

92

60

39

MIDAS(52), 1996

442

3.0

Дигидропиридиновые АК

6

6

2

25

8

НД

 

441

 

Диуретики

5

3

0

14

9

НД

SYST-EUR (53,54), 1997 и 1999

2398

2.5

Дигидропиридиновые АК

36

49

40

145

135

64

 

2294

 

Плацебо

47

80

51

194

147

82

VHAS(55), 1997

707

2.0

Негидропиридиновые АК

8

5

2

15

5

5

 

707

 

Диуретики

9

4

0

13

4

4

ABCD(56,57), 1998 и 2000

235

5.0

Дигидропиридиновые АК

27

11

8

47

18

11

 

235

 

Ингибиторы АПФ

9

7

10

29

14

6

FACET (58), 1998

191

2.5

Дигидропиридиновые АК

13

10

0

23

5

НД

 

189

 

Ингибиторы АПФ

10

4

0

14

4

НД

UKPDS (59,60), 1998

400

8.4

Ингибиторы АПФ

61

21

12

94

75

48

 

358

 

b-блокаторы

46

17

9

72

59

34

CAPPP(13), 1999

5492

6.1

Ингибиторы АПФ

162

189

75

363

0.93(0.76-1.14)

76

 

5493

 

b-блокаторы или диуретики

161

148

66

336

1.00

95

NICSEH (61), 1999

204

4.2

Дигидропиридиновые АК

2

8

0

11

2

2

 

210

 

Диуретики

2

8

3

12

2

0

STOP-2 (14), 1999

2196

5.0

Дигидропиридиновые АК

179

207

186

450

362

212

 

2213

 

b-блокаторы или диуретики

154

237

177

460

369

221

 

2205

 

Ингибиторы АПФ

139

215

149

437

380

226

INSIGHT(9),  2000

3157

3.5

Дигидропиридиновые АК

77

67

26

200

153

60

 

3164

 

Диуретики

61

74

12

182

152

52

NORDIL(10), 2000

5410

4.5

Недигидропиридиновые АК

183

159

63

466

231

131

 

5471

 

b-блокаторы или диуретики

157

196

53

453

228

115

ALLHAT (12), 2000

9067

3.3

a-блокаторы

365

244

491

1592

514

130

 

15268

 

Диуретики

608

351

420

2245

851

218

AASK(62-64), 2001 и 2002

436

3.0

Ингибиторы АПФ

НД

НД

НД

0.59(0.10-0.83)

18

НД

 

217

 

Дигидропиридиновые АК

НД

НД

НД

1.00

13

НД

 

441

 

b-блокаторы

НД

НД

НД

0.52(0.35-0.74)

НД

НД

PROGRESS (65),2001

1281

3.9

Ингибиторы АПФ

48

157

НД

227

НД

93

 

1280

 

Плацебо

52

165

НД

237

НД

77

 

1770

 

Ингибиторы АПФ и диуретики

67

150

НД

231

НД

88

 

1774

 

Плацебо

102

205

НД

367

НД

121

IDM(66), 2001

194

2.0

Высокая доза ИАР

НД

НД

НД

9

3

НД

 

195

 

Низкая доза ИАР

НД

НД

НД

НД

0

НД

 

201

 

Плацебо

НД

НД

НД

17

1

НД

Lewis и соавт(67),  2001

579

2.6

ИАР

НД

НД

НД

138

87

НД

 

567

 

Дигидропиридиновые АК

НД

НД

НД

128

83

НД

 

569

 

Плацебо

НД

НД

НД

144

93

НД

LIFE(11), 2002

4605

4.7

ИАР

198

232

153

508

383

204

 

4588

 

b-блокаторы

188

309

161

588

431

234

CONVINCE (70), 2002

8179

3.0

Негдиропиридиновые АК

133

133

126

364

НД

152

 

8297

 

b-блокаторы или диуретики

166

118

100

365

НД

143

ELSA (71), 2002

1157

3.8

b-блокаторы

17

14

НД

33

17

8

 

1177

 

Дигидропиридиновые АК

18

9

НД

27

13

4

ALLHAT (15), 2002

15255

4.9

Диуретики

1362

675

870

3941

2203

992

 

9048

 

Дигидропиридиновые АК

798

377

706

2432

1256

592

 

9054

 

Ингибиторы АПФ

796

457

612

2514

1314

609

ANBP2 (68,69)

3044

4.1

Ингибиторы АПФ

173

112

69

490

195

84

 

3039

 

Диуретики

195

107

78

529

210

82

Примечания: Сокращения: ИБС - ишемическая болезнь сердца; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; НД – нет данных, АК – антагонисты кальция; AASK, African American Study of Kidney Disease and Hypertension; ABCD, Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; ACE, angiotensin-converting enzyme; ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; ANBPS, Australian National Blood Pressure Study; ANBP2, Australian National Blood Pressure 2 Trial; ARB, angiotensin II type 1 receptor blockers; CAPPP, Captopril Prevention Project; CONVINCE, Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints; Dutch TIA, Dutch Transient Ischemic Attack Trial Study Group; ELSA, European Lacidipine Study on Atherosclerosis; EWPHE, European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly; FACET, Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial; HAPPHY, Heart Attack Primary Prevention in Hypertension Trial Research Group; HDFP, Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group; HSCSG, Hypertension Stroke Cooperative Study Group; IDM, Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria study; INSIGHT, Intervention as a Goal in Hypertension Treatment; LIFE, Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study; MIDAS, Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study; MRC, Medical Research Council Working Party; NICSEH, National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives; NORDIL, Nordic Diltiazem Study; PATS, Post-Stroke Anti­hypertensive Treatment Study; PROGRESS, Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study; SHEP, Systolic Hypertension in the Elderly Program; STOP, Swedish Trial in Old Patients with Hypertension; SYST-EUR, Systolic Hypertension in Europe Trial; TEST, Tenormin After Stroke and Transient Ischemic Attack; UKPDS, UK Prospective Diabetes Study; USPHS, US Public Health Service Hospitals Cooperative Study; VA-NHLBI, Veterans Administration National Heart, Lung, and Blood Institute Feasibility Study; VA I and II, Veterans Administration Cooperative Study I and II; VHAS, Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study.

