Введение в эпидемиологию.

Из: Greenberg R., Daniels S., Flanders D. Medical Epidemiology,

3rd edition, Lange Medical Books, NY, 2001, 215 p.

История болезни.

Двадцатидевятилетний мужчина, прежде здоровый, обратился в медицинский центр Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе с жалобами на лихорадку, слабость, увеличение лимфатических узлов, на значительное снижение веса тела - практически на 25 фунтов на протяжении предшествующих 8 месяцев. При осмотре: температура тела 39,5 градуса С, физически очень слаб, выявляются увеличенные лимфатические узлы. Лабораторные данные показывают сниженное количество периферических лимфоцитов крови. Пациент страдает от инфекции Candida albicans в верхней части пищеварительного тракта, цитомегаловирусной инфекции мочевыводящих путей, а его легкие инфицированы Pneumocystis carinii. Хотя была применена антибиотическая терапия, состояние пациента остается тяжелым.

Введение.

Эпидемиология - это фундаментальная медицинская наука, которая фокусирует свое внимание на распределении и детерминантах частоты различных заболеваний в популяции людей. Если быть более точным, то эпидемиологи исследуют характер возникновения заболеваний в популяции и пытаются определить, почему определенные группы индивидуумов страдают от определенного заболевания, а другие - нет.

Знания о том, кто скорее всего заболеет определенным заболеванием и при каких условиях оно развивается, является важнейшим для повседневной практики медицины и попыток улучшить здоровье населения. Для того, чтобы предотвратить заболевание, сотрудник системы здравоохранения должен иметь возможность идентифицировать тех людей, которые в результате личных характеристик, или характеристики окружающей среды, находятся в группе высокого риска, а затем провести вмешательство для того, чтобы снизить этот риск. Этот тип данных, в большинстве случаев, и появляется из эпидемиологических исследований.

Данная работа служит в качестве введения в эпидемиологические методы и указывает на пути, при помощи которых эти методы могут использоваться для того, чтобы дать ответ на ключевые медицинские проблемы и вопросы общественного здравоохранения. Человек, чья история болезни была описана выше, был госпитализирован в медицинский центр Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе в июне 1981 года. В то время не было четких объяснений тому факту, почему здоровый молодой человек может внезапно начать страдать сразу от нескольких инфекций, в трех различных системах, вовлекающих три различных типа микроорганизмов. Еще более удивительной была природа инфекций, которые возникли у этого человека. Оппортунистические инфекции, такие как, вызванные паразитом Pneumocystis carinii - это инфекционные заболевания, которые имеют тенденцию возникать только у людей со сниженной сопротивляемостью организма, следствием нарушенного иммунного ответа. Молодой человек, чья история болезни описана выше, однако не имел никаких явных причин для дисфункции иммунной системы. Например, у него не было злокачественного новообразования, у него не было тяжелого нарушения питания и он не использовал лекарства, подавляющие иммунную систему. Почему тогда его тело было так поражено инфекциями? Значимость этого вопроса усиливалась тем, что пациент был тяжело болен.

Этот пациент не был первым из госпитализированных с подобными клиническими проявлениями в медицинский центр Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе . В течении предшествующих шести месяцев, были также обследованы три других, ранее здоровых, человека с похожим анамнезом: потерей массы тела, лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, у всех имелась пневмоцистная пневмония и инфекция Candida albicans.

Почему пациенты с подобными симптомами появляются в одном и том же месте, в одно и то же время? Предполагая, что заболевание у этих четырех пациентов могут быть связаны, врачи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе сообщили об этих случаях официальным лицам общественного здравоохранения, и подготовили описательный отчет о своих находках для публикации.

Была ли это редкая, и угрожающая жизни, форма пневмонии отмечена только в медицинском центре Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, или она наблюдалась также другими врачами, в других местах? Если ситуация в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе была уникальной, весь эпизод мог бы рассматриваться, просто как интересная медицинская история - необычная, но не являющейся причиной для серьезного беспокойства в общественном здоровье. С другой стороны, если пациенты похожие на тех, которые встречались в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, появлялись в клиниках, или амбулаторных отделениях в других местах, то подобный эпизод уже не мог бы быть отброшен так легко. В течение нескольких недель официальные лица, отвечающие за общественное здравоохранение, получили сообщение о вспышках пневмоцистной пневмонии среди ранее здоровых молодых людей в Сан-Франциско и Нью-Йорке.

В Соединенных Штатах федеральное агентство, которое отвечает за мониторирование необычных вспышек заболеваний - это центр по контролю за заболеваемостью и профилактикой (CDC). Признавая потенциал для широкого распространения этого нового необъяснимого и опасного состояния, CDC сформировало специальную группу, которая должна была собирать более детальную информацию о пораженных лицах. В дополнение к этому CDC опубликовало формальный запрос для того, чтобы информация о подобных пациентах поступала в департаменты здравоохранения штатов. С июня по ноябрь 1981 года было обнаружено 76 случаев пневмоцистной пневмонии у лиц, которые не имели предрасполагающих заболеваний, и не принимали иммуносупрессирующих средств. Несколько месяцев спустя заболевание, которое поразило этих пациентов, было названо - это был синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Люди, место и время.

Врачи в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе играли ключевую роль в обнаружении нового заболевания в их общине. Первые пораженные пациенты, идентифицированные в рамках любой вспышки заболевания, называются исходными случаями (sentinel cases). Истории первых пациентов со СПИДом особенно драматичны в виду тяжести заболевания, размеров и скорости, с которой заболевание распространялось. Внезапное и резкое увеличение количества случаев заболевания в популяции, называется эпидемией. Как быстро стало понятным, однако, появление СПИДа не привязано к небольшому количеству общин. Быстро развивающаяся вспышка заболевания, которая поражает большое количество географически различных популяций, описывается как пандемия. В 1981 году никто не мог предполагать, что к 1998 году, практически 650 000 человек в Соединенных Штатах будет поставлен диагноз СПИДа, и практически 400 000 смертей будет возникать ежегодно в связи с этим состоянием. К 1996 году СПИД стал восьмой, самой частой причиной смерти в Соединенных Штатах и третьей, самой частой причиной смерти, для лиц в возрасте 25-44 года. С появлением эффективной комбинированной лекарственной терапии, смертность от СПИДа в Соединенных Штатах и других индустриально-развитых странах уменьшилась. В развивающихся странах, однако, формируется более тяжелая картина: например, в Африке к югу от Сахары, согласно оценкам, свыше 7% молодых людей имеют СПИД.