 

Как продемонстрировал Bucher и соавторы (74), непрямые оценки могут быть скомбинированы в большие выборки, если нет взаимодействия между эффектами от лечения и популяционными характеристиками или характеристиками основных подгрупп в испытаниях. Это требование для комбинации оценок аналогичных эффектов в разных испытаниях также сохраняется и для стандартного мета-анализа. Непрямые оценки не могут просто рассматриваться как надежные. Надежность терапевтических эффектов оценивается путем расчета различий между разными сравнениями одних и тех же двух методов воздействия. Дисперсия этих различий, превышающая ту, что можно ожидать в результате ошибки выборки внутри каждого исследования, выражается как оценка дисперсии, называемая « несовпадением» в сети испытаний. Например, в примере, который использовался в предыдущем абзаце, прямые и непрямые RR для сердечной недостаточности (0.46 по сравнению с 0.71) являются более «несовместимыми» или гетерогенными, чем прямые и непрямые RR для инсультов (1.11 против 1.10). Несовпадение – это свойство используемой модели, и оно учитывается при проведении выводов аналогично тому, как учитываются оценки гетерогенности в обычном мета-анализе со случайными факторами (73). Когда несовпадение является большим или умеренным, оно используется для того, чтобы увеличить стандартную ошибку оценок  различий между терапией, и для того чтобы уменьшить веса, которые даются определенным непрямым сравнением. Когда несовпадение достаточно большое, комбинация испытаний может оказаться ошибочной.

Эти расчеты проводились путем использования линейной смешанной модели с логарифмом RR в каждом испытании в качестве зависимой переменной и со случайными эффектами специфичными для каждой пары сравнений. Весовые коэффициенты использовались для того, чтобы избежать двойного учета испытаний, таких как ALLHAT (15), которые имели три или более групп сравнения. Команда для оценки подобных моделей, состоящая из одной единственной строки на языке R, присутствует на рисунке 4 статьи, посвященной сетевому мета-анализу Lumley (19). Каждый из шести основных анализов моделировал один единственный исход, как функцию различных методов лечения. Аналогичные линейные смешанные модели со случайными эффектами использовались для того, чтобы оценить различия в уровне артериального давления между разными методами лечения, а в качестве весового коэффициента использовалась величина обратная размеру выборки. Поскольку оценка несовпадений для каждого мета-анализа была небольшой, несовпадения оказывали только небольшой эффект на ширину доверительных интервалов (ДИ).

Наша основная гипотеза фокусировалась на низкодозовой терапии диуретиками, которая в настоящий момент рекомендуется как терапия выбора (1). RR меньше 1 указывало на то, что терапия диуретиками в низкой дозе имеет преимущество по сравнению со сравниваемой стратегией. Мы оценили два альтернативных подхода к изучению испытаний, которые в рамках одной группы воздействия включали как диуретики в низкой дозе, так и бета-адреноблокаторы (10, 13, 14, 47). При одном из подходов категория с двумя лекарственными средствами включалась как отдельный метод лечения, а в другом исследованиям присваивались весовые коэффициенты в соответствии с распределением пациентов - 68% на бета-адреноблокаторы и 32% на диуретики в низкой дозе (75). Поскольку оба подхода давали практически идентичные оценки для взаимосвязи для плацебо и бета-адреноблокаторов, мы решили в данной статье использовать более простую модель. Мы также оценили альтернативные модели, которые включали отдельные категории для дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов с RR менее 1, указывающем, что негидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов были лучше, чем дигидропиридиновые. RR, полученные в исследовании были 1.12 (95% ДИ = 0.86-1.46) для ИБС; 0.96 (95% ДИ = 0.76-1.21) для инсультов; 096 (95% ДИ = 0.75-1.21) для сердечной недостаточности; 0.94 (95% ДИ = 0.81-1.09) для всех сердечно-сосудистых заболеваний; 0.87 (95% ДИ = 0.71-0.60) для смерти от сердечно-сосудистых заболеваний; 0.93 (95% ДИ = 0.73-1.09) для общей смертности. Поскольку не было значимых различий между двумя подклассами блокаторов кальциевых каналов, все они были объединены как один класс.

Результаты.

42 исследования, проведенные в Соединенных Штатах, Европе, Скандинавии, Австралии, Японии и Китае включили всего 192478 пациентов, за которыми наблюдали в среднем от 3 до 4 лет. За исследованиями с высокими дозами диуретиков, завершенных в основном в 1970-1980-х годах, последовали испытания, которые использовали диуретики в низкой дозе. Исследования, законченные в последние десятилетия, обычно были больше, чем более ранние исследования, а некоторые из них включали особые подгруппы такие, как индивидуумы с сахарным диабетом (56,  58, 60, 66, 67), пожилых людей (41, 42, 45, 53), имеющих в анамнезе цереброваскулярные заболевания (25, 50, 65), а также негров с заболеваниями почек (62, 63). Некоторые детали об отдельных исследованиях предоставлены в таблице 1 и в предшествующих мета-анализах (3, 16, 17, 20-24). Исследование  ALLHAT (15), которое не было частью предыдущего мета-анализа, включало 33357 участников в возрасте старше 55 лет с, по крайней мере, одним или другим факторами риска (среднее время наблюдения составило 4.3 года).

Стандартный мета-анализ какого бы то ни было гипотензивного лечения по сравнению с отсутствием лечения, опускающий все исследования с активными контролями, представлен в таблице 2. По сравнению с плацебо, группы нелеченного контроля или обычным лечением любое активное гипотензивное лечение было связано с важным снижением риска всех клинических исходов. Комбинирование все типов активного вмешательства в этом анализе включало не подтвержденное допущение о том, что все вмешательства имели одинаковый эффект. Для таких исходов как инсульт и основные сердечно-сосудистые заболевания имелась значительная гетерогенность, которая могла быть следствием важных различий между классами лекарственных средств.

 

Таблица 2. Результаты мета-анализа с фиксированными и случайными факторами, сравнивающие гипотензивную терапию с отсутствием лечения по каждому из исходов

Исход

Количество исследований

 Модель

 RR(95%ДИ)

 Гетерогенность (р-оценка)

ИБС

24

с фиксированными факторами

0,86(0,80-0,93)

0,55

 

 

со случайными факторами

0,87(0,80-0,94)

0,55

Инсульты

23

с фиксированными факторами

0,69(0,64-0,74)

0,004

 

 

со случайными факторами

0,68(0,61-0,76)

0,004

Сердечная недостаточность

7

с фиксированными факторами

0,54(0,45-0,66)

0,66

 

 

со случайными факторами

0,60(0,49-0,74)

0,80

Основные ССЗ

28

с фиксированными факторами

0,78(0,74-0,81

<0,001

 

 

со случайными факторами

0,73(0,62-0,87)

<0,001

Смертность от ССЗ

23

с фиксированными факторами

0,84(0,78-0,90)

0,10

 

 

со случайными факторами

0,84(0,78-0,90)

0,10

Общая смертность

25

с фиксированными факторами

0,90(0,85-0,95)

0,58

 

 

со случайными факторами

0,90(0,85-0,95)

0,59

Сокращения: ИБС - ишемическая болезнь сердца, ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания, ДИ - доверительный интервал, RR - относительный риск

Под отсутствием лечения понимали пациентов, получавших плацебо, пациентов не получавших терапию в открытых исследованиях и пациентов, получавших обычное лечение.

 

Для сетевого мета-анализа мы вначале выполнили анализ, который исключал результаты исследования  ALLHAT (15) – самого большого сравнительного испытания, а также смешанных испытаний, использовавших бета-адреноблокаторы и диуретики (10, 13,14, 47, 70). Таблица 3 суммирует три независимых набора относительных рисков, которые сравнивали диуретики в низкой дозе с блокаторами кальциевых каналов или ингибиторами АПФ; результаты ALLHAT; и прямые сравнения между испытаниями (9, 52, 55, 61, 69) иными, чем ALLHAT. Кроме того, были проанализированы непрямые сравнения между испытаниями с исключением ALLHAT. Для сравнения между диуретиками и ингибиторами АПФ одно единственно оставшееся исследование с прямым сравнением – это Второе Австралийское Национальное исследование артериального давления (69).  В зависимости от исхода непрямые результаты использовали информацию от 14-24 исследований или пар групп исследований (рисунок 1); непрямые сравнения включают в себя те пути, которые проходят через плацебо, низкодозовые диуретики, бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов. Для пяти из шести исходов точечные оценки для непрямого мета-анализа диуретиков и ингибиторов АПФ были более близкими к результатам ALLHAT, чем к прямым оценкам Второго Австралийского Национального исследования артериального давления. Для всех исходов и для обоих сравнений лекарственных средств точечные оценки из трех источников данных были в основном аналогичными. Ни прямые, ни непрямые оценки не отличались от ALLHAT в какой либо систематической манере. Похожесть между оценками предполагает, что комбинирование данных из всех трех источников является разумным и возможным.

 

Таблица 3. Сравнение результатов мета-анализа и исследования ALLHAT в отношении эффективности антагонистов кальция и ингибиторов АПФ в сравнении с низкодозовыми диуретиками

Исход

Источник данных

Антагонисты кальция

Ингибиторы АПФ

 

 

Количество исследований

RR(95%ДИ)

Количество исследований

RR(95%ДИ)

ИБС

Прямые сравнения

4

0,83(0,61-1,11)

1

1,13(0,93-1,38)

 

Непрямые сравнения

25

0,81(0,66-0,99)

24

0,94(0,76-1,16)

 

ALLHAT

1

1,02(0,93-1,11)

1

1,01(0,93-1,10)

Инсульт

Прямые сравнения

4

1,03(0,77-1,38)

1

0,96(073-1,24)

 

Непрямые сравнения

25

0,96(0,78-1,17)

24

0,83(0,67-1,02)

 

ALLHAT

1

1,09(0,94-1,22)

1

0,87(0,77-0,98)

Сердечная недостаточность

Прямые сравнения

4

0,50(0,27-0,92)

1

1,13(0,82-1,56)

 

Непрямые сравнения

15

0,85(0,68-1,06)

14

0,86(0,63-1,19)

 

ALLHAT

1

0,72(0,66-0,80)

1

0,84(0,76-0,93)

Основные ССЗ

Прямые сравнения

4

0,89(0,78-1,01)

1

1,08(0,97-1,21)

 

Непрямые сравнения

29

0,90(0,78-1,03)

28

0,88(0,77-1,01)

 

ALLHAT

1

0,96(0,92-1,01)

1

0,91(0,86-0,95)

Смерть от ССЗ

Прямые сравнения

3

0,83(0,59-1,26)

1

0,98(0,72-1,33)

 

Непрямые сравнения

26

0,91(0,72-1,15)

25

0,85(0,69-1,04)

 

ALLHAT

1

0,99(0,90-1,10)

1

0,97(0,88-1,06)

 

Сокращения: ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ИБС - ишемическая болезнь сердца, ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания, ДИ - доверительный интервал, RR - относительный риск.