Оглядываясь назад, к 1981 году, когда СПИД все еще не был признан как нозологически отдельная единица, важно рассмотреть некоторые особенности ключевых случаев, которые предположили возможную связь между ними. Все пациенты со СПИДом, которые обратились к клиницистам Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, страдали от одной и той же редкой оппортунистической инфекции. Если бы инфекция вовлекала более широко распространенные человеческие патогены - или имела менее тяжелые симптомы - весь эпизод мог бы пройти незамеченным, на протяжении некоторого периода времени.

Кроме клинически похожих признаков, ключевые случаи, также имели целый ряд других факторов, как указано в таблице 1.1. Все четыре пациента были ранее здоровыми гомосексуалистами, которым было в среднем около 30 лет (личные характеристики), проживали в Лос-Анджелесе (место), и заболели на протяжении девяти месяцев, с окончанием в июне 1981 года ( время). Три показателя - личность, место и время - это характеристики, которые традиционно используются для характеристики возникновения заболеваний.

Таблица 1.1 Характеристики исходных случаев СПИД в Лос-Анджелесе, 1981

Показатели у исходных случаев

Характеристика

Возраст

Около 30

Пол

Мужчины

Состояние здоровья ранее

Хорошее

Сексуальная ориентация

Гомосексуалисты

Место заболевания

Лос-Анджелес

Время появления заболевания

19 октября 1980 - 19 июня 1981

 

Эпидемиологический подход.

Эпидемиология интересуется распределением заболеваний и детерминантами этих заболеваний в человеческой популяции. Интерес к частоте возникновения заболеваний происходит, в основном, от основного положения эпидемиологии - того, что заболевание не возникает случайным образом. На самом деле, все люди не одинаково вероятно могут пострадать от определенного заболевания. Уровень риска для различных индивидуумов является функцией их личностных характеристик и окружающей среды.

Если приложить этот принцип к вспышке СПИДа, например, крайне мало вероятно, чтобы первые четыре случая в Лос-Анджелесе могли бы возникнуть у мужчин гомосексуалистов, если бы заболевание возникало случайным образом. Повторное возникновение СПИДа у гомосексуалистов предполагало, что этот сегмент популяции имеет увеличенный риск развития заболевания. Другие группы высокого риска для СПИДа, включали больных гемофилией и внутривенных потребителей наркотиков. На первый взгляд, эти все три группы имеют крайне мало общего. Однако, если посмотреть более внимательно, то становится понятным, что у них у всех есть один и тот же общий фактор - это увеличенный риск контакта с кровью другого человека.

Современные медицинские исследования, в основном, посвящены изучению биологических элементов развития заболевания. Например, в изучении СПИДа микробиологи имеют тенденцию фокусироваться на инфекционном возбудителе - вирусе иммунодефицита человека. Иммунолог может концентрировать свое внимание на первичной мишени ВИЧ инфекции - лимфоците CD4+, который координирует большое количество иммунных функций. Эпидемиолог, со своей стороны, рассматривает заболевание, как с биологической, так и с социальной перспективы. Для него недостаточно знать, что ВИЧ, в основном, передается через зараженную кровь, эпидемиолог должен понимать условия передачи ВИЧ инфекции среди людей. Здесь невозможно отвергать влияния социальных факторов. Распространение СПИДа в человеческой популяции не может быть полностью оценено, без признания роли определенных видов поведения, таких как сексуальные практики, или внутривенное введение наркотиков.

Желание изучать социальные факторы определяет то, как проводятся эпидемиологические исследования. В большинстве случаев, эти исследования вовлекают наблюдения феноменов, которые естественно возникают в человеческой популяции. Такой подход является уникальным среди всех видов медицинской науки. Эпидемиологический подход от других биомедицинских наук отличают две характеристики: (1) внимание к человеческой популяции и (2) акцент на не экспериментальные наблюдения.

Фокусирование внимания на популяции людей, на первый взгляд, может не показаться сильно отличающимся от того, что происходит в других биомедицинских науках. На самом деле, все медицинские исследования мотивируются желанием предотвратить, или контролировать, или ограничить распространение заболеваний человека. Однако, процесс, который ведет к достижению этой цели, может происходить различными путями. Лабораторные ученые, например, часто полагаются на эксперименты, которые вовлекают животных, клетки в культуре тканей, или биохимические пробы. Хотя эти исследования дают важные данные для ученого, такие, например, как точный контроль за экспериментальными условиями, существуют и определенные ограничения, которые также нужно принимать во внимание. Понятно, что лабораторные условия не могут точно отражать условия, которые возникают во внешнем мире. Важно также признать, что животные различных видов могут по-разному отвечать на экспериментальные воздействия. Нельзя предполагать, что биологические эффекты, обнаруженные, например, у грызунов, будут приложимы к людям.

Эпидемиологи избегают этих проблем, пытаясь изучать людей в их естественном окружении. Используя этот подход, не нужно делать допущений по поводу аналогичности эффектов в различных видах, различных дозах, или типах воздействия. Эпидемиолог действительно наблюдает, какие воздействия оказываются на людей, и как развивается заболевание в человеческой популяции. Без этой информации невозможно было бы достичь определенных заключений по поводу того, как заболевание связано с определенным возбудителем. Как и любой другой научный метод, эпидемиологический метод имеет внутренние ограничения. В обсервационных исследованиях, которые составляют большую часть эпидемиологии, ученый просто наблюдает за возникновением феноменов, которые он изучает. Иными словами, эпидемиолог не может контролировать происходящие события, поэтому часто бывает сложно отделить причинные воздействия, изучаемого фактора, от причинных воздействий других факторов, которые возникают в популяции. В некоторых случаях даже бывает невозможным прямое измерение воздействия, поэтому эпидемиолог вынужден полагаться на непрямые оценки.