Мета-анализ не включал данные ALLHAT(15), которые приведены отдельно, а также    исследования с комбинированным применением диуретиков и b-блокаторов(10,13,14,47,70). RR менее 1,0 указывает на преимущество диуретиков. Прямое сравнение включало 4 исследования (9,52,55,61), непрямое сравнение эти 4 исследования исключало. Единственное прямое сравнение в случае ингибиторов АПФ базировалось на австралийском исследовании (69) и непрямые сравнения исключали это исследование.

Рисунок 1. Сетевой мета-анализ препаратов выбора при лечении артериальной гипертензии

Каждый препарат первой линии показан как узел в сети. Связи между узлами – исследования или подгруппы в исследовании. Число рядом с линией указывает на число исследований или субгрупп, использованных для анализа в сетевом мета-анализе. Исследования, тестировавшие несколько препаратов, такие как ALLHAT (12,15) используются в нескольких связях (диуретики-ингибиторы АПФ, диуретики-антагонисты кальция, ингибиторы АПФ-антагонисты кальция, диуретики – a-блокаторы). Исследования, использовавшие диуретики в высокой дозе из анализа исключены.

 

Рисунок 2 был построен на основании результатов сетевого мета-анализа для того, чтобы описать сравнение между методами лечения для всех основных конечных точек. На рисунке 2A диуретики в низкой дозе сравниваются с плацебо. RR значительно меньше 1 для всех шести исходов: ИБС (RR = 0.79; 95% ДИ = 0.69-0.92); сердечной недостаточности (RR = 0.51; 95% ДИ = 0.42-0.62); инсультов (RR = 0.71; 95% ДИ = 0.63-0.81); всех сердечно-сосудистых заболеваний (RR = 0.76; 95% ДИ = 0.69-0.83); смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (RR = 0.81; 95% ДИ = 0.73-0.92); и смерти от всех причин (RR = 0.90; 95% ДИ = 0.84-0.96).

Рисунок 2B сравнивает эффективность бета-адреноблокаторов с эффективностью диуретиков в низкой дозе. Для всех исходов диуретики в низкой дозе были связаны с более низкими оценками для неблагоприятных клинических исходов, по сравнению с бета-адреноблокаторами, но результаты были значимыми только для всех случаев сердечно-сосудистых заболеваний (RR = 0.89; 95% ДИ = 0.80-0.98). Для некоторых исходов (отмеченных звездочкой) бета-адреноблокаторы были значительно лучше, чем плацебо, в особенности для сердечно-сосудистых заболеваний, где RR = 0.85 (95% ДИ = 0.78-0.94). Произведение (0.76) этих двух RR (0.85 х 0.89) равняется RR  для диуретиков в низкой дозе по сравнению с плацебо (рисунок 2A).

Как показано на рисунке 2C диуретики в низкой дозе были связаны со значительно более низким риском сердечной недостаточности (RR = 0.88; 95% ДИ = 0.80-0.96); инсультом (RR = 0.86; 95% ДИ = 0.77-0.97); и всех сердечно-сосудистых заболеваний (RR = 0.94; 95% ДИ = 0.89-1.0) по сравнению с ингибиторами АПФ. Как видно из рисунка 2D, диуретики в низкой дозе были связаны со значительно более низкими рисками сердечной недостаточности (RR = 0.74; 95% ДИ = 0.67-0.81) и всех сердечно-сосудистых заболеваний (RR = 0.94; 95% ДИ = 0.89-1.0) по сравнению с блокаторами кальциевых каналов. Для других исходов, представленных на рисунке 2C и 2D, различия не достигали принятого уровня значимости (Р < 0.05). Также как и на предыдущих рисунках, звездочки означают, что лекарственное средство данного класса значимо отличается от плацебо.

 

Рисунок 3. Сетевой мета-анализ прпаратов выбора в рандомизированных контролируемых исследованиях по лечению гипертензии.

Звездочки после закрывающей скобки 95% доверительного интервала указывают, что b-блокаторы (р<0,05), ингибиторы АПФ (р<0,05), антагонисты кальция (р<0,05) и блокаторы рецепторов были значительно лучше, чем плацебо в отношении данного исхода. a-блокторы не были лучше, чем плацебо ни по одному из исходов (р>0,05). Сокращения ИБС – ишемическая болезнь сердца, ДИ – доверительный интервал, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, RR – относительный риск.

 

Только три исследования оценивали блокаторы рецепторов ангиотензина и, как показано на рисунке 2E, все доверительные интервалы для RR, сравнивавшие блокаторы рецепторов ангиотензина и диуретики в низкой дозе, включали нулевое значение. Сравнение альфа-адреноблокаторов и диуретиков в низкой дозе (рис.2F) базируется на данных ALLHAT (12).

Оценки несовпадения для каждого из исходов в данном мета-анализе были небольшими (таблица 4). Например, различия между прямыми и непрямыми сравнениями лекарственных средств в мета-анализе увеличивали ширину 95% ДИ примерно на 0.5% для ИБС и примерно на 5% для смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя диуретики в низкой дозе были часто связаны с незначительно более низким средним уровнем артериального давления, по сравнению с другими классами гипотензивных лекарственных средств (таблица 5),  ни одно из этих различий не было значимым.

 

Таблица 4. Оценки несовпадения

Исход

Несовпадение

ИБС

0.000927

Инсульт

0,000685

Сердечная недостаточность

0.003856

Основные ССЗ

0,000217

Смертность от ССЗ

0,005752

Общая смертность

0,000408

Сокращения: ИБС - ишемическая болезнь сердца, ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

Оценки несовпадения приведены как стандартные отклонения, дисперсия может быть рассчитана возведением значения в квадрат

 

Таблица 5. Изменения систолического и диастолического давления под влиянием приема лекарств каждого из проанализированных классов в сравнении с низкодозовыми диуретиками

 

Систолическое артериальное давление

 

Диастолическое артериальное давление

 

 

Различия (95%ДИ)

р-оценка

Различия(95%ДИ)

р-оценка

Блокаторы рецепторов ангиотензина

-4,9(-10,2 до 0,5)

 0,08

 0 (-2,4 до 2,4)

0,96

a-блокаторы

-2,0(-11,3 до 7,3)

0,67

1,0(-1,0 до 3,0)

0,33

Ингибиторы АПФ

-3,0(-6,4 до 0,4)

0,09

-0,5(-1,7 до 0,6)

0,36

b-блокаторы

-1,8(-5,4 до 1,9)

0,34

0,9(-0,6 до 2,3)

0,26

Антагонисты кальция

-2,4(-5,3 до 0,5)

0,11

-0,1(-1,1 до 0,9)

0,82

Плацебо

-13,2(-16,3 до -10,1)

<0,001

-4,9(-6,1 до -3,6)

<0,001

 

Сокращения: АПФ - ангиотензин-превращающий фермент, ДИ - доверительный интервал

Отрицательные значения означают, что низкодозовые диуретики лучше снижают давление по сравнению с терапией сравнения. Оценки несовпадения составили 0,00000006 для систолического и 0,00042926 для диастолического артериального давления

Обсуждение.

В обсуждаемом сетевом мета-анализе мы скомбинировали данные клинических испытаний 42 исследований, включивших 192478 пациентов рандомизированных на семь групп воздействия. Для всех исходов сетевой мета-анализ подтвердил, что диуретики в низкой дозе являются лучше, чем плацебо. В то время как другие стратегии лечения по некоторым клиническим исходам были также значительно лучше, чем плацебо, если опираться на основные клинические исходы в области сердечно-сосудистых заболеваний, ни один из других лекарственных препаратов выбора - бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, альфа-адреноблокаторы и блокаторы рецепторов ангиотензина – не были значительно лучше, по сравнению с диуретиками в низкой дозе. Однако для предотвращения неблагоприятных исходов течения сердечно-сосудистых заболеваний в восьми из тридцати сравнениях между лекарственными средствами, диуретики в низкой дозе были лучше, по сравнению с другими методиками лечения. Среди незначимых сравнений между лекарственными средствами в 13 преимущество было за диуретиками в низкой дозе, в 5 случаях за другими методами лечения и в 4 случаях не было выявлено различий. Этот сетевой мета-анализ предоставляет важные доказательства того, что для предотвращения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний наиболее эффективными препаратами первой линии являются диуретики в низкой дозе.

Для лечения артериальной гипертензии бета-адреноблокаторы уже давно упоминаются в качестве другого предпочтительного препарата первой линии. В данном сетевом мета-анализе аналогично тому, что мы нашли в нашей предшествующей работе (3), бета-адреноблокаторы были лучше, чем плацебо для предотвращения инсультов, сердечной недостаточности, всех сердечно-сосудистых заболеваний, и они снижали уровень общей смертности. В то же время по всем проанализированным исходам бета-адреноблокаторы были хуже, чем диуретики в низкой дозе. При этом для всех сердечно-сосудистых заболеваний эти различия достигали статистического уровня значимости. Для не осложненной артериальной гипертонии бета-адреноблокаторы должны рассматриваться как препараты второй линии.

Нет крупных долгосрочных испытаний, которые бы оценивали оптимальную структуру препаратов второй линии, и они могут включать ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также бета-адреноблокаторы. В дополнение к информации об исходах для здоровья, в исследованиях по лечению артериальной гипертензии многие исследователи используют результаты из других крупных долгосрочных испытаниях для того, чтобы рекомендовать использование определенных препаратов (1, 76). Бета-адреноблокаторы были особенно эффективными у пациентов с коронарной болезнью сердца (77 - 79) и сердечной недостаточностью (80, 81) и многие рекомендации отдают им предпочтение по сравнению с блокаторами кальциевых каналов, как препаратам первой линии для улучшения исходов в условиях вторичной профилактики (82-86). Аналогично бета-адреноблокаторам, ингибиторы АПФ также являются адекватной терапией эффективной в большом случае вторичной профилактики, включая коронарную болезнь сердца (87, 88) и сердечную недостаточность (89). Ингибиторы АПФ, которые могут оказаться предпочтительными в определенных группах пациентов, например, у лиц с сахарным диабетом (90), также лучше, чем амлодипин у негров с заболеваниями почек (62).