Эпидемиологическая перспектива взаимоотношений между воздействием фактора риска и развитием заболевания в человеческой популяции, может показаться достаточно грубой, по сравнению с точными исследованиями, выполненными на молекулярном уровне. Действительно, эпидемиология не особенно полезна для характеристики этих точных биологических механизмов развития заболевания. Эпидемиолог часто видит только, насколько различные уровни воздействия, в разных группах, влияют на вероятность того, что в данных группах разовьется заболевание. Обычно, эпидемиолог может идентифицировать личностные, социальные характеристики, или условия окружающей среды при которых, в основном, возникает заболевание, но он не может объяснить точный механизм, который приводит к возникновению самого заболевания.

Медицина прогрессирует лучше всего тогда, когда науки, которые фокусируются на субклеточном и молекулярном уровне, работают в тандеме с популяционно-ориентированной наукой, эпидемиологией. Например, к тому времени, когда лабораторные ученые пытались охарактеризовать молекулярные свойства ВИЧ, эпидемиологи уже определили, что СПИД является заразным заболеванием, и он распространяется различными способами межличностного поведения. По мере того, как продолжается болезненный поиск нового лечения, или вакцины, профессионалы общественного здравоохранения уже рекомендуют способы предотвращения распространения ВИЧ, снижая частоту следующих практик высокого риска: (1) случайные незащищенные сексуальные сношения и (2) совместное использование игл внутривенными наркоманами.

Применение эпидемиологии.

Эпидемиологические методы могут использоваться для решения различных задач. В следующих разделах мы опишем возможности их применения, указывая на примеры из области изучения СПИДа.

Наблюдение за заболеваемостью.

По всей вероятности, первый вопрос, который мы может задать, когда начинаем изучать заболевания, заключается в следующем: какова частота, с которой возникает это заболевание? Для ответа на этот вопрос необходимо знать количество людей, которые заболели этим заболеванием (случаи) на протяжении определенного периода времени, и размер не заболевшей популяции. Показатели частоты заболевания используются для того, чтобы охарактеризовать особенности возникновения заболевания. Обычно критерии, используемые для того, чтобы определить частоту возникновения заболевания, зависят от современных знаний о данном заболевании. Подобные критерии могут становиться все более и более уточненными, по мере того, как определяются причины заболевания и разрабатываются новые диагностические тесты. Например, в 1982 году CDC создало начальное, относительно простое определение для СПИДа, которое давало возможность отследить это заболевание: "заболевание, по крайней мере, с умеренными указаниями на дефект клеточного иммунитета, возникающее у людей, без известной причины сниженной резистентности к данному заболеванию".

Более специфическое определение стало возможным только после того, как возбудитель ВИЧ был идентифицирован и были разработаны тесты на выявление антител к этому вирусу. В 1987 году определение CDC было расширено для того, чтобы включить в него клинические состояния, которые могут являться признаками СПИДа. Пересмотр 1993 года еще больше расширил это определение и включил три дополнительных индикаторных состояния (легочный туберкулез, рецидивирующие пневмонии, и инвазивный рак шейки матки), или наличие значительно сниженного количества CD4+ Т лимфоцитов.

Подобные изменения в диагностических критериях, могут оказать значительный эффект на кажущуюся частоту заболеваний. Расширенное определение СПИДа, введенное в 1987 году, привело к увеличению количества случаев СПИДа, примерно, на 50% в течение последующих двух лет. Определение 1993 года более, чем удвоило количество людей, которые соответствовали этому определению. Основная часть этого увеличения являлась следствием того, что под определение СПИДа теперь попадали люди, у которых было резко снижено количество CD4 +Т лимфоцитов, и выявлялось наличие ВИЧ- инфекции. Соответственно, анализ тенденций распространения заболеваемости, со временем, должен принимать во внимание подобные эффекты изменения диагностических критериев.

Идентификация пациентов с заболеванием может быть достигнута различными способами, в основном, за счет сообщений от врачей и из лабораторий. В Соединенных Штатах информация о целом ряде заболеваний, включая СПИД, должна сообщаться в центры по контролю за заболеваниями, специалистам по общественному здоровью. Мониторирование возникновения заболеваний в популяции называется наблюдением (surveillance). Имеется множество причин для подтверждения необходимости проведения мониторирования. Этот тип информации (1) может помочь идентифицировать новые случаи заболевания, подобные СПИДу, (2) он может давать непрямую информацию с учетом популяционных групп, которые наиболее поражены заболеванием, о возможных причинах этого заболевания, (3) может быть использован для того, чтобы предложить стратегии для контроля, или профилактики распространения заболеваний, (4) может быть использован для того, чтобы измерять воздействие профилактических программ и попыток контролировать распространение заболеваний и, наконец, (5) может давать информацию о том, какие заболевания являются основными в данной популяции, что является необходимым для определения потребности в медицинской помощи.

Течение пандемии СПИДа в Соединенных Штатах показано на рисунке 1.1. Для того, чтобы уменьшить влияние изменений в определении на протяжении времени, было использовано одно определение, версия CDC 1993 года. С 1985 по 1992 годы отмечалось постоянное увеличение количества вновь обнаруживаемых случаев. С 1993 по 1997 годы обнаруживалось постепенное снижение количества новых случаев. Необходимо отметить, что информация на рисунке 1.1 соответствует количеству новых случаев в течение года. Изменение в количестве новых случаев может происходить под воздействием целого ряда факторов, включая, среди других, следующие: (1) частота, с которой возникает заболевание, (2)определение заболевания, (3) размер популяции, в которой развиваются новые случаи заболевания, (4) полнота регистрации случаев.

Рис. 1.1 Количество случаев СПИД в США в соответствии с определением CDC 1993 года после корректировки на отсрочки в сообщении о новых случаях, 1985-1997

По отношению ко (2) положению, определение 1993 года использовалось постоянно для всех случаев на рисунке 1.1, что минимизировало искажающее воздействие изменений определения на протяжении некого периода времени. По отношению к (3) точке, рост размера популяции Соединенных Штатов не может объяснить незначительное количество увеличения в случаях между 1985 и 1992 годами. Популяция страны вырастала, примерно, со скоростью 1% в год, в то время, как ежегодный рост количества случаев СПИДа превышал 30% в год. По отношению к (4) точке, общая полнота сообщений о случаях СПИДа, согласно некоторым оценкам в Соединенных Штатах составляет, примерно, 85% . Хотя имеется внутренняя вариабельность в различных географических субрегионах и популяциях пациентов, мало вероятно, что эти изменения могли бы привести к серьезным изменениям, наблюдающихся тенденций на рисунке 1.1. Поскольку положения 2 и 4, похоже, не могут объяснить серьезных изменений ежегодного количества случаев СПИДа, мы можем предположить, что наблюдаемые тенденции отражают истинные изменения в частоте возникновения новых случаев заболевания.