Опираясь только на непрямые сравнения, не удается выявить значительных различий между диуретиками в низкой дозе и блокаторами рецепторов ангиотензина. Однако количество исследований блокаторов рецепторов ангиотензина небольшое, и поэтому данный анализ не обладал достаточной статистической мощностью. Неопределенность, связанная с небольшим количеством испытаний этих препаратов, отражается широким доверительным интервалом на рисунке 2Е.

В данном мета-анализе (таблица 5) и в нескольких сравнительных исследованиях, включая ALLHAT (15), различные стратегии лечения были связаны с немного различающимся эффектом на артериальное давление. RR, оцененные на основании исходов в этом мета-анализе, сохраняли результаты сравнения внутри одного испытания, поскольку они не корректировались на какие бы то ни было различия в артериальном давлении внутри испытания, которые могли возникнуть. В исследовании ALLHAT (15) корректировка артериального давления, достигнутого во время испытаний, оказывала лишь небольшое влияние на полученные RR. В то время как различия в исходах в данном сетевом мета-анализе могут отражать различия в достигнутом уровне артериального давления, в основном различия в достигнутом уровне артериального давления были небольшими (таблица 5).  Эпидемиологические данные, полученные во Фрамингемском исследовании, позволяют предположить, что корректировка на 2.4 мм рт.ст. – различия, которые имелись между диуретиками в низкой дозе и блокаторами кальциевых каналов (таблица 5), увеличила бы RR для сердечной недостаточности на рисунке 2 только незначительно – от 0.74 до, примерно, 0.77.

Предшествующие традиционные мета-анализы были ограничены меняющейся конфигурацией дизайна исследования. При использовании стандартной техники мета-анализа возможно сравнение диуретиков в низкой дозе или бета-адреноблокаторов с плацебо (3), было также возможно сравнение блокаторов кальциевых каналов со всеми другими активными методами лечения (16). Альтернативно можно было использовать различные поднаборы исследований для того, чтобы оценить каждый из основных типов исследований, проводивших сравнение лекарственных препаратов внутри себя, то что делалось группой по изучению понижения артериального давления в их серии мини мета-анализа (17). Все традиционные подходы к мета-анализу игнорируют часть доступных данных.

Сетевой мета-анализ включает в себя как прямые, так и непрямые сравнения между методами лечения. В данном исследовании прямые и непрямые сравнения давали одинаковые результаты (таблица 3). Недавние эмпирические данные позволяют предположить справедливость непрямых сравнений для достаточного большого количества состояний и вмешательств (92). В серии из 44 мета-анализов, которые позволяли сравнение между прямыми и непрямыми результатами, количество значимых различий (n =3) было лишь немного выше, чем количество ожидаемых за счет действия только случайных факторов (n =2.2). Сонг и соавторы (92) пришли к выводу, что справедливость непрямых сравнений зависит от внутренней валидности и похожести оцениваемых испытаний, включая аналогичность применяемой дозы.

Аналогично гетерогенности в традиционных моделях со случайными факторами, используемых в мета-анализе, несовпадения используются для того, чтобы оценить вариабельность в оценках, и она используется для оценки доверительных интервалов. Хотя оценки несовпадений в финальной модели этого сетевого мета-анализа были низкими (таблица 4), необходима дополнительная методологическая и эмпирическая работа для того, чтобы оценить прямые и непрямые сравнения при разных типах вмешательств. При анализе сетевого мета-анализа необходимо также принимать во внимание традиционные ограничения мета-анализа вследствие вариабельности режимов лечения, популяции или основных подгрупп, включенных в исследование, а также в организации самих исследований.

По мере того как исследователи получают опыт непрямых сравнений (74, 92) и овладевают техникой сетевого мета-анализа (19), в определенных терапевтических областях становится возможным отказаться от проведения ряда плацебо контролируемых исследований. При наличии четких доказательств эффекта одного лекарственного средства по сравнению с плацебо, сравнительные испытания со вторым препаратом могут предоставить непрямые оценки по сравнению его с плацебо (74, 92). Этот принцип является аналогичным, как и принцип хорошего прикрепляющего испытания перед проведением исследования эквивалентности (83, 94).

Хотя иногда пациент с артериальной гипертензией не может принимать диуретики вследствие аллергии или непереносимых побочных эффектов (95), диуретики в низкой дозе обычно значительно лучше переносятся по сравнению с другими препаратами, и они значительно лучше снижали частоту сердечно-сосудистых заболеваний в 8 из 30 проведенных сравнений. В приведенном сетевом мета-анализе наиболее эффективное лекарственное средство было также и наиболее дешевым. Таким образом, анализ стоимости-эффективности не требовался. Опираясь на большое количество данных, полученных в результате клинических испытаний, мета-анализов и сетевого мета-анализа, можно заключить, что диуретики в низкой дозе являются препаратом выбора для пациентов с неосложненной гипертензией, которым требуется фармокологическая терапия. Более того, диуретики в низкой дозе должны служить в качестве группы сравнения в будущих исследованиях по превосходству или эквивалентности у пациентов с артериальной гипертензией. Могут быть  также полезными испытания, оценивающие оптимальные препараты второй линии. До данного момента рекомендации о наилучших препаратах второй линии должны базироваться (где это возможно) на данных из больших долгосрочных испытаний, проведенных для оценки определенных заболеваний таких, как коронарная болезнь сердца или сердечная недостаточность (76).

 

Литература.