Для целей мониторирования размеры популяции, из которых возникают новые случаи, обычно оценивается по данным переписи населения. Частота возникновения новых случаев заболевания затем оценивается, или выражается, как количество новых случаев, появившихся в течение определенного периода времени, среди стандартного количества не заболевших людей. Например, в течение 1997 года в Соединенных Штатах было сообщено о диагностировании свыше 60 000 новых случаев СПИДа. В 1997 году популяция Соединенных Штатов составляла практически 270 миллионов. Если поделить количество случаев СПИДа на размеры популяции, то мы получаем 0,00022 случая на человека в течение этого года. Для того, чтобы легче было общаться друг с другом, эпидемиологи обычно выражают подобные частоты на единицу популяции определенного размера, например 100 000 человек. Умножая 0,00022 на 100 000 мы получаем 22. Иными словами можно сказать, что в стандартной популяции из 100 000 человек в Соединенных Штатах, у 22 человек развились новые случаи СПИДа в течение 1997 года. Этот показатель, показатель скорости возникновения заболевания, называется заболеваемостью (incidence rate).

Для того, чтобы охарактеризовать, как возникают заболевания, заболеваемость может быть определена в различных группах, которые определяются по географическим регионам. Например, на рисунке 1.2 ежегодная заболеваемость СПИДом представлена на основании данных о месте проживания в Соединенных Штатах. В 1997 году заболеваемость в федеральном округе Колумбия была самой высокой, составляя 188,7 случая на каждые 100 000 жителей. С другой стороны в Южной Дакоте имелась самая низкая заболеваемость (1,5 случая на 100 000 жителей), иными словами в округе Колумбия СПИД возникал в 125 раз (188,7 разделить на 1,5 равняется 126) чаще, чем в Южной Дакоте. Возникает вопрос, почему среди людей в округе Колумбия СПИД диагностировался чаще? Или наоборот, почему люди в Южной Дакоте были так редко поражены этим заболеванием? Ответы на подобные вопросы обычно не могут быть получены только из информации о мониторировании заболеваемости. Данные по мониторированию обычно ограничены такими общим характеристиками пораженных людей, как их возраст, раса, пол и место проживания. Хотя вариабельность заболеваемости, обнаруженная в соответствии с этими демографическими признаками, может привести к идентификации групп высокого риска, объяснение этих характеристик обычно требует более глубокого изучения персональных характеристик поведения и окружающей среды.

Рис. 1.2 Заболеваемость СПИД на 100 000 человеко-лет в США, 1997

В поисках причины.

Для того, чтобы изучить личностные характеристики и характеристики окружающей среды, эпидемиологи очень часто полагаются на интервью, анализ записей и лабораторные данные. Благодаря таким источникам информации, может быть создан профиль характеристик, которые сопровождают заболевание. Взаимосвязь между этими характеристиками и возникновением заболевания, может быть результатом совпадения непричинных связей с другими заболеваниями, или причинных взаимоотношений. Конечно эпидемиологи, в основном, заинтересованы в последних категориях взаимоотношений, то есть в детерминантах развития заболевания, которые также известны, как факторы риска. Идентификация факторов риска может приводить к лучшему пониманию того, как люди заболевают и, соответственно, к лучшим стратегиям профилактики.

Вновь возвращаясь к примеру со СПИДом, мы могли убедится, что ранние эпидемиологические исследования играли важную роль в определении причины этого заболевания. В течение первых пяти месяцев после описания синдрома, CDC получило сообщение о 70 пациентах со СПИДом в четырех городских центрах. Из этих индивидуумов, 50 гомосексуалистов со СПИДом, были проинтервьюированы. В качестве группы сравнения были проинтервьюированы 120 здоровых гомосексуалистов. Люди, которые поражены заболеванием, обычно описываются эпидемиологами, как случай, а люди, не пораженные заболеванием, называются контролем. Сравнение частоты ответов от случаев и контроля продемонстрировало, что пациенты со СПИДом обычно имеют значительно большее количество сексуальных партнеров. Подобный тип исследования называется исследованием по типу случай-контроль. Базовый дизайн такого исследования иллюстрируется на рисунке 1.3.

Рис. 1.3 Схематическое изображение дизайна исследования по типу случай-контроль, использованного для изучения связи между количеством сексуальных партнеров-мужчин у гомосексуалистов и риском СПИД. Закрашенные области символизируют обследованных с большим количеством сексуальных партнеров (Large number of partners), а незакрашенные области - лиц с низким количеством партнеров (Small number of partners). Другие обозначения: Cases - случаи, Controls - контроли, Direction of inquiry - интересующее исследователей время, Onset of study - время начала исследования, Time - временная шкала

На самом деле подобные исследования являются попыткой посмотреть назад во времени, и идентифицировать те характеристики, которые могли способствовать развитию заболевания. Увеличенное количество сексуальных партнеров - так же, как и большая частота сифилиса среди случаев - предполагало, что СПИД является следствием воздействия агента, передающегося половым путем. Позднее этот агент и был описан в качестве ВИЧ-вируса.

Сравнение истории воздействия, сообщаемые случаями и контролем, дает предположительную информацию о взаимоотношении причины и следствия. Этот тип информации, однако, может быть искажен, или смещен тем фактом, что способность случаев и контролей вспоминать про более ранние воздействия - различаются. Подобных ошибок можно избежать, если использовать когортное исследование, при котором воздействие некоего фактора оценивается среди не пораженных лиц, а затем пациенты наблюдаются на протяжении некоторого периода времени, до момента развития у них заболеваний. Для того, чтобы собрать подобные данные, была опрошена когорта из 2507 гомосексуалистов без антител к ВИЧ (серонегативные), об их сексуальных практиках, а затем за ними наблюдали до появления антител к ВИЧ (сероконверсия). В течение шести месяцев 95 мужчин (3,8%) перешли в группу ВИЧ положительных и вероятность, или риск появления антител к ВИЧ, была связана с рецептивным анальным половым сношением. Базовый дизайн когортного исследования схематически проиллюстрирован на рисунке 1.4

Рис 1.4 Схематическое изображение когортного исследования изучавшего взаимосвязь между рецептивным анальным половым сношением и рисков ВИЧ-инфицирования. Закрашенные области символизируют тех, кто практикует рецептивное анальное половое сношение (receptive anal intercourse), а незакрашенные области символизируют тех, кто этот тип сношения не практикует (no receptive anal intercourse). Другие обозначения: HIV-1 negative homosexual men - гомосексуалисты, ВИЧ-1 негативные; Direction of inquiry - интересующее исследователей время; Onset of study - время начала исследования; Time - временная шкала; HIV-1 positive - зараженный ВИЧ; HIV-1 negative - не зараженный ВИЧ.

Пропорция новых случаев СПИДа, связанная с сексуальной передачей между мужчинами гомосексуалистами, со временем в Соединенных Штатах стала снижаться. В 1997 году только, примерно, одна треть всех случаев СПИДа возникала среди мужчин, которые занимались сексом с мужчинами. Использование внутривенных наркотиков отвечает еще за четверть случаев, гетеросексуальный контакт отвечает, примерно, за одну восьмую всех случаев заражения. Сниженное влияние гомосексуальных контактов, как причинного фактора возникновения СПИДа в Соединенных Штатах, по всей вероятности, отражает тенденцию к снижению поведенческих факторов риска. Передача ВИЧ через гетеросексуальный половой акт в Соединенных Штатах продолжает увеличиваться. Это основной метод передачи данного вируса во всем мире. Практики безопасного секса могут предотвратить распространение СПИДа среди гетеросексуалов, как было четко продемонстрировано в когортном исследовании de Vincenzi а 1994 году. Это европейское исследование включало гетеросексуальные пары, в которых только один партнер являлся серопозитивным в момент начала исследования. Пары наблюдались, в среднем, на протяжении практически двух лет для того, чтобы определить взаимоотношение между определенными сексуальными практиками, и риском заражения ВИЧ для не инфицированного партнера. Презерватив, как было обнаружено, является эффективным барьером для передачи ВИЧ. Из 124 пар, которые постоянно использовали презервативы, не было случаев сероконверсии неинфицированного партнера. Среди 121 пары, которые использовали презервативы не постоянно, однако, имелось 12 случаев сероконверсии, вначале не инфицированного пациента.

Диагностическое тестирование.

Целью диагностического тестирования является получение объективных доказательств наличия, или отсутствия определенного состояния. Эти доказательства могут быть получены для того, чтобы обнаружить заболевание на самых ранних стадиях, среди асимптоматических людей в общей популяции. В этой ситуации процесс называется скринингом. В иных условиях диагностические тесты используются для того, чтобы подтвердить диагноз среди лиц с существующими признаками заболевания. В идеале диагностический тест должен правильно различать пораженных лиц, от лиц, которые не поражены данным заболеванием; к сожалению также как и для большинства других диагностических тестов, тесты на ВИЧ-инфекцию не являются абсолютно идеальными.

Иногда позитивный результат теста может дать неправильную информацию о том, что инфекция присутствует - у не пораженного человека. Подобный результат называется ложно положительным, поскольку положительный результат теста возник в результате ошибки. Понятно, что ложно положительный результат для ВИЧ-инфекции может быть ужасающим для протестированного индивидуума, поэтому необходимо предпринять все усилия для того, чтобы свести такие ошибки к минимуму. Тест с очень низкой частотой ложно положительных результатов называется тестом с высокой специфичностью (смотри рисунок 1.5). Другой тип ошибок возникает, когда тест неправильно предполагает, что инфекции у человека не имеется (отрицательный результат), хотя подобное заболевание у человека есть. Этот тип результата обозначается, как ложно отрицательный, поскольку отрицательные результаты теста являются следствием ошибки. Ложно отрицательный результаты для ВИЧ-инфекции могут дать неадекватное успокоение для инфицированного пациента, таким образом отодвигая начало лечения и, вероятно, увеличивая риск распространения инфекции другим людям. Тесты с очень низкой вероятностью ложно отрицательных результатов описываются, как высоко чувствительные (смотри рисунок 1.6).

Рис. 1.5 Когда диагностический тест используется у лиц не инфицированных ВИЧ (persons without HIV-infection), он называется высокоспецифичным, если количество истинно отрицательных (true negative) результатов (закрашенная область) значительно превышает ошибочные ложно-положительные (false positive) результаты (незакрашенная область). Другие обозначения: test is positive - тест положителен; test is negative - тест отрицателен

Рис. 1.6 Когда диагностический тест используется у лиц инфицированных ВИЧ (persons with HIV-infection), он называется высокочувствительным, если количество истинно положительных (true positive) результатов (закрашенная область) значительно превышает ошибочные ложно-отрицательные (false negative) результаты (незакрашенная область). Другие обозначения: test is positive - тест положителен; test is negative - тест отрицателен

Имеется большое количество различных тестов на выявление ВИЧ-инфекции. Скрининговый подход используется чаще всего, и он пытается обнаружить антитела к вирусу. Эта стратегия базируется на двух допущениях: (1) ВИЧ-инфицированные люди имеют, поддающиеся обнаружению, антитела в крови и (2) люди, с обнаруживаемыми антителами к вирусу, инфицированы ВИЧ. На практике эти допущения кажутся достаточно разумными среди пациентов, которые инфицированы более, чем несколько месяцев. Время, которое требуется для того, чтобы сформировался ответ на антитела, достаточный для обнаружения (сероконверсия) варьирует от пациента, к пациенту, но большинство людей проходят стадию сероконверсии менее, чем за шесть месяцев после начального инфицирования ВИЧ.

Характеристики ферментно-связанного иммуносорбентного теста (ELISA) на выявление антител к ВИЧ, были впервые определены в 1985 году. Среди 74 пациентов, которые подпадали под определение СПИДа, данное CDC, и у которых имелись определенные результаты теста, 72 (97%) имели обнаруживаемые антитела. Иными словами, ложно отрицательный результат наблюдался только у двух пациентов (3%). Среди 261 здоровых доноров крови с определенными результатами ELISA 257 (98%) не имели обнаруживаемых антител, то есть ложно положительный результат обнаружен у четырех людей (2%). Таким образом, было признано, что тест ELISA является, как чувствительным, так и специфичным. Тест ELISA стал наиболее широко применяемым скрининговым тестом для ВИЧ-инфекции.