  1. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.
  2. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Fifth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC V). Arch Intern Med. 1993;153:154-183.
  3. Psaty BM, Smith NS, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta analysis. JAMA. 1997;277:739-745.
  4. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension: results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA. 1967;202:116-122.
  5. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents II. Effects of treatment: results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mm Hg. JAMA. 1970;213: 1143-1152.
  6. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ. 1985;291:97-104.
  7. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. The effect of treatment on mild hypertension: results of the Hypertension Detection and Follow-up Program. N Engl J Med. 1982;307:976-980.
  8. Hypertension Detection and Follow-up Program Co-operative Group. Five-year findings of the Hypertension Detection and Follow-up Program, III: reduction in stroke incidence among persons with high blood pressure.JAMA.1982;247:633-638.
  9. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000;356:366-372.
  10. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet. 2000;356: 359-365.
  11. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE):a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002; 359:995-1003.
  12. ALLHAT Officers and Coordinator for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2000; 283: 1967-1975.
  13. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet.1999; 353: 611-616.
  14. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet. 1999;354:1751-1756.
  15. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium-channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.
  16. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2000;356:1949-1954.
  17. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet. 2000;356:1955-1964.
  18. MacMahon S, Neal B. Differences between blood-pressure lowering drugs. Lancet. 2000;356:352-353.
  19. LumleyT.Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Stat Med. 2002; 21: 2313-2324.
  20. MacMahon SW, Cutler JA, Furberg CD, Payne GH. The effects of drug treatment for hypertension on morbidity and mortality from cardiovascular disease: a review of randomized controlled trials. Prog Cardiovasc Dis. 1986;29(suppl 1):99-118.
  21. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease, part 2: short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiologic context. Lancet. 1990;335:827-838.
  22. Mulrow CD, Cornell JA, Herrera CR, Kadri A, Far-nett L, Aguilar C. Hypertension in the elderly: implications and generalizability of randomized trials. JAMA. 1994;272:1932-1938.
  23. Hebert PR, Moser M, Mayer J, Glynn RJ, Hennekens CH. Recent evidence on drug therapy of mild to moderate hypertension and decreased risk of coronary heart disease. Arch Intern Med. 1993;153:578-581
  24. Cutler JA, Psaty BM, MacMahon S, Furberg CD. Public health issues in hypertension control: what has been learned from clinical trials. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. 2nd ed. New York, NY: Raven Press; 1995:253-279.
  25. Carter AB. Hypotensive therapy in stroke survivors. Lancet. 1970;1:485-489.
  26. Hegeland A. Treatment of mild hypertension: a five year controlled drug trial: the Oslo Study. Am J Med. 1980;69:725-732.
  27. Liu L, Wang JG, Gong L, et al. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens. 1998; 16:1823-1829.
  28. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial: risk factor changes and mortality results. JAMA. 1982;248: 1465-1477.
  29. Miettinen TA, Huttunen JK, Naukkarinen V, et al. Multifactorial primary prevention of cardiovascular diseases in middle-aged men: risk factor changes, incidence and mortality. JAMA. 1985;254:2097-2102.
  30. Wolff FW, Lindeman RD. Effects of treatment in hypertension: results of a controlled study. J Chronic Dis. 1966;19:227-240.
  31. Sprackling ME, Mitchell JRA, Short AH, Watt G. Blood pressure reduction in the elderly: a randomised controlled trial of methyldopa. BMJ. 1981;283:11511153.
  32. The IPPPSH Collaborative Group. Cardiovascular risk and risk factors in a randomized trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension (IPPPSH). J Hypertens. 1985;3:379-392.
  33. SCOPE Trial Investigators. Primary results of SCOPE. Presented at: International Society of Hypertension; June 27,2002; Prague, CzechRepublic.
  34. Hansson L, Lithell H, Skoog I, et al. Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Blood Press. 1999; 8: 177-183.
  35. Barraclough M,Joy MD, MacGregor GA, et al. Control of moderately raised blood pressure: report of a cooperative randomized controlled trial. BMJ. 1973; 3: 434-436.
  36. Hypertension-Stroke Cooperative Study Group. Effect of antihypertensive treatment on stroke recurrence. JAMA. 1974;229:409-418.
  37. Smith WM. Treatment of mild hypertension: results of a ten-year intervention trial. Circ Res. 1977; 40(5 suppl 1):I98-I105.
  38. Perry Jr HM, Goldman AI, Lavin MA, et al. Evaluation of drug treatment in mild hypertension: VANHLBI feasibility study. Ann N Y Acad Sci. 1978;304: 267-288.
  39. The Australian therapeutic trial in mild hypertension: report by the Management Committee. Lancet. 1980;1:1261-1267.
  40. Kuramoto K, Matsushita S, Kuwajima I, Murakami  M. Prospective study on the treatment of mild hypertension in the aged. Jpn Heart J. 1981;22:75-85.
  41. Amery A, Birkenhager W, Brixko P, et al. Mortality and morbidity from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial. Lancet. 1985; 1:1349-1354.
  42. Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. BMJ. 1986; 293: 1145-1151.
  43. Wilhelmsen L, Berglund G, Elmfeldt D, et al.Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial. J Hypertens. 1987; 5: 561-572.
  44. Perry MH Jr,Smith WM, McDonald RH,et al. Morbidity and mortality in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) pilot study. Stroke. 1989;20: 4-13.
  45. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP). JAMA. 1991;265:3255-3264.
  46. Kostis JB, Davis BR, Cutler J, et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA. 1997; 278: 212-216.
  47. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet. 1991;338:12811285.
  48. Medical Research Council Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ. 1992;304: 405-412.
  49. The Dutch TIA Trial Study Group. Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling ischemic stroke. Stroke. 1993;24: 543-548.
  50. PATS Collaborating Group. Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study: a preliminary report. Chin Med J (Engl). 1995;108:710-717.
  51. Eriksson S, Olofsson BO, Wester PO, for the TEST study group. Atenolol in secondary prevention after stroke. Cerebrovasc Dis. 1995;5:21-25.
  52. Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS): a randomized controlled trial. JAMA. 1996;276:785-791.