Имеется большое количество различных коммерческих наборов для проведения теста ELISA. Когда ложно отрицательные результаты теста ELISA возникают среди индивидуумов высокого риска, наиболее вероятным объяснением этому является тот факт, что тест был выполнен до момента выработки организмом достаточного количества антител в периоде после инфекции. Ложно положительные результаты тестов ELISA могут наблюдаться среди пациентов с медицинскими состояниями , не связанными со СПИДом: такими, как аутоиммунные заболевания, гематологические онкологические заболевания и инфекции вирусами, которые отличаются от ВИЧ. Это можно также наблюдать среди пациентов, которые были недавно вакцинированы против гепатита В, или вируса гриппа, а также среди пациентов, которые получали иммуноглобулин. К появлению ложно положительных результатов могут приводить также и технические, и человеческие ошибки в выполнении теста.

Принимая во внимание потенциал для ошибки, рекомендуется, чтобы положительный ELISA тест был повторен. Если один из этих тестов оказывается положительным, необходимо выполнить дополнительный тест, чаще всего, подтверждающим тестом является Western blot. Этот тип теста не рекомендуется для скрининга, поскольку Western blot может приводить к большой пропорции неоднозначных результатов, среди лиц, которые являются негативными на всех остальных тестах на выявление ВИЧ.

Наличие инфекции ВИЧ может быть обнаружено и другими способами. Антиген вируса, р24, может быть временно обнаружен в сыворотке или плазме инфицированных пациентов. Поскольку этот антиген может быть обнаружен только у 20%-30% пациентов с симптомами, он не рекомендуется для скрининга. Однако, он может быть полезным для оценки антител-негативных пациентов, у которых имеется подозрение на недавнее инфицирование. В исследовательских лабораториях полимеразная цепная реакция (PCR) используется для амплификации вирусного генетического материала таким образом, чтобы ВИЧ мог быть обнаружен, даже если имеется крайне небольшая его концентрация. Хотя в настоящий момент и не доступная широко для клинического применения, полимеразная цепная реакция чувствительна и специфична и может заменить Western blot при необходимости подтверждения диагноза.

Определение естественного течения заболевания.

После того, как пациенту сообщили о поставленном диагнозе, он чаще всего спрашивает: "Что теперь произойдет со мной?" На этот вопрос не может быть полностью определенного ответа, поскольку результаты варьируют у разных пациентов. Обычно наилучшим руководством для предсказаний, является история других пациентов, похожих на данного пациента. Даже когда результат может быть предсказан с определенной степенью точности, последовательность событий может широко варьировать среди различных пациентов. Например, рассмотрим пациента, которому был поставлен диагноз ВИЧ. В данном случае, с появлением нового лечения, разумно задать вопрос: "Разовьется ли полный синдром СПИДа и если да, то как много времени пройдет до того, как он возникнет?" В попытке ответить на эти вопросы, врачи могут обратиться к опубликованным результатам о прогрессировании ВИЧ-связанных заболеваний. Обычно, эти данные собираются от больших групп пациентов, с отметкой времени критических событий для каждого пациента (например, даты определения ВИЧ-инфекции, развития клинических симптомов заболевания, изменения в функционировании иммунной системы, даты постановки диагноза СПИДа и следующие за этим клинические события). Прогрессирование заболевания может быть разделено на несколько фаз. Когда эти события суммируются от большого количества пациентов, могут быть описаны точные и адекватные оценки типичной последовательности событий - естественное течение заболевания. Некоторые авторы ограничивают использование названия "естественное" к ситуациям, в которых медицинское лечение недоступно или не эффективно. Другие используют этот термин более широко, для того чтобы указать на типичное течение заболевания вне зависимости от того, лечилось оно или нет.

Имеется несколько способов для того, чтобы охарактеризовать естественное течение заболевания. Один из наиболее прямых показателей - это летальность, которая соответствует проценту всех пациентов с данным заболеванием, умерших в течение определенного периода наблюдения. Например, среди 11 740 пациентов с диагностированным СПИДом в 1985 году в Соединенных Штатах, 10 946 умерли до 1998 года. Иными словами летальность составила 10 946 : 11 740 x 100% = 93,2% Подход для определения летальности схематически проиллюстрирован на рисунке 1.7.

Рис. 1.7 Схематическая диаграмма принципа летальности. Закрашенные силуэты символизируют умерших пациентов, а незакрашенные силуэты символизируют выживших. Другие обозначения: Diagnosis - диагноз, Final status - конечная характеристика, Time - время

Другой метод характеристики естественного течения заболевания - это попытка оценить типичную продолжительность от момента постановки диагноза, до смерти (время выживания, или выживаемость). В качестве иллюстрации можно привести исследование, которое было проведено в сельских районах Уганды, страны, в которой 8% взрослых поражены ВИЧ. В тех условиях, в которых экономические и другие условия ограничивают лечение до простых, и широко распространенных лекарств, было охарактеризовано естественное течение ВИЧ. Исследование вовлекло серопозитивных для ВИЧ лиц, для сравнения была взята группа серонегативных индивидуумов. Все пациенты были идентифицированы в 1990 году и клинически оценивались каждые три месяца, либо до момента смерти, либо до окончания календарного 1995 года, в зависимости от того, что вперед наступало. На протяжении первых трех лет после сероконверсии не было никаких различий в выживаемости между серопозитивными людьми и людьми без инфицирования. К пятому году наблюдения выяснилось, однако, что в группе с сероконверсией только 83% ВИЧ позитивных пациентов были живы, по сравнению с 94% в серонегативной группе.

Большое количество факторов может оказать воздействие на, кажущееся естественным течением заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией. ВИЧ-инфекция может существовать на протяжении длительного периода времени до того, как она приведет к появлению симптомов и постановке клинического диагноза СПИДа. Распознавание наличия инфекции во время преклинческой фазы, в основном, зависит от доступности эффективного скринингового теста, чувствительности теста на выявление ранней инфекции и широты, с которой скрининговый тест используется в популяции. Предполагается поэтому, что на более ранних эпидемиях СПИДа, до развития и широкого распространения скринингового теста на ВИЧ, диагноз ставился уже на достаточно далеко зашедших стадиях инфекции, только тогда, когда появлялись симптомы заболевания.