  53. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al, for the Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet. 1997;350:757-764.
  54. Staessen JA, Thijs L, Birkenhager WH, Bulpitt CJ, Fagard R. Update on the Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR) Trial. Hypertension. 1999;33:14761477.
  55. Rosei EA, Dal Palu C, Leonetti G, et al, for the VHAS Investigators. Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study.J Hypertens. 1997; 15: 1337-1344.
  56. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt MR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998;338:645-652.
  57. Schrier RW, Estacio RO. Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension. N Engl J Med. 2000;343:1969.
  58. Tatti P, Pahor M, Byington RP, et al. Outcome results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) in patients with hypertension and non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Care. 1998;21:597-603.
  59. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-713.
  60. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ. 1998;317:713-720
  61. National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives Study Group. Randomized double-blind comparison of a calcium antagonist and a diuretic in elderly hypertensives. Hypertension. 1999; 34: 1129-1133.
  62. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL, et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis. JAMA. 2001;285:27192728.
  63. Wright JT Jr, Bakris G, Green T, et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA. 2002;288:24212431.
  64. Wright J, for the AASK Study Group Investigators. The African-American Study of Kidney Disease and Hypertension. Presented at: American Society of Hypertension; May 18, 2002; New York, NY.
  65. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033-1041.
  66. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al, for the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345: 870-878.
  67. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Reno-protective effect of angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345:851-860.
  68. The ANBP2 Investigators. Primary results of the Australian National Blood Pressure 2 Trial. Presented at: International Society of Hypertension; June 23-27, 2002; Prague, Czech Republic.
  69. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, et al, for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotensin-converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003;348:583-592.
  70. Black HR, Grimm J RH, Hansson L, et al. Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints: CONVINCE primary results. Presented at: American Society of Hypertension; May 18, 2002; New York, NY.
  71. Zanchetti Z, Bond G, Hennig M, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic caroitd atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA): a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation. 2002;106:2422-2427.
  72. Sewester CS, Dombek CE, Olin BR, Scott JA, Hebel SK, Novak KK, eds. Drug Facts and Comparisons. St Louis, Mo: Wolters Kluwer Co; 1996.
  73. Berlin JA, Laird NM, Sacks HS, Chalmers TC. A comparison of statistical methods for combining event rates from clinical trials. Stat Med. 1989;8:141-151.
  74. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol. 1997; 50: 683-691.
  75. Ekbom T, Dahlof B, Hansson L, Lindholm SH, Sch-ersten B, Wester PO. Antihypertensive efficacy and side effects of three beta-blockers and a diuretic in elderly hypertensives: a report from the STOP – Hypertension study. J Hypertens. 1992; 10: 1525-1530.
  76. Alderman MH, Furberg CD, Kostis JB, et al. Hypertension guidelines: criteria that might make them more clinically useful. Am J Hypertens. 2002;15: 917-923.
  77. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease, I: treatments following myocardial infarction. JAMA. 1988; 260:2088-2093.
  78. Soriano JB, Hoes AW, Meems L, Grobbee DE. Increased survival with beta-blockers: importance of ancillary properties. Prog Cardiovasc Dis. 1997;39: 445-456.
  79. Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, et al.Meta-analysis of trials comparing b-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA. 1999; 281: 1927-1936.
  80. Heidenreich PA, Lee TT, Massie BM. Effect of beta blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 1997;30:27-34.
  81. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel JP. Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials. Circulation. 1998;98:1184-1191.
  82. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris. Management of stable angina pectoris: recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 1997;18: 394-413.
  83. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, et al. ACC/ AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: executive summary and recommendations. Circulation. 1999;99:28292848.
  84. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, et al. 1999 Update: ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: executive summary and recommendations. Circulation. 1999;100: 1016-1030.
  85. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/ AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non–ST-segment elevation myocardial infarction: executive summary and recommendations. Circulation. 2000;102:1193-1209.
  86. Williams SV, Fihn SD, Gibbons RJ. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: diagnosis and risk stratification. Ann Intern Med. 2001;135:530-547.
  87. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153.
  88. Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al, for the ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet. 2000; 355: 1575-1581.
  89. Garg R, Yusuf S, for the Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA. 1995;273:1450-1456.
  90. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Furberg CD. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23: 888-892.
  91. Cupples LA, D’Agostino RB. Some risk factors related to the annual incidence of cardiovascular disease and death using pooled repeated biennial measurements: Framingham Heart Study, 30-year follow-up. In: Kannel WB, Wolf PA, Garrison RJ, eds. The Framingham Study: an Epidemiological Investigation of Cardiovascular Disease. Bethesda, Md: National Institutes of Health; 1987. NIH No. 87-2703.
  92. Song F, Altman DG, Glenny AM, Deeks JJ. Validity of indirect comparisons for estimated efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ. 2003;326:472.
  93. Blackwelder WC. “Proving the null hypothesis” in clinical trials. Control Clin Trials. 1982;3:345-353.
  94. Blackwelder WC, Chang MA. Sample size graphs for “proving the null hypothesis.” Control Clin Trials. 1984;5:97-105.
  95. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al, for the Treatment of Mild Hypertension Research Group. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS): final results. JAMA. 1993;270:713-724.