Сравнение выживаемости у пациентов со СПИДом, как регионально, так и интернационально, может быть искажено различиями в том, насколько широко используются в этих местах скрининг на выявление ВИЧ и подсчет количества CD4+ Т лимфоцитов.

Изменение во времени в критериях, использующихся для диагностики СПИДа, также может оказывать воздействие на кажущуюся выживаемость пациентов. Например, анализ пациентов с ВИЧ, зарегистрированных в Италии между июнем 1987 года и декабрем 1991 года, продемонстрировал, что когда использовалось определение CDC 1987 года, половина пациентов жила на протяжении 24 месяцев, или больше. Период, который проживают 50%, или более из пациентов исследуемой популяции, обозначается, как медианное время выживания. С расширением, в 1993 году определения СПИДа, сделанного CDC, когда оно было ретроспективно применено к той же самой популяции, не только большее количество пациентов стало соответствовать этому определению, но и медианная выживаемость превысила 57 месяцев. Иными словами, популяция пациентов, которая соответствовала определению 1993 года имела более положительные результаты, чем подгруппа пациентов, которая соответствовала более раннему определению.

В определении истинного течения ВИЧ-инфекции все более важным фактором является воздействие на прогрессирование заболевания более эффективных методов лечения. Положительные результаты от улучшенного клинического лечения не ограничены людьми с далеко зашедшей стадией заболевания. Как схематично показано на рисунке 1.8, применение эффективной терапии может отсрочить наступление СПИДа, после инфицирования ВИЧ, а также увеличить продолжительность выживания, после постановки диагноза СПИДа.

Рис. 1.8 Сравнение клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции до появления эффективного лечения (no effective treatment) и после его введения (effective treatment). Агрессивное раннее лечение СПИД отсрочивает развитие СПИД и удлиняет выживаемость после наступления стадии СПИД. Другие обозначения: Infection - инфицирование; Antibody detected - время появления антител в крови; AIDS diagnosed - начало стадии СПИД; Death - смерть; Pre-AIDS interval - стадия пре-СПИД; survival with AIDS - жизнь со СПИД. Time- время

Поиск прогностических факторов.

Анализ выживаемости может быть использован для того, чтобы идентифицировать группу пациентов с необычно благоприятным (или неблагоприятным) клиническим результатом. Характеристики, которые связаны с вероятностью выживания, обычно обозначаются, как прогностические факторы. Одни из подходов для идентификации прогностических факторов может быть проиллюстрирован исследованием, проведенным Mellors и коллегами в 1997году. Используя данные, собранные в рамках мультицентрового когортного исследования СПИДа у гомосексуалистов в Соединенных Штатах, исследователи оценили факторы, связанные с прогрессированием от начального инфицирования ВИЧ, до двух, клинически важных конечных точек: (1) развитие СПИДа и (2) смерть от СПИДа. Всего в исследование вошло 1604 мужчины и период наблюдения составлял практически 10 лет. На протяжении этого периода времени у 998 пациентов развился СПИД и 855 человек умерли от СПИДа. Дизайн этого исследования схематично описан на рисунке 1.9. На этом рисунке показано, что дизайн этого исследования похож на дизайн когортного исследования (рисунок 1.4), за исключением того, что оно фокусируется на предсказании выживания, а не на определении факторов риска для появления заболевания.

Рис. 1.9 Схематическое изображение исследования по оценке прогностических факторов у лиц, инфицированных ВИЧ. Закрашенные области символизируют лиц с благоприятным прогнозом (prognostic factor is present), а незакрашенные области символизируют пациентов без прогностического факторы (prognostic factor is absent). Другие обозначения: All patients with HIV infection - все пациенты с ВИЧ; no progression - прогрессирования нет; progression - заболевание прогрессирует; Direction of inquiry - интересующее исследователей время; Onset of study - время начала исследования; Time - временная шкала

В исследовании, выполненным Mellors и соавторами, было оценено большое количество прогностических факторов, включая среди других, наличие кандидоза полости рта. или лихорадки, маркеры иммунной стимуляции, различные показатели численности лейкоцитов, включая количество CD4+ Т лейкоцитов, и был использован тест на определение концентрации в плазме РНК ВИЧ-1. Тест на выявление РНК ВИЧ-1 дает точный показатель количества вирусных частиц, циркулирующих в крови пациента. Как можно было ожидать, была обнаружена некоторая взаимосвязь между начальным уровнем индивидуальных прогностических факторов. Например, пациенты, имевшие более высокую вирусную нагрузку в начале исследования, чаще имели лихорадку или кандидоз полости рта, а также уменьшенное количество CD4+ Т лейкоцитов. Вирусная нагрузка также оказалась наиболее хорошим предиктором последующего снижения CD4+ Т лейкоцитов, также, как прогрессирование заболевания в сторону СПИДа и смерти от него. Когда пациенты, вошедшие в исследование, были сгруппированы в пять категорий, в соответствии с вирусной нагрузкой в плазме, шестилетняя вероятность смерти от СПИДа варьировала от 1% среди тех, у кого было минимальная нагрузка, до 70% среди тех, у кого было максимальная нагрузка. При комбинации информации о концентрации РНК ВИЧ-1 и уровне CD4+ Т лейкоцитов, мог быть сделан еще более эффективный метод определения вероятности прогрессирования заболевания. Результаты этого исследования установили, что концентрация РНК ВИЧ-1 является предпочтительным клиническим маркером для мониторирования статуса ВИЧ-инфекции и для оценки прогноза (таблица 1.2).

Таблица 1.2 Факторы, определяющие прогноз СПИД

Фактор

Свидетельство плохого прогноза

Возраст

37 лет и старше

Характеристики при выявлении

Множественные диагнозы

Диагноз, отличающийся от саркомы Капоши и пневмоцистной пневмонии

Кандидоз

Уровень CD4+ Т-лимфоцитов

Низкий

Гемоглобин

Низкий

 

Тестирование новых методов лечения.

В Соединенных Штатах все новые методы лечения должны быть протестированы, и их эффективность должна быть доказана, прежде, чем они смогут быть внесены в обычную клиническую практику. Стандартный подход для оценки эффективности методов лечения - это, так называемое, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование. Термин "контролируемое", означает, что пациенты (экспериментальные единицы), которые получают новое лекарство, сравниваются с пациентами (контроль), которые получают либо не активные вещества (плацебо), или стандартное лечение, если оно существует. "Рандомизированное" описывает метод определения пациентов - либо в экспериментальную, либо в контрольную группу, которая, соответственно, определяется случайными событиями, а не предпочтениями пациента, или выбором врача. Подобный тип распределения пациентов является желательным, поскольку он приводит к формированию групп вмешательства, которые сравнимы, по отношению ко всем прогностическим факторам.

Принципы рандомизированного контролируемого клинического испытания могут быть продемонстрированы исследованием, которое привело к революции в лечении ВИЧ-инфицированных лиц. Это исследование, опубликованное Hammer и коллегами в 1997 году, сравнивало стандартную терапию, с новым экспериментальным методом лечения. Стандартная терапия включала два лекарства (зидовудин и ламивудин), оба из которых являются ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Вмешиваясь в превращения вирусного генетического материала в ту форму, которая может быть внедрена в геном хозяина, эти лекарства ограничивают репликацию ВИЧ в клетках хозяина. Экспериментальное лечение включало эти два лекарственных средства плюс еще одно - индинавир, которое является ингибитором протеазы ВИЧ. Ингибиторы протеазы вмешиваются в процесс сбора вирусных компонентов после репликации генетического материала ВИЧ. Экспериментальная терапия, поэтому включала одновременную атаку на два различных шага в репродукции ВИЧ. Более ранние исследования демонстрировали, что комбинированная терапия может снизить вирусную нагрузку и увеличить количество CD4+ Т лейкоцитов. Поскольку в этих прогностических факторах была отмечена положительная динамика, было разумным предположить, что комбинированная терапия может уменьшить скорость прогрессирования заболеваний, связанных с ВИЧ.

Hammer с коллегами предприняли рандомизированное контролируемое испытание, при котором стандартная двух лекарственная терапия сравнивалась с трех-компонентной комбинированной экспериментальной терапией ингибиторами обратной транскриптазы и протеазы. Базовый дизайн этого исследования изображен на рисунке 1.10. Участники были рекрутированы из сорока различных клинических центров на всей территории Соединенных Штатов. Участники должны были иметь документированную ВИЧ-инфекцию и концентрацию CD4+ Т лейкоцитов, ниже определенного уровня. Для того, чтобы минимизировать эффекты терапии, которая проводилась раньше, в качестве возможных для вхождения в программу, включались только те пациенты, которые ранее не лечились ингибиторами протеазы. Всего 1156 пациентов были рандомизированы в период с января 1996 года по январь 1997 года в две группы - 579 получали стандартную терапию, и оставшиеся 577, вошли в группу экспериментальной терапии. Клинические характеристики двух групп в начале лечения были абсолютно одинаковыми. После, в среднем, 38 недель наблюдения, исследование было остановлено вследствие драматических различий в риске прогрессирования заболевания в этих двух группах. В группе экспериментального лечения у 33 пациентов (6%) заболевание прогрессировало в сторону СПИДа, или они умерли. В противоположность этому, в группе стандартного лечения 63 пациента (11%) прогрессировали к СПИДу, или умерли.

 

Рис. 1.10 Схематическое изображение рандомизированного контролируемого клинического испытания ингибиторов обратной транскриптазы (RTIs) в сочетании или без ингибиторов проеазы (PI) в лечении ВИЧ инфекции. Закрашенные области символизируют пациентов, рандомизированных в группу лечения комбинацией ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы (PI+RTIs). Другие обозначения: AIDS or death - СПИД или смерть; no progression - отсутствие прогрессирования; Eligible subject - лица, согласные войти в исследование,Rrandomize - процедура рандомизации; Direction of inquiry - интересующее исследователей время; Onset of study - время начала исследования; Time - временная шкала

Результаты этого исследования и других подобных исследований, четко продемонстрировали краткосрочный терапевтический эффект комбинированного лечения ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз. Этическое требование остановить это исследование, раньше намеченного времени его окончания, вследствие явных преимуществ комбинированной терапии, оставило неразрешенным вопрос, насколько этот эффект является стабильным на протяжении длительного периода времени. Даже без данных о длительном положительном эффекте, выраженные положительные результаты исследования терапевтического эффекта комбинированного лечения ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз, целиком изменили подход к клиническому лечению ВИЧ-инфекции. По мере того, как поиск более эффективных методов лечения продолжается, рандомизированные, контролируемые клинические испытания служат золотым стандартом для определения терапевтических преимуществ.

Выводы.

В этой главе мы рассмотрели, как эпидемиологические исследования позволили накопить базовые знания о СПИДе:

(1) Техники мониторирования использовались для того, чтобы определить, у кого возникает ВИЧ, и как возникает СПИД, в зависимости от особенности личности, места и времени.

(2) Сравнение пораженных, больных и здоровых людей привело к идентификации факторов риска и к подозрению о том, что инфекционный агент является причиной заболевания.

(3) Оценка тестов на антитела к ВИЧ, позволила улучшить диагноз и профилактику распространения зараженными продуктами крови.

(4) Изучение естественного течения заболевания позволило определить клиническое течение заболевания.

(5) Прогностические факторы были определены путем сравнения пациентов с более благоприятными и менее благоприятными результатами.

(6) И, наконец, возможность улучшения лечения была продемонстрирована при помощи использования рандомизированных, контролируемых клинических испытаний.

История ВИЧ и СПИДа является особенно драматичной, поскольку она приводит к серьезному заболеванию, которое быстро появилось в популяции и развилось с минимальным ранним предупреждением. Это не оконченная история, поскольку новые случаи все еще возникают с угрожающей частотой, и методы излечения от этого заболевания пока еще не найдены. Эпидемиология продолжает играть важную роль в мониторировании прогресса в профилактике и лечении заболеваний, связанных с ВИЧ, и СПИДом.

Эпидемиологические исследования были важнейшими для получения информации о многих заболеваниях - от инфекционных болезней, до болезней сердечно-сосудистой системы и рака. Эпидемиология давала информацию о том, как возникают заболевания, и к чему они приводят.